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Samedi 16 juin 2018

Prof Laurent CrenierClinique de DiabétologieHôpital Erasme

Gestion péri-opératoire …

Société d’Anesthésie de Charleroi

D’un patient sous nouveaux anti-diabétiques

Proportion of patients with HbA1c < 7.0% at annual time points after achieving specific glycaemic goals while taking (b) metformin monotherapy.

g Patients who initially achieved HbA1c 6.5–6.9%g patients who initially achieved HbA1c < 6.5%.

HbA1c de départ : 8,7%

Initial monotherapy with either metformin orSulphonylureas often fails to achieve or maintaincurrent glycaemic goals in patients with DT2diabetes in UK primary careCook MN et al. Diabetic Medicine, 2007; 24, 350–358 Kahn S.E. et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43

Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy (ADOPT Study)

Les thérapeutiques non-insuliniques du diabète T2 (1998)

Gestion péri-opératoire d’un patient …Sous nouveaux anti-diabétiques

Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Les thérapeutiques non-insuliniques du diabète T2 (2018)



Avantages des nouvelles molécules( du point de vue du diabétologue )

• Efficacité antiglycémique prolongée (glitazones, GLP1a, SGLT2i)

• Pas de risque d’hypoglycémie

• Neutre sur le poids (DPP4i) ou perte de poids (GLP1a , SGLT2i)

• Effets bénéfiques (modestes) sur la TA (GLP1a , SGLT2i)

• Effet protecteur cardiovasculaire intrinsèque (GLP1a , SGLT2i)

• Néphro-protection (GLP1a , SGLT2i)

IMS Data Aug 2016

Marché belge des nouveaux anti-diabétiquesShare of “oral innovatives” (DPPIV & SGLT2i) in treatment days :

low in Belgium vs other EU countriesM arket Shares N IAD M arket TD

2016 2017 2016 2017 2016 2017GREECE RETAIL 36.0% 37.4% 2.5% 4.6% 38.5% 42.0%PORTUGAL RETAIL 35.9% 36.5% 3.3% 5.1% 39.2% 41.6%AUSTRIA RETAIL 29.1% 30.1% 5.7% 9.8% 34.9% 39.8%SWITZERLAND COMBINED 28.6% 28.7% 5.3% 8.1% 33.8% 36.8%SPAIN COMBINED 27.7% 28.7% 4.3% 6.7% 32.0% 35.4%GERMANY COMBINED 27.4% 27.7% 5.4% 7.6% 32.8% 35.3%FINLAND COMBINED 25.6% 24.5% 3.9% 6.8% 29.5% 31.3%NORWAY COMBINED 17.4% 18.7% 5.6% 7.6% 23.0% 26.3%IRELAND RETAIL 18.2% 18.0% 4.9% 6.4% 23.1% 24.4%CZECH COMBINED 14.8% 15.3% 3.1% 3.7% 17.9% 19.1%FRANCE COMBINED 18.5% 18.8% 0.0% 0.0% 18.5% 18.8%DENMARK COMBINED 11.0% 11.8% 3.6% 5.1% 14.5% 16.8%CROATIA COMBINED 12.8% 13.9% 1.0% 1.9% 13.8% 15.9%SLOVAKIA COMBINED 15.5% 12.9% 2.9% 2.9% 18.4% 15.8%HUNGARY RETAIL 10.4% 10.7% 2.2% 3.8% 12.6% 14.5%U.K. COMBINED 9.5% 10.5% 2.7% 3.7% 12.2% 14.2%SWEDEN COMBINED 8.9% 10.3% 2.0% 3.2% 10.9% 13.5%BULGARIA COMBINED 11.0% 10.6% 0.8% 1.9% 11.8% 12.6%BELGIUM RETAIL 10.2% 10.0% 1.0% 2.0% 11.2% 12.0%ITALY COMBINED 8.4% 8.8% 1.3% 2.3% 9.7% 11.1%SLOVENIA COMBINED 6.8% 6.8% 2.3% 4.2% 9.2% 11.0%ROMANIA COMBINED 3.3% 4.2% 0.5% 0.9% 3.8% 5.2%NETHERLANDS COMBINED 3.9% 3.8% 0.5% 0.9% 4.4% 4.6%POLAND COMBINED 1.4% 1.8% 0.5% 1.1% 1.9% 2.9%SERBIA COMBINED 0.3% 0.4% 0.2% 0.5% 0.5% 1.0%

DPP4i SGLT2i oral innovative


Effects of a Thiazolidinedione Compound on Body Fat and Fat Distribution of Patients With Type 2 Diabetes.

Placebo

Troglitazone 3x200 mg, 12 sem

Kelly IE et al. Diabetes Care 1999; 22:288-293

Mesure graisse viscérale au CT

Gestion péri-opératoire d’un patient …Sous glitazone

Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007;356:2457-71

Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes.

La malédiction des glitazones …

Myocardial infarction

Death from cardio-vascular causes


Pioglitazone Use and Risk of BladderCancer and Other Common Cancers inPersons With DiabetesLewis JD, et al. JAMA 2015; 314: 265-77

RESULTS Among 193 099 persons in the bladder cancer cohort, 34 181 (18%) receivedpioglitazone (median duration, 2.8 years; range, 0.2-13.2 years) and 1261 had incidentbladder cancer. Crude incidences of bladder cancer in pioglitazone users and nonuserswere 89.8 and 75.9 per 100 000 person-years, respectively. Ever use of pioglitazone wasnot associated with bladder cancer risk (adjusted hazard ratio [HR], 1.06; 95%CI, 0.89-1.26). Results were similar in case-control analyses (pioglitazone use: 19.6% among casepatients and 17.5% among controls; adjusted odds ratio, 1.18; 95%CI, 0.78-1.80). Inadjusted analyses, there was no association with 8 of the 10 additional cancers; ever useof pioglitazone was associated with increased risk of prostate cancer (HR, 1.13; 95%CI,1.02-1.26) and pancreatic cancer (HR, 1.41; [1.16-1.7]). Crude incidences of prostate andpancreatic cancer in pioglitazone users vs nonusers were 453.3 vs 449.3 and 81.1 vs 48.4per 100 000 person-years, respectively. No clear patterns of risk for any cancer wereobserved for time since initiation, duration, or dose.

CONCLUSIONS Pioglitazone use was not associated w ith a statisticallysign ificant increased risk of b ladder cancer, although an increased risk, aspreviously observed, could not be excluded. The increased prostate and pancreaticcancer risks associated with ever use of pioglitazone merit further investigation toassess whether they are causal or are due to chance, residual confounding, or reversecausality.

Diabetes, Obesity and Metabolism 2013;15:967-977.

Points positifs (principaux) Points négatifs (principaux)

• Durabilité de l’action• Pas de risque d’hypoglycémie• Cible l’insulino-résistance• Action sur le profil lipidique• Effet protecteur CV (≠ rosi) ?• Effet favorable sur la NASH

PIOGLITAZONE

• Prise de poids (tissu adipeux)• Rétention hydrique• Insuffisance cardiaque• Risque de fractures• ↗ RR néoplasie vésicale (H) ?



Conséquences pour le péri-opératoire• Effets cliniques via transcription génique

(plusieurs semaines pour pleine action)

• La Rétention hydrique peut être un problème en péri-opératoire

(attention : insuffisance cardiaque, insuline !)

• Pas d’études évaluant un timing d’interruption pré-op

• Mais la glycémie commence à monter en 5 à 7 jours après

l’interruption du traitement

Bodnar TW & Gianchandani R. Postgraduate Medicine 2014; 126: 73-80

Draznin, Boris. Managing Diabetes and hyperglycemia in the Hospital setting; ADA 2016 (Alexandria, USA)

En hyperglycém ie, le GLP-1 stim ulela sécrétion d’insuline et inhibe lasécrétion de glucagon.

N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.

Gly

cém

ie(m

g/d

l)G

luca

gon

(pm

ol/

L)

Tem ps (m inutes)

250200150100

50

270225180135

90

2015105

0 60 120 180 240

Insu

line

(pm

ol/

L)

* * **

* * * *

*

Placebo GLP-1 en infusion

Quand la glycém ie s’approche de lanorm e, l’effet du GLP-1 sur lessécrétions d’insuline et de glucagons’estom pent.

Infusion GLP-1

*p<0.05 GLP-1 vs. placebo

Nauck MA et al. Diabetologia 1993;36:741–744.

*

*

* * *

** *

* *

L’effet incrétine


7

37

9

Lys

DPP-IV

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Adapted de Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–224.

Diabétiques Type 2 (n=6)Volontaires sains (n=6)

i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l)

GLP

-1 I

ntac

t (p

mol

/l)

Temps (min)–5 5 15 35 45

0

500

1000

25

t½ = 1.5–2.1 minutes(i.v. bolus 2.5–25.0 nmol/l)

Clivage enzymatique

Clairance élevée (4–9 l/min)


GLP-1

Le GLP-1 est rapidement dégradé par la DPP-IV

Iléon humain, Cellules L sécrétantle GLP-1

Capillaires,DPP-IV

Adapté de Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356–5363.

Double marquage immunohistochimique pour le DPP-IV et le GLP-1 dans un fragment d’iléon humain


Ahrén B. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)—a novel approach to treat type 2 diabetes. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73

GLP-1inactif

(>80% du pool)

GLP-1actif

Repas

DPP-4

Sécrétionintestinalede GLP-1

DPP-4inhibitor

GLP-1 t½=1–2 min

Gestion péri-opératoire d’un patient …Sous gliptine (inhibiteurs du DPP4)

§ Sitagliptine¨ Januvia® (Af, comprimés 100 mg, 1x/jour)¨ Janumet® (Af, association avec Metformine 50 mg/1000 mg)

§ Vildagliptine¨ Galvus® (Af, comprimés 50mg, 2x/jour)¨ Eucreas® (Af, association avec Metformine : 50mg/850mg ou 50 mg/1000mg)

§ Saxagliptine¨ Onglyza® (Af, comprimés 5 mg, 1x/jour)¨ Komboglyze® (Af, association avec Metformine : 2,5mg/850mg ou 2,5 mg/1000mg)

§ Linagliptine ¨ Trajenta® (Af, comprimés 5 mg, 1x/jour)¨ Jentadueto® (Af, association avec Metformine : 2,5mg/850mg ou 2,5 mg/1000mg)

§ Alogliptine ¨ Vipidia® (Af, comprimés 25 mg, 1x/jour)¨ Vipdomet® (Af, association avec Metformine : 12,5mg/850mg)


-3

-2

-1

0

1

2

3

0 12 24 38 52

Weeks

Sulfonylurea + metformin (n=584)Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588)

Hypoglycémies

P<0.001

32%

5%

0

10

20

30

40

50

Week 52

Inci

denc

e (%

)

Evolution du poids

Bod

y w

eigh

t (kg

±SE

)

Sulfonylurea + metformin (n=416)Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389)

P<0.001

Nauck et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:194–205.


• N’entrainent pas d’hypoglycémies (en monothérapie)

• Sont neutres sur le poids

• Sont très bien tolérés

• Peuvent être utilisés en cas d’insuffisance rénale

• Risque de pancréatite (rare)

Les gliptines


Conséquences pour le péri-opératoire

• Les gliptines peuvent en théorie être continuées le jour

opératoire (surtout si en monothérapie)

• Adaptation de dose si insuffisance rénale (pas Trajenta)

• La plupart des experts recommandent de stopper les gliptines le

jour de la procédure et de les reprendre avec l’alimentation orale

• Certains experts suggèrent d’utiliser les gliptines pour la prise en

charge hospitalière du diabète de type 2

Bodnar TW & Gianchandani R. Postgraduate Medicine 2014; 126: 73-80

Draznin, Boris. Managing Diabetes and hyperglycemia in the Hospital setting; ADA 2016 (Alexandria, USA)


RESULTS

Glycemic control improved similarly inall treatment groups. The total dailyinsulin dose and number of insulininjections were significantly less in thesitagliptin groups compared with the

basal bolus group (both P<0.001). Therewere no differences in length ofhospital stay (P = 0.78) or in the numberof hypoglycemic events betweengroups (P = 0.86).


Safety and Efficacy of Sitagliptin Therapy for the Inpatient Managementof General Medicine and Surgery Patients With Type 2 Diabetes

Umpierrez GE et al. Diabetes Care 2013; 36: 3430-3435

Exenatide (Byetta ®)

§ Exendin-4: Extrait salive du Monstre de Gila

§ Exenatide: Exendin-4 synthétique

§ Identique au GLP-1 à 53%

§ Résistant au DPP4

§ ½ vie : 2,4 heures

§ En injection s.c. 2x/jour

§ Courte durée d’action

Gestion péri-opératoire d’un patient …Sous agoniste GLP-1

DeFronzo R. et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092–1100

Exenatide (Byetta ®) : Effets secondaires digestifs


Liraglutide (Victoza®)

§ Analogue du GLP-1 humain

§ Acide palmitique accrochée sur 34-Lys

§ Se lie à l’albumine plasmatique

§ ½ vie : 13 heures

§ En injection s.c. 1x/jour

§ Longue durée d’action


§ Exenatide¨ Byetta® ( Af, Stylo 5 µg ou 10 µg – s.c. 2x/jour )¨ Bydureon® ( Af, Stylo 2 mg – s.c. 1x/semaine )

§ Liraglutide¨ Victoza® ( Af, Stylo 0.6 mg à 1.8 mg – s.c. 1x/jour )¨ Saxenda® ( Af, Stylo 0.6 mg à 3.0 mg – s.c. 1x/jour ) Traitement Obésité

§ Lixisénatide¨ Lyxumia® ( Af, Stylo 10 µg ou 20 µg – s.c. 1x/jour )

§ Dulaglutide ¨ Trulicity® ( Af, Stylo 0,75 mg ou 1,5 mg – s.c. 1x/semaine )


M eier JJ., N at. Rev. Endocrinol 2012; 8: 728–42

GLP-1 natif Agonistes GLP-1 short-acting Agonistes GLP-1 long-acting


• Peuvent être utilisés à la dose habituelle le jour -1• Devraient être stoppés le jour de l’intervention

(motilité gastrique : Byetta, Lyxumia, Victoza)

• Si préparation gastrique, stop le jour de la préparation

• Pour les longues durées d’action (injections hebdomadaires),

ne pas faire l’injection si coïncide avec le jour de la chirurgie


Conséquences pour le péri-opératoire

Bodnar TW & Gianchandani R. Postgraduate Medicine 2014; 126: 73-80Draznin, Boris. Managing Diabetes and hyperglycemia in the Hospital setting; ADA 2016 (Alexandria, USA)

Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

-13%p=0,01

-22%p=0,007

Primary Outcome* Death from CV Causes

*Death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction,or nonfatal stroke.

Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322.


The study is a multicentre randomised parallel placebo-controlled (1:1) superiority trial inpatients undergoing cardiac surgery, evaluating the potential of liraglutide to reduce theneed for insulin.

The study is investigator initiated with the Academic Medical Center (AMC) Amsterdam aslocal sponsor. The trial will recruit patients in the AMC, a tertiary academic centre, andthree large cardiac surgery centres of secondary district hospitals in the Netherlands(OLVG, Amsterdam; Amphia, Breda; Catharina, Eindhoven).


SGLT=sodium-glucose cotransporter; GLUT=facilitative glucose transporter.1.Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790.2.Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681.

SGLT-1 et GLUT1SGLT-2 et GLUT2

Tube collecteur

TubuleproximalG lom érule

Tubule distal

Filtration du glucoseS1

~90%S3

~10%

Réabsorption du glucose

Excrétion nulle/m in im e de

g lucose

Anse de Henle

Mode d’action des gliflozines (inhibiteurs SGLT-2)

Gestion péri-opératoire d’un patient …Sous gliflozine (inhibiteur SGLT2)

SGLT-2 et GLUT2

G lom érule

S1

S3

Anse de Henle

Augmentation de l’excrétion de glucose (et Na) urinaire

SGLT-2inhibiteur

Filtration du glucose

Tubuleproximal

Réabsorption du glucose

SGLT-1 et GLUT1

Tube collecteurTubule

distal


SGLT=sodium-glucose cotransporter; GLUT=facilitative glucose transporter.1.Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790.2.Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681.

Mode d’action des gliflozines (inhibiteurs SGLT-2)

Un traitement par gliflozine est associé à une amélioration maintenue du contrôle glycémique, une perte de poids, un faible risque d’hypoglycémie et une diminution de la pression artérielle soutenue à long terme

1. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–2022; 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:581–590

208–1.0

Chan

ge in

HbA

1c(%

)

–0.8–0.6

–0.4

–0.2

0.0

0.20.4

520

Week 52 Week 208n=406 n=408

DAPA+MET GLIP+MET

Rescue therapy NOT available

Study week

0.2%

–0.1%

Week 52 Week 208DAPA+MET GLIP+MET

Study week

0.7kg

–3.7kg

208–5

ΔBo

dy w

eight

(kg)

–4–3–2–101

3

520

n=406 n=408

Rescue therapy NOT available

2

–4.4 kg

208–7

Chan

ge in

SBP

(mm

Hg)

0

4

520Study week

–0.02 mmHg (95% CI: –1.66, 1.61)

–3.69 mmHg (95% CI: –5.24, –2.14)

Diff. –3.67 mmHg (95% CI: –5.92, –1.41)

0

10

20

30

40

50

DAPA+ MET

Glipizide+ MET

n=4063.5

n=40840.8

P<0.0001

Patie

nts

with

hyp

ogly

caem

ia (%

)

DAPA+MET GLIP+MET

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.


• Efficacité sur l’HbA1c réduite chez les patients présentantune insuffisance rénale modérée et probablement absenteen cas d’insuffisance rénale sévère

• Les gliflozines ne sont pas recommandées chez lespatients avec insuffisance rénale modérée à sévère


L’efficacité des SGLT2 inhibiteurs estdépendante de la fonction rénale

EP

EP

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 DiabetesZinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.

-14%p=0,04

-38%p<0,001

Primary Outcome* Death from CV Causes

*Death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction,or nonfatal stroke.


HR 0,65(IC à 95% : 0,50 – 0,85)

p=0,0017

-35%p=0,0017

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 DiabetesZinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.

Hospitalisations pour insuffisance cardiaque


Canagliflozine (300 mg/j)

Dapagliflozine (10 mg/j)

Empagliflozine(25 mg/j)

UTI 4,3% vs 4,0% 4,3% vs 3,7% 7,7% vs 7,6%

GTI (M) 3,7% vs 0,6% 2,7% vs 0,3% 1,0% vs 0,4%

GTI (F) 11,4% vs 3,2% 4,8% vs 0,9% 6,4% vs 1,5%

Infections urinaires (UTI) et génitales (GTI) rapportées dans les études de phase III vs placebo.

Les GTI mycotiques étaient plus fréquentes chez les hommes non-circoncis et chez ceux avec un antécédent de balanite mycotique.

Sodium–Glucose Cotransporter Inhibitors: Effects on Renal andIntestinal Glucose Transport : From Bench to Bedside

Mudaliar S et al. Diabetes Care 2015; 38: 2344-2353



Effets secondaires autres• Polyurie, déshydratation, hypotension

(surtout en début de traitement ou si diabète mal équilibré).

• Lié à la diurèse osmotique de la glycosurie

Rôle néphro-protecteur des gliflozines

Muskiet MHA et al. Lancet DE 2016;4 :812-813.


Trois patients recevant une thérapie de SGLT2i pour le traitement de leur diabète de type2 (interrompue un à deux jours avant leur opération) ont subi une chirurgie cardiaque. Aupremier jour postopératoire, les trois patients ont souffert de nausées, de vomissementset de tachypnée.

Bien que ces résultats postopératoires non spécifiques soient courants, nos patients ontégalement souffert d’une acidose métabolique à trou anionique (pH < 7.3, trou anionique> 12 mmol.L-1) et des taux de glycémie sérique plus bas qu’anticipés à < 14 mmol.L-1 (252mg/dl). Les analyses cétoniques sériques et dans l’urine ont confirmé le diagnosticd’acidocétose diabétique euglycémique. Suite à l’amorce de perfusions d’insuline et de

dextrose, les anomalies métaboliques se sont rapidement résolues.


Implications périopératoires des inhibiteurs du SGLT2 : une série de cas d’acidocétose diabétique euglycémique chez trois patients suite à une chirurgie cardiaqueLau A et al. Can J Anesth / J Can Anesth 2018; 65: 188-193

EditorialThe good, the bad, and the ugly: sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (gliflozins) and perioperative diabetes Kerridge R et al. Anaesth Intensive Care 2018; 46:155-158


Les inhibiteurs SGLT2 sont associés à une condition rare, difficile à diagnostiqueret potentiellement fatale : l’acidocétose diabétique euglycémique (euDKA).

• En dehors du contexte chirurgical, l’incidence de l’euDKA pourrait être de 1-5 cas pour10000 patients/an dans le diabète de type 2

• La chirurgie est un facteur précipitant (particulièrement la chirurgie cardiaque ?)

• Le mécanisme physiopathologique de l’euDKA est toujours incertain mais rôle deshormones de stress (contra-insuliniques) en péri-opératoire.

• Le fait de rester à jeun (moins de sécrétion endogène d’insuline)

• Se méfier des diabètes de type 1 lents (LADA) incorrectement considérés comme type 2


Conséquences pour le péri-opératoire (1)• Pour les actes planifiés, interrompre les gliflozines 4-5 demi-vies avant chirurgie (48-72h).

• Annuler une chirurgie planifiée si la gliflozine n’a pas été interrompue à temps estcontroversé et doit être évalué au cas par cas (chirurgie majeure ou cardiaque : contre-indications relatives).

• Les patients subissant une chirurgie urologique ou gynécologique ou avec cathéter vésicalpourraient être à plus grand risque d’infection urinaire.

• Les patients fragiles et/ou avec glycémie élevée sont plus à risque d’hypovolémie etd’hypotension (diurèse osmotique sur glycosurie) ® plus grande variabilité tensionnelle àl’induction.



Conséquences pour le péri-opératoire (2)Pour les patients sous gliflozine :

• Considérer une surveillance post-opératoire plus intensive (USI si stress per op ++)

• L’infusion d’insuline-glucose en péri-opératoire pourrait réduire le risque d’euDKA

• Monitoriser le β-HB ( >0.6 mmol/L pré-op ou >1.5 mmol/L post-op = alerte ! )

Reprise du traitement par gliflozine :

• Pas d’urgence

• Quand le stress physiologique est résolu et que le patient boit et mange normalement


Lytvyn Y et al. Circulation 2017;136 :1643-1658.

Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2016; 39:1108-14. Mudaliar S, et al. Diabetes Care 2016; 39:1115-22.

Protection cardiaque : the « Thrifty substrate hypothesis »


Je vous remerciepour votre attention

ULB – Hôpital Erasme


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