REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 201192

3 EDUCAIE MEDICAL CONTINU

GENOMICA STRESULUI: DETERMINAREA BINOMULUI STRES/VULNERABILITATE

Stress genomics: determination of stress/vulnerability binomial

Drd. Dr. Alexandra Mihilescu1,2, Dr. Sorin Riga1, Dr. Dan Riga1, Prof. Dr. Ioan-Bradu Iamandescu2

1Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia, Bucureti 2Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

REZUMATStresul acut i cronic determin un impact negativ asupra sntii (n general) i sntii mintale (n special). Binomul stres/vulnerabilitate iniiaz cascada etio-patogenic stres uzur mbtrnire polipatologie. Genomica stresului demonstreaz importana vulnerabilitii n tulburrile anxioase i depresive la tineri. Gena transportorului de serotonin (SERT, 5-HTT sau SLC6A4), gena receptorului de glucocorticoid (NR3C1), gena IL-6 (InterLeukin-6), gena receptorului de Dopamin (DRD4), gena enzimei Monoaminoxidaza A (MAO-A) determin vulnerabilitatea sau rezistena la distres. De aceea, genomica i medicina stresului capt un rol esenial n sntatea public, sntatea mintal, medicina omului sntos, n psihoprofi laxia primar, medicina de familie i medicina personalizat.

Cuvinte cheie: genomica i medicina stresului; binomul distres/vulnerabilitate; anxietate i depresie; genele: SLC6A4, NR3C1, IL-6, MAO-A; medicina personalizat i de familie

ABSTRACTAcute and chronic stress have a negative impact on health (in general) and mental health (in particular). The stress/vulnerability binomial initiates the etiopathogenetic cascade stress impairment aging polypathology. Stress genomics demonstrates the importance of vulnerability concept in anxiety and depression disorders in young people. Serotonin transporter gene (SLC6A4), glucocorticoid receptor gene (NR3C1), IL-6 (Interleukin-6)gene, dopamine receptor gene (DRD4), monoamine oxidase A enzyme (MAO-A) gene can cause vulnerability or resistance to distress. Therefore, genomics and stress medicine hold an essential role in public health, mental health, healthy human medicine, in primary prophylaxis of mental disorders, family medicine and personalized medicine.

Key words: Genomics and stress medicine; distress/vulnerability binomial; anxiety and depression; genes: SLC6A4, NR3C1, IL-6 gene, MAO-A gene; personalised and family medicine

Adresa de coresponden:Dr. Sorin Riga, Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia, os. Berceni, Nr. 10, Bucureti e-mail: D_S_Riga@yahoo.com

STRES I VULNERABILITATE

Stres acut i stres cronicStresul (distresul) reprezint depirea resurse-

lor capacitii de adaptare prin suprasolicitri ce rine mrite. Deoarece fi ina uman este construit ntr-un sistem bio-psiho-social, stresul afecteaz n sens negativ tripla funcionalitate a persoanei. Dup intensitate, durat i frecven, stresul devine

supraacut, acut, subacut, cronic sau postcronic, la acelai individ putnd coexista mai multe feluri de stres.

Stresul cronic este un proces comun n viaa omului (1), cu consecine nefavorabile asupra strii de sntate, ns nu oricine este vulnerabil n acelai grad la aceste efecte. Stresul este implicat n pro-ducerea i evoluia unei largi palete de tulburri psihice i somatice. Modifi crile neuro-endocrine

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011 93

n funciile axei hipotalamo-hipofi zo-adrenale i sis temului nervos vegetativ sunt strns legate de dezvoltarea tulburrilor afective i anxioase, pre-cum depresia i anxietatea (2). Acestea sunt doar dou dintre consecinele negative ale stresului, ns nu sunt singulare. Vulnerabilitatea la stres explic de ce nu toi indivizii expui la acelai stres cronic dezvolt anxietate i depresie. Vulnerabilitatea la stres implic att factori biologici, ct i neuro-psihologici (3).

Studierea genelor care regleaz rspunsul la stres al organismului dezvolt analiza vulnerabili-tii genetice-biologice i integreaz cercetarea fun damental cu cea clinic i exploratorie. Ge-nomica stresului demonstreaz c vulnerabilitatea la stres este factor de risc declanator n apariia anxietii i depresiei.

Stres i vulnerabilitateDimensiunea binomului distres-vulnerabilitate

trebuie investigat pe cele 2 (dou) versante (3). Panta pozitiv, adaptarea este dat de vitalitate, re-dundan, resurse, rezerve, la rndul lor structurale, funcionale i informaionale.Versantul negativ, dis/mal-adaptarea, este furnizat de vulnerabilitate, manifestat trivalent bio-psiho-social, de asemenea n arie structural, funcional i informaional.

Dinamica binomului negativ distres-vulnera bili-tate se modifi c pe tot parcursul ontogenezei, a ci-clu rilor vieii. n sens negativ, se manifest agra-varea distresului i mrirea vulnerabilitii, cu ini ierea i progresia cascadei etio-patogenice distres uzur mbtrnire polipatologie. Invers, mo delarea pozitiv a binomului anti-stres-rezis ten conduce la creterea adaptrii redu ndan-ei, cu dezvoltarea strii de sntate i creterea lon gevitii (3).

Strategia de sntate mintal (psihic)Pornind de la conceptele Antichitii, centrate pe

individ Mens sana in corpore sano, ajungem la strategiile contemporaneitii, centrate populaional Este mai uor/i economic s previi dect s tratezi.

Organizaia Mondial a Sntii (OMS, WHO) defi nete sntatea ca stare de bine somatic (bio-logic, fi zic) i mental (psihic) deplin i de bu-nstare social, iar starea de sntate mintal im-plic i standardul de adaptare i depire a stresurilor (3):

stare pozitiv de bine, de ncredere n propria valoare a individului, n demnitatea i va-loarea celorlali;

abilita tea persoanei n a-i gestiona lumea interioar de gnduri (sfera cognitiv) i sentimente (sfera afectiv);de a-i organiza viaa i de a-i asuma riscuri; de a iniia, dezvolta i susine relaii personale mutuale satisfctoare;capacitatea psihicului de a se adapta i de a-i reveni dup ocuri i stresuri.

Aria sntii mintale cuprinde att trivalena aprarea-pstrarea-ntrirea sntii psihice, ct i dezvoltarea strii de bine psihic, a sntii psihice pozitive i implicit a calitii vieii bio-psiho-sociale. Psihoprofi laxia primar are 2 (dou) grupe int: populaia sntoas i cea vulnerabil (cu risc crescut de mbolnvire, inclusiv vulnera-bilitatea ciclurilor de via tnr i vrstnic) i rezult din managementul factori protectivi/factori patogeni.

Conceptul continuitii sntii mintale este excepional defi nit de Ahmed Okasha preedintele Asociaiei Mondiale de Psihiatrie: Sntatea psi-hic a adultului ncepe cu sntatea mintal a co-pi lului i, bineneles, continu cu cea a adolescentu-lui i tnrului. n plus, pentru sntatea public, OMS estimeaz faptul ngrijortor c n 2020 de-presia va fi pe locul 1 n morbiditatea global.

Anxietatea i depresia la tineriAnxietatea i depresia cu debut la tnr sunt n

cretere ca prevalen. De exemplu, n populaia SUA, prevalena pe via a anxietii este de 28%, a depresiei este de 20% i aproximativ trei sferturi din cazurile de anxietate i depresie apar naintea vrstei de 24 de ani (4). Depresia are o component genetic comun, att genului feminin, ct i celui masculin, ns nu s-a exclus posibilitatea ca anumite gene s acioneze diferit n privina riscului de dezvoltare a depresiei majore la femei vs. brbai (5). Persoanele de gen feminin sufer mai des de depresie dect brbaii, aceast diferen de gen meninndu-se din adolescena timpurie, toat viaa adult, i este explicat de unii autori ca fi ind da-torat tendinei la ruminaie, stres cronic i scderea sentimentului/capacitii de control (6,7). Tinerii cu niveluri subclinice ale simptomelor depresive au rate mai mari la vrsta adult de depresie manifest, de utilizare a substanelor psihoactive i disfuncii psihologice i socio-profesionale. n plus, anxietatea este tulburarea cea mai frecvent asociat cu depresia, iar vrsta de debut a unei tulburri de anxietate (16,4 ani) i fobie social (11,6 ani) printre cei cu tulburri majore depresive este mult mai mic dect vrsta de debut propriu-zis a depresiei (23,2 ani) (4).

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 201194

GENOMICA STRESULUI

Vulnerabiliti genetice n stresn studiile efectuate n urma cu cteva decade

s-a supraestimat relaia direct cauzal: anxietatea i depresia sunt consecinele naturale ale evenimente-lor stresante, cum ar fi concedierea, doliul, pro-blemele din csnicie sau stresul experimentat n copilrie. Cercetri recente privind impactul stre-sului asupra comportamentului iau n considerare aciunea ge nelor implicate n sindromul general de adaptare. Rezultatele aduc argumente obiective privind re laia dintre factorii genetici i trsturi de perso na litate, comportament i dezvoltarea multor afeciuni, att somatice, ct i psihiatrice.

Un model interesant de analiz interdisciplinar este c genotipul unui individ modifi c probabilitatea ca individul s fi e expus unui mediu stresant (8). Genele i mediul nu acioneaz independent, dar se infl ueneaz reciproc. De fapt, individul i selec-teaz de-a lungul vieii nivelul de stres la care se expune i care depinde de mai muli factori, cum ar fi perso nalitatea, consumul de droguri i alcool i afeciunile psihiatrice. Rezultatele expunerii la stres sunt n mare msur variabile de la individ la individ, n funcie de diferii factori genetici, care controleaz toate aceste aspecte. Studiile caz con-trol i cele largi, efectuate pe gemeni, demons treaz asocieri ntre genele implicate n rspunsul la stres i anxietate i depresie (9).

Diferenele individuale n reactivitatea la stres constituie un mecanism important n conturarea riscului pentru depresie. Deoarece stresul poate fi compus din stresuri zilnice minore, Jacobs et al. (10) au studiat reactivitatea emoional la stres n fl uxul vieii de zi cu zi i au examinat la ce nivel, diferenele individuale n reactivitatea emoional pot s fi e explicate de factorii genetici i/sau experimentali. Demonstrarea unei infl uene genetice asupra relaiei dinamice ntre stresurile minore i rspunsul afectiv n cursul vieii arat interaciunea gene mediu n-con jurtor, care contribuie la riscul dezvoltrii de tul burri legate de stres, cum este anxietatea.

Mult mai multe studii populaionale sunt ne-cesare pentru a descrie relaiile complexe dintre stres i simptomele psihiatrice, iar n acest proces este posibil s fi e identifi cate mult mai multe gene candidat, care s fi e examinate prin aceste metode n populaie pentru a ncerca s se detecteze in-teraciunile gene mediu (11).

Rolul genelor n sindromul general de adaptare este complex: genele implicate pot fi difereniate n gene care codeaz reacia nervoas vegetativ de

rspuns la situaii stresante i n gene implicate n cascada neuroendocrin de stres. Reacia tipic de rspuns la stres fug sau lupt este mediat n faza acut de sistemul vegetativ simpatic cu eli-berarea de catecolamine. Reacia la stresul acut este acompaniat i de perturbri ale activitii sero-toninergice. n faza cronic, rspunsul la stres este mediat de secreia cortizolului (12). Aceasta este iniiat de semnalele neuronale primite de hipo ta-lamus, care la rndul su elibereaz CRH (Cortico-tropin-Releasing Hormone), ceea ce determin eli-berarea de ACTH (Adreno Corticotropic Hormone) din hipofi za anterioar, cu efect asupra cortico su-prarenalei i stimularea eliberrii de cortizol. Pro-ducerea de cortizol permite restaurarea homeosta-ziei ca rspuns la stres, ns expunerea prelungit are potenial duntor asupra organismului. De aceea, stresul cronic psihosocial determin creterea secreiei de cortizol, care st la baza patogenezei depresiei (13). De asemenea, stresul cronic acti-veaz disfuncional axa hipotalamo-hipofi zo-adre-nal, care provoac anomaliile monoaminergice la persoanele susceptibile.

Reaciile individuale la stres sunt mediate de genele implicate n rspunsul din faza cronic de stres, al axei hipotalamo-hipofi zo-suprarenale, ce duce la eliberarea de cortizol din cortexul adrenal, iniiat de semnalele neurale ctre hipotalamus. Cortizolul, cel mai rspndit dintre glucocorticoizi, acioneaz prin legarea de un receptor intracelular (receptorul de glucocorticoid). Complexul mi-greaz ctre nucleu, unde interacioneaz cu apa-ratul de transcripie a genelor specifi ce. Abolirea sau diminuarea semnifi cativ a secreiei de gluco-corticoizi duce la perturbarea metabolismului i la incapacitatea de a face fa agenilor stresori, ceea ce poate fi fatal. n prezent sunt cunoscute cteva polimorfi sme ale genelor implicate n calea de rs-puns la stres.

Gena transportorului de serotonin (SERT, 5-HTT sau SLC6A4)

Serotonina (5-HT) este un neurotransmitor im portant pentru dezvoltarea i funcionalitatea creierului, neuronii secretori de serotonin fi ind eseniali pentru integrarea emoiilor, cogniiilor i funciei motorii. Genele legate de acest neuro-transmitor sunt folosite ca gene candidat pentru rolul n dezvoltarea anxietii i depresiei (11).Trans portorul de serotonin, prin nlturarea neuro-transmitorului din fanta sinaptic, joac un rol pivotal n homeostazia serotoninei n creier.

Gena este caracterizat de variante funcionale n zona promoterului, ceea ce confer expresia

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011 95

nalt sau joas a locusului respectiv. Caspi et al. (2003) (14) au fost primii care au artat c indivizii cu alele slab funcionale (S sau LG) ale polimor-fi smului genei transportorului de serotonin sunt mai vulnerabili la evenimentele de via stresante, i astfel mai predispui la a dezvolta depresie ma-jor. Ulterior, Glatz et al. (2003) (15) au sugerat o conexiune posibil ntre sistemul serotoninei i rspunsul la stres, prin interaciunea exercitat de hormonul glucocorticoid asupra expresiei genei serotoninei n culturi tisulare. Gunthert et al. (16) au artat rolul variantelor 5HTTLPR n anxietate, stabilind c indivizii cu cel puin o copie a alelei scurte S sau L G au resimit anxietate mai crescut n zilele cu stresori mai inteni, comparativ cu cei homozigoti pentru LA. Studiile efectuate asupra genei transportorului de serotonin indic posi bi-litatea ca variantele promoterului genei s moduleze reacia unui individ la evenimentele adverse de via.

Gena (NR3C1) receptorului de glucocorticoid (GR)Ipoteza major propus pentru morbigeneza

tulburrii depresive este centrat pe receptorul de glucocorticoid: principalul factor n patogenez este semnalizarea sa defectuoas, ce duce de la un feedback negativ al cortizolului sczut, la o cretere a produciei de CRH i hipercortisolism (17). Do-vezi clinice i preclinice susin c semnalizarea defectuoas a receptorului de glucocorticoid este mecanismul cheie n patogeneza depresiei (17-19). Sensibilitatea la glucocorticoizi n populaia nor-mal este nalt variabil i parial determinat de polimorfi sme n gena receptorului de glucocorticoid (NR3C1) (20). Alterrile n sensibilitatea la gluco-corticoid, datorate unei variaii receptoriale, ar putea produce un rspuns compensator al axei HHC (Hipotalamo-Hipofi zo-Corticosuprarenale), pentru a ajusta rata producerii de cortizol. Exist 4 poli-morfi sme (N363S, BclI, ER22/23EK, TthIIII) care prezint interes. n studiile clinice efectuate pe aduli cu depresie major, polimorfi smele au fost asociate cu hipersensibilitate la glucocortcoizi (20, 21). Funcia receptorului de glucocorticoid depinde n mare msur de interaciunile cu alte componente aparinnd unui mare complex molecular. O analiza recent a polimorfi smelor nucleotidice singulare (SNP single nucleotide polymorphism) n gena FKBP5 (FK-506 binding protein 5), care codeaz una dintre moleculele chaperon ce regleaz activi-tatea receptorului, a descoperit trei polimorfi sme asociate cu recurena episoadelor de depresie i un rspuns mai rapid la tratamentul antidepresiv prescris. Genotiparea mai multor SNP este calea de

a descoperi markeri ai reactivitii axei hipotalamo-hipofi zo-suprarenale, mediat de interaciunea dintre receptorul de glucocorticoid i molecula FKBP5, deja descris.

Gena IL-6 (InterLeukin-6)Stresul psihic poate s creasc concentraia de

IL-6 circulant (22), probabil consecutiv infl uenei catecolaminelor asupra nivelurilor de IL-6. Este neclar dac originea acestei creteri este leucocitul, esutul adipos sau alt esut, dei date preliminare (23) sugereaz cum catecolaminele stimuleaz eli-berarea de IL-6 din esutul adipos, n timp ce inhib acest lucru din celulele imune. IL-6 la rndul ei are aciuni stimulatorii asupra axei hipotalamo-hi-pofi zo-corticosuprarenale (24), prin mrirea se-creiei de CRH i creterea att a eliberrii ACTH, ct i a secreiei corticosuprarenale de cortizol. La pacienii cu depresie, concentraia de IL-6 crescut, alturi de alte modifi cri clinice, fi ziologice i bio-chimice, poate fi consecina hiperactivitii axei HHC i a axei simpato-adrenomedulare (25). Se postuleaz c stresul psihosocial poate crete nivelurile circulante ale IL-6. Fishman et al. (1998) (26) au descoperit prezena unor polimorfi sme n regiunea fl ancant 5 a genei IL-6. Una dintre acestea este localizat ntr-o arie despre care s-a raportat c ar avea un efect negativ asupra transcripiei gene-tice. Autorii demonstreaz c acest polimorfi sm este asociat cu niveluri mai sczute ale concentraiei de IL-6 la indivizii normali.

Alte gene cu posibil implicare n stresPrecum serotonina, alt neurotransmitor do-

pamina este larg distribuit n sistemul nervos, dar cu specifi citate regional, i are o multitudine de funcii, inclusiv modularea afectivitii. Mai muli cercettori (27-29) au sugerat c o varietate a genei receptorului de dopamin DRD4 poate infl uena comportamentul de cutare a noutii (novelty-seeking behavior), dar rolul n patologia depresiei i anxietii este nc discutabil.

Un model similar este urmat de variaia altei gene, care codifi c enzima pentru Monoaminoxidaza A (MAO-A), cu rol n metabolizarea mai multor neurotransmitori (dopamin, noradrenalin, sero-tonin), implicai n patogenia depresiei i anxietii.n funcie de dou polimorfi sme exprimate de aceast gen, ea determin o activitate joas sau nalt. Gena este X-linkat. Prin urmare, genul mas culin este mai vulnerabil la efectele unei acti-viti joase a genei MAO-A, demonstrat printr-un risc mai crescut de a dezvolta tulburare de

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 201196

personalitate antisocial i agresivitate ca rspuns la evenimente stresante n copilrie (traume, depri-vare afectiv) (30, 31).

GENOMICA I MEDICINA STRESULUI

Rspunsul individual la stres variaz considerabil i depinde de o palet larg de experiene n mediul din care face parte, dar i de factorii cognitivi i genetici. Un progres considerabil a fost fcut prin studiile care au caracterizat att genele implicate n cile relevante pentru rspunsul la stres, ct i genele implicate n eliberarea i receptarea hormonilor glucocorticoizi. Multe dintre modifi crile sem-nifi cative pentru patologie descoperite de cercettori sunt n fapt mutaii rare, dar s-au descoperit i variante ale genelor enzimelor implicate n meta-bolismul serotoninei care interacioneaz cu ex-perienele stresante de via i predispun individul la manifestarea simptomelor de depresie i anxietate. Aceste variante genetice sunt larg rspndite n

populaie, iar impactul lor asupra prezicerii modi-fi crilor comportamentale necesit a fi n continuare studiat, prin promovarea unei practici medicale translaionale, cu mare impact n sntatea public i, n particular, n sntatea psihic.

Genomica stresului relev vulnerabiliti indi-viduale n dimensiune bio-psiho-social. Domeniul reprezint o cale principal n cercetarea transla-ional, ca suport pentru profi laxia primar, sn-tatea mintal i medicina personalizat (32).

Sntatea public/sntatea mintal/medicina omului sntos sunt n interdependen direct cu medicina stresului. De aceea, n paralel cu diag-nosticul, analiza i evaluarea binomului negativ, entropic, etio-patogenic distres/vulnerabilitate, se impune caracterizarea binomului pozitiv, anti-entropic, terapeutic anti-stres/rezisten (32).

n aceast strategie, genomica stresului capt funcii multiple, de la scop (diagnostic vulnera bi-liti), la metode de cercetare i la intervenii pre-ventive-terapeutice de recuperare.

Riga S, Riga D(eds).1. Stresul i societatea modern (nr. tematic). Revista Romn de Sntate Mintal 2004; 11(1):1-62. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA.2. Causal Relationship Between Stressful Life Events and the Onset of Major Depression. American Journal of Psychiatry1999;156(6):837-841.Riga S, Riga D. 3. Stressology, Adaptology and Mental Health.Bucharest: University Book Publishing, 2008.Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Walters EE. 4. Lifetime Prevalence and Age-of-Onset Distributions of DSM-IV Disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Archives of General Psychiatry 2005; 62(6):617-627.Kendler KS, Prescott CA.5. A Population-Based Twin Study of Lifetime Major Depression in Men and Women. Archives of General Psychiatry 1999; 56(1):39-44.Nolen-Hoeksema S, Larson J, Grayson C. 6. Explaining the gender difference in depressive symptoms. Journal of Personality and Social Psychology 1999;77:1061-1072.Nolen-Hoeksema S.7. Gender differences in depression. Current Directions in Psychological Science. 2001;10:173-176.Blackwood D, Knight H. 8. Genetic Predispositions to Stressful Conditions. In: Fink G, ed. Encyclopedia of Stress. New York: Academic Press 2007:141-145.Kendler KS, Aggen SH, Knudsen GP, Roysamb E, Neale MC, 9. Reichborn-Kjennerud T. The Structure of Genetic and Environmental Risk Factors for Syndromal and Subsyndromal Common DSM-IV Axis I and All Axis II Disorders. American Journal of Psychiatry 168(1):29-39.Jacobs N et al. 10. Genes Making One Feel Blue in the Flow of Daily Life: A Momentary Assessment Study of Gene-Stress Interaction. Psychosomatic Medicine 2006; 68(2):201-206.Craig IW.11. Genetic Polymorphisms in Stress Response. In: Fink G, ed. Encyclopedia of Stress. New York: Academic Press; 2007:135-140.Dinan TG12. Glucocorticoids and the genesis of depressive illness. A psychobiological model. British Journal of Psychiatry, 1994; 164:365-371.Parker KJ, Schatzberg AF, Lyons DM. 13. Neuroendocrine aspects of hypercortisolism in major depression. Hormones and Behavior 2003; 43(1):60.

C14. aspi A, Sugden K, Moffi tt T Eet al. Infl uence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene. Science 2003; 301(5631):386-389.Glatz K, Meissner R, Heils A, Lesch KP.15. Glucocorticoid-regulated human serotonin transporter (5-HTT) expression is modulated by the 5-HTT gene-promotor-linked polymorphic region. Journal of Neurochemistry 2003; 86(5):1072-1078.Gunthert KC et al. 16. Serotonin Transporter Gene Polymorphism (5-HTTLPR) and Anxiety Reactivity in Daily Life: A Daily Process Approach to Gene-Environment Interaction. Psychosomatic Medicine 2007; 69(8):762-768.Holsboer F.17. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuropsychopharmacology2000;23(5):477-501.Pariante CM, &Miller, AH18. Glucocorticoid receptors in major depression: Relevance to pathophysiology and treatment. Biological Psychiatry 2001; 49:391-404.Gillespie CF, Nemeroff CB. 19. Hypercortisolemia and Depression. Psychosomatic Medicine 2005; 67 (Supplement 1):S26-S28.van Rossum EFC, Binder EB, Majer M et al. 20. Polymorphisms of the Glucocorticoid Receptor Gene and Major Depression. Biological Psychiatry 2006; 59(8):681-688.van Rossum EFC, Roks PHM, de Jong FH et al. 21. Characterization of a promoter polymorphism in the glucocorticoid receptor gene and its relationship to three other polymorphisms. Clinical Endocrinology 2004; 61(5):573-581.Zhou D, Kusnecov AW, Shurin MR, DePaoli M, Rabin BS. 22. Exposure to physical and psychological stressors elevates plasma interleukin 6: relationship to the activation of hypothalamic-pituitary- adrenal axis. Endocrinology 1993; 133(6):2523-2530.Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohamed-Ali V. 23. Infl ammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000;148(2):209-214.Mastorakos G, Chrousos GP, Weber JS. 24. Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1993;77(6):1690-1694.

BIBLIOGRAFIE

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011 97

Chrousos GP, Gold PW.25. A Healthy Body in a Healthy Mind--and Vice Versa--The Damaging Power of Uncontrollable Stress. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1998;83(6):1842-1845.Fishman D, Faulds G, Jeffery R et al.26. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Journal of Clinical Investigation 1998;102(7):1369-1376.Benjamin J, Li L, Patterson C, Greenberg BD, Murphy DL, Hamer 27. DH. Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of novelty seeking. Nat Genet 1996;12:81-84.Ebstein RP, Novick O, Umansky R et al. 28. Dopamine D4 receptor (DRD4) exon III polymorphism associated with the human trait of novelty seeking. Nat Genet 1996;12:78-80.

Noble EP, Ozkaragoz TZ, Ritchie TL, Zhang X, Belin TR, Sparkes RS. 29. D2 and D4 Dopamine Receptor Polymorphisms and Personality. American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics) 1998; 81:257-267.Frazzetto G, Di Lorenzo G, Carola V et al.30. Early Trauma and Increased Risk for Physical Aggression during Adulthood: The Moderating Role of MAOA Genotype. PLoS ONE 2007; 2(5):e486.McDermott R, Tingley D, Cowden J, Frazzetto G, Johnson DDP. 31. Monoamine oxidase A gene (MAOA) predicts behavioral aggression following provocation. Paper presented at: Proceedings of the National Academy of Sciences; January 23, 2009.Riga S, Riga D. 32. Medicina stresului - necesitate a prezentului. In: Vincze J, ed. Biofi zica Medicala - Stresologie. Budapest: NPD Kiad; 2011: in press.