genómica nutricional

El siglo XXI comenzó con la publicación de los re-sultados de uno de los proyectos de mayor enverga-dura, colaboración internacional y potenciales reper-cusiones sobre la salud que se hayan realizado entodos los tiempos, el Proyecto Genoma Humano.

En febrero de 2001, se publicaron durante la mismasemana dos borradores del genoma humano en dosde las revistas científicas internacionales más presti-giosas. En Nature, se publicó la versión preliminardel genoma humano a la que había llegado el deno-minado consorcio público internacional (Internatio-nal Human Genome Sequencing Consortium,2001); y en Science, se publicó la versión prelimi-nar del genoma que había obtenido una empresa

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1136-4815/07/89-101ALIMENTACION, NUTRICION Y SALUD ALIM. NUTRI. SALUDCopyright © 2007 INSTITUTO DANONE Vol. 14, N.º 4, pp. 89-101, 2007

Genómica nutricional

D. Corella

UNIDAD DE EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA Y MOLECULAR. DEPARTAMENTO DE MEDICINAPREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, CIENCIAS DE LA ALIMENTACIÓN, TOXICOLOGÍA Y MEDICINALEGAL. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE VALENCIA

La revolución genómica ha impulsado el desarrollode nuevas tecnologías que pueden integrarse en las cien-cias de la nutrición. Genómica, transcriptómica, proteómi-ca, metabolómica y bioinformática están comenzando aaplicarse para facilitar el estudio de las denominadas inte-racciones gen-dieta, tanto a nivel celular, individual comopoblacional. Aunque los mecanismos responsables de lasfrecuentemente observadas diferencias interindividuales enla respuesta a la dieta no son conocidos, la influencia ge-nética en los mismos ha sido propuesta durante varias dé-cadas. Impulsada por estas nuevas tecnologías, se ha in-troducido en investigación nutricional el término de“Genómica Nutricional”. La Genómica Nutricional investi-ga la interacción entre los componentes de los alimentoscon el genoma, tanto a nivel molecular, como celular y sis-témico, con el objeto de conseguir un mejor conocimientosobre la personalización de las dietas para prevenir o tra-tar la enfermedad. El conocimiento de estas interrelacio-nes entre dieta y genes será fundamental para identificar aaquellas personas que más se beneficien por determinadasintervenciones nutricionales. Sin embargo, para alcanzareste conocimiento todavía es necesaria mucha más inves-tigación en las ómicas aplicadas a la nutrición.

Palabras clave: Genómica. Nutrición. Polimorfismos.Ómicas.

The genomic revolution has catapulted the develop-ment of several new technologies that can be applied innutritional sciences. Genomic, transcriptomic, proteomic,metabolomic, and bioinformatic techniques are alreadybeginning to facilitate the study of gene-diet interactions atthe cell, individual, and population level. Although themechanisms responsible for the interindividual differencesin dietary response are far from being fully understood,the presence of a genetic component has been proposedfor several decades. Propelled by these new technologiesand paradigms, nutrition science has introduced the newterm of “nutritional genomics”. Nutritional genomics in-vestigates the interaction of food and its components withthe genome at the molecular, cellular, and systemic level;the goal is to use personalize diet to prevent or treat dis-ease. Understanding the interrelationships among genes,gene products, and dietary habits is fundamental to identi-fying those who will benefit most from or be placed at riskby nutritional interventions. To understand these interac-tions there is a need for additional research in the “omics”of nutrition.

Key words: Genomics. Nutrition. Polymorphisms. Omics.

RESUMEN ABSTRACT

INTRODUCCIÓN

D. CORELLA:Maquetación 1 19/12/07 10:47 Página 89

D. CORELLA ALIM. NUTRI. SALUD

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privada denominada CELERA genomics (Venter ycols., 2001), fundada por Craig Venter y que repre-sentaba la competencia del consorcio público. Trasla publicación de estos borradores se siguió trabajan-do en la secuenciación del genoma, localización degenes, corrección de errores y gestión de datos, has-ta que en abril de 2003, se dio por finalizado oficial-mente el Proyecto Genoma Humano según sus ob-jetivos iniciales, realizando una publicaciónconmemorativa (Collins y cols., 2003). Esta fecha sehizo coincidir con los 50 años transcurridos desdeque en abril de 1953 Watson y Crick describieran laestructura de la doble hélice del ADN, descubrimien-to por el que fueron galardonados con el PremioNobel de fisiología y medicina en 1962.

¿Cuáles fueron los objetivos iniciales del ProyectoGenoma Humano y cuál puede ser la repercusión delos conocimientos obtenidos por este proyecto enlas Ciencias de la Alimentación y Nutrición? Aunqueantes de los años 80 ya se había realizado la secuen-ciación de genes aislados de algunos organismos, asícomo de genomas de entidades subcelulares (algu-nos plásmidos y virus), el conocimiento del genomahumano era tremendamente limitado. Sólo unos po-cos grupos en todo el mundo trabajaban en el hallaz-go de marcadores cromosómicos para estudios de li-gamiento en el marco de la epidemiología genética.Ante esta precariedad de conocimientos y siendo ca-da vez más reconocida la importancia de la dotacióngenética en los procesos de salud-enfermedad, no esde extrañar que en 1985 surgiera la iniciativa de se-cuenciar el genoma humano (Watson, 1991).

Fue Robert Sinsheimer, rector de la University ofCalifornia, en Santa Cruz, Estados Unidos, quienen 1985 organizó el primer congreso para discutirlos aspectos técnicos de la secuenciación del geno-ma. Este congreso no tuvo unos resultados inmedia-tos, pero sí sirvió para que la idea de crear un granproyecto multi-institucional destinado a aportar nue-vo conocimiento sobre la estructura del genoma hu-mano, fuera madurando en las mentes de prestigio-sos científicos, entre ellos el premio Nobel WalterGilbert, profesor de biología en la Universidad deHarvard, quien tomó parte muy activa en la difusiónde la iniciativa. Tal es así que en la prestigiosa Gor-don Conference de computación y biología molecu-lar de 1986, se dedicó una sesión completa a discu-tir sobre la oportunidad de aunar esfuerzos pararealizar un proyecto de gran envergadura destinadoa la secuenciación del genoma (Watson, 1991).

Tras superar algunos enfrentamientos inicialesentre investigadores del Departamento de Energía(DOE) y los institutos nacionales de la salud (NIH) delos Estados Unidos acerca del liderazgo en el pro-yecto, en 1990, los NIH y el DOE presentan al Con-greso una propuesta conjunta para su financiación.En esta propuesta, plantean la creación de gruposde trabajo para la secuenciación, mapeo, creaciónde bases de datos, y estudio de las implicaciones éti-

cas, legales y sociales derivadas de la secuenciacióndel genoma humano. Con estos antecedentes, el 1de octubre de 1990 se inicia oficialmente el Proyec-to Genoma Humano como proyecto público de in-vestigación internacional al que se suman otros paí-ses, con los objetivos que se resumen en la tabla I(Watson y cols., 1990; Collins y cols., 2001). Aun-que inicialmente se fijó el año 2005 como fecha definalización del Proyecto Genoma Humano, graciasal espectacular desarrollo de la biotecnología y de labioinformática, así como de la competencia privada,la finalización oficial del Proyecto pudo llevarse a ca-bo mucho antes.

De acuerdo con la visión de Collins (Collins ycols., 2003) en la publicación conmenorativa de lafinalización del Proyecto Genoma Humano, la se-cuenciación del genoma humano tan sólo constituyelos cimientos de un edificio sobre el cual se tienenque levantar distintas plantas que suponen las distin-tas aplicaciones de la información generada por elmismo en varios ámbitos con creciente nivel decomplejidad. Así, el primer nivel del edificio sería lagenómica para la biología; el segundo nivel, la genó-mica para la salud; y el tercer nivel, la genómica pa-ra la sociedad. Seis pilares básicos soportarían estosniveles: financiación, desarrollo de nuevas tecnologí-as, avances en computación, formación en estasnuevas tecnologías, educación y estudio de las impli-caciones éticas, legales y sociales de dichos descubri-mientos.

En la actualidad, no sólo se ha determinado la se-cuencia de varios miles de millones de pares de ba-ses en el genoma humano, sino que se han desarro-

TABLA I

OBJETIVOS INICIALES (1990) DEL PROYECTOGENOMA HUMANO

1. Identificar y localizar los 30.000-100.000 genesque se estimaba que podrían existir en el ADNhumano

2. Determinar la secuencia de las basesnitrogenadas que constituyen el ADN humano

3. Mantener a resguardo la información anteriorconstruyendo y administrando bases de datos deacceso público

4. Proveer de herramientas multimedia para elanálisis de datos

5. Supervisar los temas éticos, legales y socialesque se puedan derivar del Proyecto


llado instrumentos y técnicas que permiten obtenerresultados de análisis genéticos cada vez más rápi-dos y económicos. Incluso recientemente se han he-cho públicas las secuencias completas de genomasdiploides individuales, el primero de ellos en junio de2007, perteneciente a James Watson, y el segundode ellos, en septiembre de 2007, perteneciente aCraig Venter (Levy y cols., 2007). Aunque incial-mente estos análisis de genomas completos estabanpresupuestados en más de un millón de dólares, seestima que en poco tiempo se podrán obtener pormenos de 10.000 dólares, abaratándose muchomás paulatinamente. Toda esta ingente cantidad deinformación tendrá que ser integrada en las distintasciencias de la salud, incluyendo las ciencias de la ali-mentación y nutrición, para obtener un mejor cono-cimiento, no sólo del riesgo de enfermedad determi-nado por el genoma, sino también para conocercomo los factores ambientales, entre los que se in-cluyen los componentes de los alimentos, puedeninteraccionar con dicho genoma para modificar elriesgo de enfermedad.

Además, desde el punto de vista de las posiblesinteracciones y modulaciones ambientales de la sus-ceptibilidad genética, existe otro aspecto importanteque contribuye a resaltar su relevancia. Actualmentese estima que tan sólo existen unos 30.000 ó35.000 genes en el genoma humano, muchos delos cuales todavía faltan por localizar o conocer sufunción (Guttmacher y cols., 2003; Sebal, 2007).Sin embargo, esta cantidad de genes es muchísimomenor a la esperada inicialmente en base al númerode proteínas conocidas (3 ó 4 veces más), ya que ac-tualmente se sabe que cada gen puede codificar másde un producto funcional y estructuralmente diferen-te al existir importantes sistemas de regulación pos-transcripcional y postraduccional (que pueden serfuertemente modulados por la concentración de dis-tintos componentes de los alimentos), que contribui-rían a esta variabilidad. Aunque todavía queda mu-cho trabajo por hacer para conocer mejor nuestrogenoma y su contribución como determinante de lasalud, la repercusión del Proyecto Genoma humanoya es evidente en todas las ciencias de la salud, sien-do considerado como uno de los mayores hitos his-tóricos para el avance de la investigación biomédica(Pennisi, 2007).

La integración de los conocimientos y herramien-tas derivadas de la genómica en el ámbito de lasciencias de la nutrición, ha dado lugar a la nueva dis-ciplina denominada genómica nutricional (Fig. 1). Lagenómica nutricional es una disciplina muy recientey todavía existe cierta confusión en la delimitaciónde sus conceptos. Muchas veces se utilizan como si-nóminos los términos de genómica nutricional, nu-

trigenética, nutrigenómica, nutrición molecular, etc.Sin embargo, en los tres últimos años se está empe-zando a observar un mayor consenso en la delimita-ción del alcance de estos conceptos (Ordovás ycols., 2004; Corella y cols., 2005; Mariman, 2006;Vakili y cols., 2007). Así, el concepto de genómicanutricional supone una mayor generalización, hacereferencia al estudio conjunto de la nutrición y el ge-noma incluyendo todas las demás ómicas derivadasde la genómica (Tabla II), y que dependiendo de sunivel de actuación, se han denominado: transcriptó-mica (estudio del ARN), proteómica (estudio del pro-teoma) y metabolómica (estudio del metaboloma).Un nivel similar de generalización se expresa cuandose hace referencia al concepto de interacción gen-dieta. Este concepto, ampliamente utilizado por suanalogía con las interacciones gen-ambiente(Khoury y cols., 2005; Corella y cols., 2005), seaplica para expresar la idea del estudio de una in-fluencia conjunta de la susceptibilidad genética y uncomportamiento ambiental (no genético), en este ca-so la dieta, en la etiología de una determinada enfer-medad.

Dentro del marco amplio del concepto de genó-mica nutricional, podemos destacar dos sub-concep-tos denominados nutrigenética y nutrigenómica. Ensus antecedentes remotos, el término nutrigenéticafue empleado por primera vez en 1975 por el Dr.R.O. Brennan en su libro titulado Nutrigenetics:New Concepts for Relieving Hypoglycemia (Bren-nan, 1975); mientras que el término nutrigenómicafue utilizado en 1999 por DellaPenna (DellaPenna,1999) aplicado a denominar la disciplina científicadedicada a estudiar el genoma de las plantas con ob-jeto de producir en las mismas un óptimo contenidoen micronutrientes para mejorar su aplicación en laprotección de la salud humana. Actualmente, existeamplio consenso en considerar la nutrigenética co-mo la disciplina que estudia la distinta respuesta fe-notípica a la dieta en función del genotipo de cadaindividuo (Ordovás y cols., 2004; Chadwick, 2004;

Vol. 14, N.º 4, 2007 GENÓMICA NUTRICIONAL

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CONCEPTO DE GENÓMICA NUTRICIONAL

Genómica Ciencias dela nutrición


Nutrigenética

Nutrigenómica

Interaccionesgen-dieta

Nutriciónpersonalizada

Fig. 1. Genómica nutricional como integración de la genómicaen las ciencias de la nutrición.


Corella y cols., 2005; Mutch y cols., 2005; Milner2007. El término nutrigenómica está sujeto a unamayor variabilidad en su delimitación (Muller y cols.,2003; Ordovás y cols., 2004; Trujillo y cols., 2006;Bergmann et al 2006; Busstra y cols., 2007), y,aunque ha sido muy utilizado en sentido amplio en-globando también el ámbito de la nutrigenética, ac-tualmente parece que existe una tendencia a consi-derar la nutrigenómica como la disciplina queestudia los mecanismos moleculares que explican ladistinta respuesta fenotípica a la dieta en función delgenotipo. La nutrigenómica por tanto se centraríamás en estudiar cómo los nutrientes regulan la ex-presión de los genes, cómo afectan las polimorfis-mos en la expresión y regulación, y cómo se interre-lacionan estos cambios con aspectos proteómicos ymetabolómicos.

El primer nivel de aplicación de la genómica ennutrición sería en términos de nutrigenética, es de-cir, estudiar cómo las variaciones en la molécula deADN de cada individuo pueden relacionarse con unadistinta respuesta a la dieta. Aunque los estudios po-blacionales se han realizado considerando la mediade la respuesta de los distintos individuos a la dieta,

desde hace muchos años, numerosos grupos de in-vestigadores han insistido en destacar que la res-puesta a una misma dieta no es homogénea en to-dos los individuos, sino que existen importantesdifierencias interindividuales (Schaeffer y cols.,1997). Estos estudios han clasificado a los individuosen normo-respondedores, hipo-respondedores o hi-per-respondedores en función de si su respuesta fe-notípica a la dieta era la esperada, menor a la espe-rada o superior a la esperada, respectivamente. Enla figura 2 se presenta un ejemplo típico en el que sepuede observar la variabilidad del porcentaje de dis-minución en las concentraciones de colesterol encien individuos de similares características fenotípi-cas sometidos durante el mismo tiempo a la mismadieta hipolipemiante. En unos de ellos se produceuna gran disminución (hiper-respondedores), mien-tras que en otros, la disminución en muchísimo máspequeña (hipo-respondedores). Sin embargo, a pe-sar del conocimiento de esta distinta respuesta, losmecanismos que la explican no se conocen. Porello, se piensa que el conocimiento del genoma hu-mano y de sus variaciones interindividuales en genescandidatos clave puede ser muy importante paraayudar a descifrar los mecanismo moleculares quedeterminan la respuesta inter-individual y generar asíuna serie de bio-marcadores de respuesta que per-mitan conocer con antelación a la intervención die-tética, el éxito de la misma.

Sin embargo, la búsqueda de estos marcadoresgenéticos de respuesta no es fácil, y requiere dis-tintas aproximaciones. Hasta ahora, la aproxima-ción que ha sido más seguida es identificar los ge-

APLICACIONES DE LAS DISTINTASÓMICAS EN GENÓMICA NUTRICIONAL


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TABLA II

NIVEL DE ANÁLISIS, DEFINICIÓN Y DISCIPLINAS INTEGRADASEN LA GENÓMICA NUTRICIONAL

Nivel de análisis Definición Disciplina Integración Denominación(Genómica nutricional

Genoma Conjunto completo Genómica Dieta Nutrigenéticade genes de unorganismo

Transcriptoma Conjunto completo Transcriptómica Dieta Nutrigenómicade moléculas de ARNmensajero presentes en

una célula, tejido u órgano

Proteoma Total de moléculas Proteómica Dieta Nutrigenómicaproteicas presentes en

una célula, tejido u órgano

Metaboloma Conjunto completo de Metabolómica Dieta Nutrigenómicametabolitos en una célula,

tejido u órgano


nes candidatos que codifican proteínas relaciona-das con el fenotipo que se está estudiando. Es de-cir, si estamos estudiando la diabetes como fenoti-po final, para buscar marcadores genéticos quepuedan utilizarse como indicadores para predecirla distinta respuesta de los individuos a la dieta,mediante la aproximación de genes candidatos, seestudiará en primer lugar la variabilidad genéticaen aquellos genes que codifiquen proteínas cono-cidas que participen en las ditintas rutas metabóli-cas relacionadas con la glucemia. En el estudio deesta variabilidad genética, nos podemos encontrarcon distintos tipos de variantes entre individuos.Estas variaciones incluyen cambios de base, inser-ciones, delecciones, diferencias en el número decopias de determinados fragmentos de ADN, etc.(Guttmacher y cols., 2003; Pollex y cols., 2007).Sin embargo, las variaciones que están siendo másestudiadas actualmente son los denominados poli-morfismos de un sólo nucleótido o SNPs por sussiglas en inglés correspondientes a single nucleo-tide polymorphisms). Estos polimorfismos pue-den ser funcionales, es decir, que afectan a la ex-presión del ARN o proteína, o no funcionales, encuyo caso tan sólo actuarían como meros marca-dores del verdadero cambio funcional (cambio deaminoácido en la proteína, variaciones en promo-tores, etc.). Debido al masivo número de variacio-nes genéticas en la secuencia de ADN que se es-tán encontrando, diversos autores insisten enprobar o demostrar la funcionalidad de un poli-morfismo antes de realizar estudios de asociación

con rasgos fenotípicos. De esta manera aconsejandescartar polimorfismos no funcionales y centrar-se sólo en polimorfismos funcionales. El motivo deesta elección es claro. Un polimorfismo no funcio-nal tan sólo es un marcador del efecto del verda-dero polimorfismo funcional todavía no caracteri-zado. Los resultados con este marcador resultansignificativos porque ambos polimorfismos estánasociados. Lo que ocurre es que el grado de aso-ciación o desequilibrio de ligamiento, puede ser di-ferente en distintas poblaciones y dar lugar a ses-gos y a falta de replicación de resultados cuandoocurre este fenómeno, explicando gran cantidadde resultados contradictorios o poco coincidentesobtenidos en los estudios de asociaciones con al-gunas variantes genéticas en los diferentes estu-dios publicados.

Precisamente el desequilibrio de ligamiento o aso-ciación de varios polimorfismos formando el deno-minado haplotipo que puede ser distinto en distintaspoblaciones, llevó a iniciar un nuevo proyecto paradeterminar haplotipos en los cinco continentes de-nominado HapMap (International HapMap Con-sortium, 2004), cuyos resultados se están integran-do ya en nutrigenética. Aunque hace una década elanálisis de polimorfismos en el ADN resultaba lentoy bastante caro, con el cual el número de variantesgenéticas a incluir en los estudios con un gran tama-ño de muestra era muy reducido y limitado a una odos, actualmente, el rapidísimo desarrollo de toda latecnología paralela ha puesto a nuestra disposiciónmodernas técnicas de alto rendimiento de genotipa-

Porc

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-10

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-70

Hipo-respondedores

Normo-respondedores

Hiper-respondedores

Fig. 2. Variabilidad interindividual de la respuesta a la dieta. Ejemplo del % de disminución del colesterol plasmático en 100 indivi-duos sometidos a la misma dieta durante el mismo tiempo.


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do (Wang y cols., 2007) que permiten analizar cien-tos de polimorfismos en miles de muestras en pocotiempo y a un coste no tan elevado.

Esta revolución en las tecnologías de genotipado,ha dado lugar a que actualmente se emplee otraaproximación para la búsqueda de variantes genéti-cas relevantes que pueden actuar como marcadores.En lugar de la aproximación de los denominados ge-nes candidatos referida anteriormente, se está utili-zando la aproximación de barrido genómico. A dife-rencia de la aproximación anterior, no se parte deun conocimiento previo de la funcionalidad de ungen y se rastrean sus variaciones, sino que mediantemicroarrays que permiten el análisis simultáneo de100.000 polimorfismos (denominados microarraysde 100 K), o de 500.000 polimorfismos (denomina-dos de 500 K), se estudian miles de variantes genéti-cas en cada uno de los cromosomas, y, posterior-mente, mediante análisis estadísticos, se buscan lasasociaciones entre cada una de las variantes genéti-cas determinadas y un fenotipo de interés. Reciente-mente se han publicado decenas de estos análisisidentificando nuevos genes y variantes genéticasasociadas a diabetes, obesidad, dislipemias, etc.(Scott y cols., 2007; Ionita-Laza y cols., 2007; Fray-ling y cols., 2007; Rampersaud y cols., 2007). Trasestos estudios de identificación de nuevas variantesgenéticas y su replicación de asociación con los fe-notipos intermedios correspondientes en distintaspoblaciones, es necesario realizar estudio de interac-ción gen-dieta para conocer su posible modulacióndietética y su posible impacto en genómica nutricio-nal.

El siguiente nivel en las ómicas aplicadas a lanutrición, tenemos la transcriptómica. La identifi-cación de las variantes genéticas relevantes men-cionadas anteriormente tan sólo posee un papelindicador, sin embargo, para conocer mejor losmecanismos moleculares que pueden explicar ladistinta respuesta observada en función de las va-riante genética de interés es necesario seguir inte-grando ómicas que nos ayuden a conseguir dichainformación. A través de los análisis de expresiónde ARN podremos conocer si la variante genéticaanalizada actúa provocando un mayor nivel de ex-presión o menor nivel de expresión, y de qué ma-nera los distintos nutrientes de la dieta puedenmodular estos niveles de expresión, neutralizandoo incrementando el efecto genético. Existen algu-nos estudios en los que se ha demostrado diferen-cias en el nivel de expresión de distintos genes enfunción de los nutrientes consumidos, entre ellospodemos citar el publicado por van Erk y cols.(2006) en el que estudiaron cómo un desayuno al-to en proteínas o alto en carbohidratos influía enla expresión genética en hombres sanos. Conclu-yeron que estos desayunos de distinta composi-ción en macronutrientes provocaban una diferenteexpresión en 141 genes. En este conjunto de ge-nes se encontraban sobre-representados genes im-

plicados en la respuesta inmune. Además, el con-sumo de un desayuno rico en carbohidratos pro-vocó una mayor expresión de genes implicados enel metabolismo de la glucosa, mientras que el de-sayuno rico en proteínas se asoció con una expre-sión diferencial de genes relacionados con la bio-síntesis proteica. Mediante la proteómica se puederealizar un estudio en profundidad de todas lasproteínas expresadas en determinadas condicio-nes y relacionarlas con los distintos fenotipos deinterés. Un mayor detalle de los fundamentos y delas técnicas aplicadas en proteómica nutricional sepueden encontran en la revisión publicada porSchweigert y cols. (2007). También se pueden en-contrar más detalles del estado actual de la meta-bolómica y su aplicación en nutrición en la revi-sión publicada por Goodacre (2007). Sinembargo, aunque se han hecho progresos indivi-duales en cada uno de estas ómicas, su nivel de in-tegración todavía es muy bajo, y son necesariosmuchos más estudios y financiación para conse-guir aplicaciones prácticas en genómica nutricio-nal (Kussmann y cols., 2006).

Una de las principales aplicaciones de la genómi-ca nutricional que se está resaltando por los mediosde comunicación, es la posibilidad de conseguir através de ella dietas más personalizadas. Recorde-mos que en la era pre-genómica las investigacionesde la asociación entre la dieta y los distintos estadosde salud se han realizado sin tener en cuenta las dife-rencias interindividuales. En la figura 3 se resume es-ta situación a través de dos paneles (A y B). En el pa-nel A, se muestra cómo se han realizado lasinvestigaciones en las que se fundamentan las reco-mendaciones nutricionales actuales para prevenir otratar las enfermedades. En esta situación se partedel supuesto de que la misma dieta tendrá el mismoefecto para cada individuo. Sin embargo, en el panelB, se plantea la situación de la investigación de laasociación entre la dieta y la salud en la era post-ge-nómica. En estas investigaciones se parte de la basede que el efecto de la misma dieta en distintos indivi-duos puede ser diferente, por lo que una determina-da recomendación general podrá ser beneficiosa pa-ra mejorar el estado de salud de unas personassegún sus características genéticas, pero no paraotras. Si conocemos de antemano a través de unaserie de marcadores genéticos lo que determina talesrespuestas interindividuales, podremos realizar reco-mendaciones dietéticas más personalizadas y conse-guir una mayor eficacia y efectividad en la preven-ción y tratamiento de la enfermedad (Ordovás ycols., 2004).


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GENÓMICA NUTRICIONAL Y NUTRICIÓNPERSONALIZADA


El Proyecto Genoma Humano ha dejado ya ob-soleta la antigua clasificación de las enfermedadesen genéticas y no genéticas. Actualmente, salvolos traumatismos, todas las enfermedades puedenconsiderarse que tienen un componente genético.Incluso en las enfermedades infecciosas, no sóloes necesaria la acción de un microorganismo, sinoque la susceptibilidad genética del individuo es fun-damental en el desarrollo del proceso infeccioso.Lo que varía en las enfermedades es el número degenes implicados en las mismas. Así por ejemplo,se habla de enfermedades monogénicas clásicas,en las que existe un gen o un número reducido degenes implicados. Frente a ellas tenemos las en-fermedades poligénicas complejas en las que pue-den existir decenas o cientos de genes implicados,todavía no bien conocidos. Además, se sabe queen pocas ocasiones existe determinismo genético,

sino que contribuye notablemente la modulaciónambiental (Guttmacher y cols., 2003). Por ello, enla era post-genoma todas las enfermedades sonconsideradas como el resultado de la interacciónentre el genoma de cada individuo y el ambiente,lo que varía es la contribución relativa de cada unode ellos (Corella y cols., 2005). El ambiente o fac-tores ambientales estaría constituido por todosaquellos factores no genéticos (dieta, ejercicio físi-co, consumo de tabaco, alcohol, estrés, contami-nantes químicos, contaminantes físicos, microor-ganismos, fármacos, intervenciones quirúrgicas,etc). De todos estos factores ambientales, la ali-mentación sería cuantitativametne la más impor-tante ya que todos estamos expuestos continua-mente a este factor desde el primer momento dela vida. Para algunas enfermedades será cuantitati-vamente más importante la influencia genética,mientras que para otras lo será la ambiental, peroen ambas tiene que producirse dicha interacciónpara llegar al resultado final (Khoury y cols.,2005). Por ello, las denominadas interaccionesgen-ambiente, y particularmente las interaccionesgen-dieta, están resultando cruciales en la denomi-nada era post-genoma. El estudio de estas interac-


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DISTINTOS NIVELES DE COMPLEJIDADEN LAS BASES GENÉTICAS DE LASENFERMEDADES Y SU MODULACIÓNNUTRICIONAL

A

B

Estudio de la asociación entre dieta y saludantes de la genómica nutricional

Estudio de la asociación entre dieta y saluden la era de la genómica nutricional

Se aceptaba que unamisma dieta producíalos mismos efectosen todos los individuos

Se admite la variabilidaden la respuesta a la dietaen función del genotipo decada individuo

Fig. 3. Investigación de las relaciones entre dieta y estado de salud bajo dos perpectivas: a) clásica; b) genómica nutricional.


ciones es lo que más oportunidades ofrecerá parala prevención, ya que permitirán modular el riesgode enfermedad sin modificar el genoma, y, portanto, reviste un interés prioritario para la saludpública. Permitirá recomendar la mejor dieta enfunción del genotipo, y evitar así el determinismogenético. De manera general se puede definir lainteracción gen-ambiente como la existencia de uncomportamiento ambiental que es capaz de modu-lar una susceptibilidad genética, modificando elriesgo inicial de enfermedad conferido por la mu-tación genética.

En el ámbito de la genómica nutricional sonbien conocidas algunas interacciones gen-dieta enlas denominadas enfermedades congénitas del me-tabolismo. De ellas, la mejor estudiada es la fenil-cetonuria (Cederbaum, 2002), enfermedad que sesuele ilustrar como ejemplo clásico de interaccióngen-dieta con capacidad para modificar el genoti-po de enfermedad. La fenilcetonuria está produci-da por determinadas mutaciones en el gen que co-difica para la enzima fenilalanina hidroxilasa(Zschocke, 2003), que transforma la fenilalaninaen tirosina (Fig. 4). Si dicha transformación nopuede realizarse por defectos en su funcionalidad,entonces la fenilalanina se acumula y resulta en

una serie de compuestos tóxicos para las neuronasque ocasionarán retraso mental. Si un bebé nacecon una mutación funcional en el gen de la fenila-lanina hidroxilasa, no significa que de manera de-terminista vaya a sufrir retraso mental, sino quedebido a la existencia de una interacción gen-die-ta, la composición de la dieta puede modular lasusceptibilidad genética. Ya que debido a la muta-ción genética, el enzima fenilalanina hidroxilasano puede convertir la fenilalanina en tirosina, paraevitar la posterior toxicidad de los productos deri-vados de la fenilalanina, la solución estriba en limi-tar la fuente de fenilalanina. La principal fuente defenilalanina es la dieta, concretamente las proteí-nas de origen animal. Por lo tanto, la restriccióntemprana de proteínas de origen animal (leche)posibilitará la reducción del riesgo de retraso men-tal en las personas con la anomalía genética. Poreste motivo, la detección temprana de estas altera-ciones enzimáticas se ha instaurado en los paísesdesarrollados como parte de los programas de cri-bado neonatal, ya que en caso de detectarlas, sepuede actuar rápida y eficazmente sobre la ali-mentación del recién nacido para adecuarla y mi-nimizar el impacto de la mutación genética en elfenotipo final. Este ejemplo de interacción gen-


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FenilcetonuriaFenilcetonuria

Retraso MentalRetraso Mental

No retrasoNo retraso

Fenilcetonuria

Retraso MentalRetraso MentalRetraso Mental

No retrasoNo retrasoNo retraso

Dieta normal

Dieta bajaen fenilalanina

Fenilcetonuria

Retraso mental

No retraso

Fenilalanina hidroxilasa(Gen localizado en cromosoma 12; q24.1)

Retraso mentalFenilalanina

DietaMutación genéticaen el gen de lafenilalanina hidroxilasa

Fig. 4. Ejemplo de interacción gen-dieta clásico en el caso de la fenilcetonuria.


dieta en la fenilcetonuria quiere extenderse a la in-vestigación en prevención y tratamiento de otrasenfermedades, incluyendo enfermedades cardio-vasculares y cáncer. Sin embargo, la mayor com-plejidad de las mismas hace que sea necesarioabordar su estudio desde fenotipos intermediosmás sencillos, y a partir de su conocimiento, se-guir integrando y avanzando en grado de dificul-tad.

En los últimos años, el número de publicacionesque describen alguna interacción gen-dieta entre undeterminado gen y alguno de los macro- o micro-mutrientes de la dieta tanto en modelos animales co-mo en humanos, ha experimentado un crecimientoexponencial. Así, se han descrito interacciones gendieta determinando un mayor riesgo de diabetes,obesidad, riesgo de osteoporosis, hiperhomocistei-nemia, hipertensión, alteraciones del metabolismolipídico, riesgo de enfermedades cardivoasculares, eincluso cáncer (Corella y cols., 2001; Ordovás ycols., 2002; Brown y cols., 2003; Ordovás y cols.,2004; Lai y cols., 2005; Corella y cols., 2006; Ber-quin y cols., 2007; Moreno-Luna y cols., 2007;Cornelis y cols., 2007) . Dada lo exhaustivo de estalista, a continuación se describirá un ejemplo con-creto de interacción gen-dieta para comprender suconcepto y su potencial impacto en la aplicación enel diseño de dietas más personalizadas.

Como ejemplo concreto podemos referirnos algen de la 5-10-metilentetrahidofolato reductasa(MTHFR). La MTHFR es un enzima que cataliza lareducción del 5,10 metileno tetrahidrofolato(THF) a 5-metilTHF, la forma primaria de folatosérico co-sustrato para la remetilación de homo-cisteína a metionina. Si falla este enzima, se pro-duce un aumento de homocisteína en la sangreque puede dar lugar a mayor riesgo de enferme-dad cardiovascular (Nakai y cols., 2001). El gen dela MTHFR se encuentra en el cromosoma 1, yconsta de 11 exones. En el exón 4, en posición677, existe un polimorfismo que involucra uncambio de C por T (677C>T) en el ADN. Estecambio en el ADN se traduce en un cambio alani-na por valina en el aminoácido 222 de la pro-teína. La alteración produce una versión termolá-bil de la enzima que presenta menor actividad, conlo que aumentarían las concentraciones séricas dehomocisteína y aumentaría el riesgo cardiovascu-lar. Cada persona posee dos copias del mismogen, denominadas alelos. En el caso de la varia-ción 677C>T en el gen de la MTHFR, los genoti-

pos que podemos encontrar en la población son:CC, CT y TT. En el primer caso, tanto el aleloprocedente del padre como el de la madre poseenla base C en posición 677. El genotipo CT se de-nomina heterocigoto porque un alelo procedentede un progenitor es normal, mientras que el otroestá mutado. Por último, el genotipo TT sería lasituación de un homocigoto con los dos alelos mu-tados. La variación 677C>T en el gen de laMTHFR es bastante frecuente en la población,aunque su prevalencia varía mucho según las zo-nas geográficas. Así por ejemplo, en un estudiorealizado por nuestro grupo (Guillén y cols., 2001)en una muestra de población general mediterrá-nea española, encontramos que la prevalencia depersonas CC, CT y TT fue de 32, 52 y 16%, res-pectivamente. Esta frecuencia tan elevada del ale-lo T coincide con otros estudios realizados en po-blaciones del sur de Europa y contrasta con lamenor frecuencia de dicho alelo en los países delnorte de Europa. La interacción que se ha descritocon esta variación concreta ha sido con el ácidofólico de la dieta determinando las concentracio-nes de homocisteína plasmática (Fig. 5) Así, enpersonas con una baja ingesta de ácido fólico, sedetectarían mayores concentraciones séricas dehomocisteína en los homocigotos TT en compara-ción con los demás genotipos, que les conferiríaun mayor riesgo de enfermedad cardiovascular(Christensen y cols., 1997; Russo y cols., 2003).Sin embargo, cuando la ingesta de ácido fólico enla dieta es más elevada, esta mayor cantidad deácido fólico, compensaría el defecto en el ADN ylas concentraciones séricas de homocisteína en laspersonas TT, no alcanzarían valores tan elevadosy no manifesterían hiperhomocisteinemia. Deacuerdo con este ejemplo de interacción gen-am-biente, una aplicación práctica de estas investiga-ciones para la prevención cardiovascular, sería elrecomendar un mayor consumo diario de alimen-tos ricos en ácido fólico especialmente para aque-llas personas con el genotipo TT para el SNP677C>T en el gen de la MTHFR, ya que, debido asu susceptibilidad genética, estos individuos po-seen mayores requerimientos que los estimados enpromedio para la población en general.

Con este ejemplo resulta más fácil de entenderque la nutrigenética sea la disciplina que estudia ladistinta respuesta fenotípica de los individuos a ladieta en función de su genotipo. Además, desdeun punto de vista amplio, la nutrigenómica estu-diaría también cómo los nutrientes regulan la ex-presión de los genes, cómo afectan las polimorfis-mos en la expresión y regulación, y cómo seinterrelacionan estos cambios con aspectos prote-ómicos y metabolómicos. Todo ello con el objeti-vo que obtener un mejor conocimiento que permi-ta una mejor prevención y tratamiento de lasenfermedades a través de recomendaciones dieté-ticas más individualizadas.


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ALGUNOS EJEMPLOS DEINTERACCIONES GEN-DIETA ENENFERMEDADES COMPLEJAS


En la figura 6 se presenta un esquema de cómoproceder en el ámbito de la genómica nutricional.En primer lugar, se extraería una muestra biológi-ca de un individuo, a partir de la cual se extraeríasu ADN. Mediante modernos sistemas de análisisgenético se determinaría su perfil genético en losgenes de interés. Una vez conocido su perfil ge-nético, se accedería a potentes bases de datos deconocimiento conteniendo resultados de estudiosque indicaran qué tipo de combinación de alimen-tos sería la más adecuada según su perfil genéticopara prevenir o tratar la enfermedad de interés enel individuo, según estos alimentos indicados y laspreferencias del individuo se le recomendaría lamejor dieta personalizada. Sin embargo, este pro-ceso todavía no es una realidad, ya que si bien sedispone de la tecnología necesaria para realizaranálisis genéticos rápidos y fiables, no se disponede la información necesaria para saber cuál es ladieta más indicada en función del perfil genético,ya que todavía falta por realizar muchos estudios.En esta etapa se está en una fase muy incipientedebido a las grandes dificultades metodológicasde llevar a cabo estudio de epidemiología nutri-

cional con grandes poblaciones en los que se mi-da la dieta con suficiente validez y precisión (Or-dovás y cols., 2004). Además, es necesario inte-grar muchas disciplinas y conocimientos diversos(Fig. 7) que no siempre confluyen en los mismosprofesionales y resulta complejo y costoso deabordar. Además, para que la genómica nutricio-nal tenga aplicación en la sociedad es necesariorealizar mayor formación en esta disciplina entrelos profesionales de la salud relacionados con lanutrición (Busstra y cols., 2007), así como pro-porcionar conocimientos básicos del genoma a lapoblación general. También la industria alimenta-ria tiene que colaborar en este proceso partici-pando en el desarrollo de nuevos alimentos adap-tados a las necesidades genéticas específicas delos diferentes grupos de individuos. En la actuali-dad, se están creando diversos centros e institutosde investigación en genómica nutricional en mu-chos países de los cinco continentes y se está in-tegrando la investigación genómica en los centrosde nutrición clásica. Los conocimientos genera-dos tan sólo se encuentran a un nivel preliminar,sin embargo dadas las crecientes inversiones, seespera que en plazo medio se puedan obtener losresultados esperados para que las actuales prome-sas de la genómica nutricional puedan convertirsepronto en realidades y contribuir así a mejorar elnivel de salud de la población �


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RECOMENDACIONES DIETÉTICAS ENGENÓMICA NUTRICIONAL

P<0.05P<0.05

Ingesta altade ácido f ólico

Ingesta bajade ácido f ólico

P<0.05P<0.05

Ingesta altade ácido f ólico

P<0.05

–C677T (exón 4): cambio alanina por valina(aa 222)–El cambio origina una versión termolábil del enzima que pr esenta menor actividad, y se r elaciona con mayores concentraciones de homocisteína

Interacción gen-dieta entre el polimorfismo C677T en el gen de lametilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y el consumo de ácido fólicodeterminando las concentraciones plasmáticas de homocisteína.Sólo ocurren situaciones de hiperhomocisteinemia cuando la mutaciónse produce junto con una baja ingesta de folatos

Ingesta altade ácido fólico

Ingesta bajade ácido fólico

p < 0,05H

omoc

iste

ína

plas

mát

ica

GENOTIPO C677T MTHFR

CC CT TT CC CT TT

Hiperhomocisteinemia

Fig. 5. Ejemplo de interacción gen-dieta en una enfermedad compleja. La ingesta de ácido fólico puede modular el riesgo genéticode hiperhomocisteinemia conferida por el polimorfismo C677T en el gen de la MTHFR.



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Dietapersonalizada

según superfil

genéticoBases dedatos de

conocimiento

Perfilgenético

Caracterización fenotípica

Extracción de ADN de un paciente (a partir de sangre o saliva)y realización de análisis genéticos para conocer las variacionesen su genoma

Fig. 6. Esquema del proceso de determinación del genotipo, búsqueda de información relacionada y realización de consejo dietéticocon dieta personalizada en los estudios de genómica nutricional.

INTEGRACIÓN


Transcriptómica Genómica

Psicología

Economía

Educaciónnutricional

Nutrición

Tecnología alimentaria

Salud pública

Medicina preventiva

Metabolómica

Bioinformática

Medicinaclínica

Fig. 7. Necesidad de integración de diversas disciplinas paraavanzar en el desarrollo de la genómica nutricional.

CORRESPONDENCIA:Dolores CorellaDepartamento de Medicina PreventivaFacultad de MedicinaAvda. Blasco Ibáñez, 1546010 ValenciaFax: 963 864 166e-mail: [email protected]

1. Bergmann MM, Bodzioch M, Bonet ML, Defoort C, LietzG, Mathers JC. Bioethics in human nutrigenomics research:European Nutrigenomics Organisation workshop report. BrJ Nutr 2006; 95: 1024-7.

2. Berquin IM, Min Y, Wu R, Wu J, Perry D, Cline JM, et al.Modulation of prostate cancer genetic risk by omega-3 andomega-6 fatty acids. J Clin Invest 2007; 117: 1866-75.

3. Brennan RO. Nutrigenetics: New Concepts for relieving

BIBLIOGRAFÍA


Hypoglycemia. New York, USA: M. Evans and Co.; 1975.4. Brown S, Ordovas JM, Campos H. Interaction between the

APOC3 gene promoter polymorphisms, saturated fat inta-ke and plasma lipoproteins. Atherosclerosis 2003; 170:307-13.

5. Busstra MC, Hartog R, Kersten S, Muller M. Design guideli-nes for the development of digital nutrigenomics learningmaterial for heterogeneous target groups. Adv Physiol Educ2007; 31: 67-75.

6. Cederbaum S. Phenylketonuria: An update. Curr Opin Pe-diatr 2002; 14: 702-6.

7. Chadwick R. Nutrigenomics, individualism and public he-alth. Proc Nutr Soc 2004; 63: 161-6.

8. Christensen B, Frosst P, Lussier-Cacan S, Selhub J, Goyet-te P, Rosenblatt DS, et al. Correlation of a common muta-tion in the methylenetetrahydrofolate reductase gene withplasma homocysteine in patients with premature coronaryartery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:569-73.

9. Cocozza S. Methodological aspects of the assessment of ge-ne-nutrient interactions at the population level. Nutr MetabCardiovasc Dis 2007; 17: 82-8.

10. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE, Guyer MS; USNational Human Genome Research Institute. A vision forthe future of genomics research. Nature 2003; 422:835-47.

11. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Ge-nome Project for medical science. JAMA 2001; 285:540-4.

12. Corella D, Ordovas JM. Integration of environment and di-sease into ‘omics’ analysis. Curr Opin Mol Ther 2005; 7:569-76.

13. Corella D, Ordovas JM. Single nucleotide polymorphismsthat influence lipid metabolism: Interaction with DietaryFactors. Annu Rev Nutr 2005; 25: 341-90.

14. Corella D, Qi L, Tai ES, Deurenberg-Yap M, Tan CE,Chew SK, et al. Perilipin gene variation determines highersusceptibility to insulin resistance in Asian women whenconsuming a high-saturated fat, low-carbohydrate diet. Dia-betes Care 2006; 29: 1313-9.

15. Corella D, Tucker K, Lahoz C, Coltell O, Cupples LA, Wil-son PW, et al. Alcohol drinking determines the effect of theAPOE locus on LDL-cholesterol concentrations in men:The Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr 2001;73: 736-45.

16. Cornelis MC, El-Sohemy A, Campos H. Genetic polymorp-hism of the adenosine A2A receptor is associated with habi-tual caffeine consumption. Am J Clin Nutr 2007; 86: 240-4.

17. DellaPenna D. Nutritional genomics: Manipulating plant mi-cronutrients to improve human health. Science 1999; 285:375-9.

18. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, FreathyRM, Lindgren CM, et al. A common variant in the FTO ge-ne is associated with body mass index and predisposes tochildhood and adult obesity. Science 2007; 316: 889-94.

19. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J Nutr2007; 137 (Supl. 1): 259S-266S.

20. Guillen M, Corella D, Portoles O, Gonzalez JI, Mulet F, SaizC. Prevalence of the methylenetetrahydrofolate reductase677C > T mutation in the Mediterranean Spanish popula-tion. Association with cardiovascular risk factors. Eur J Epi-demiol 2001; 17: 255-61.

21. Guttmacher AE, Collins FS. Welcome to the genomic era.N Engl J Med 2003; 349: 996-8.

22. International HapMap Consortium. Integrating ethics andscience in the International HapMap Project. Nat Rev Ge-net 2004; 5: 467-75.

23. International Human Genome Sequencing Consortium. Ini-tial sequencing and analysis of the human genome. Nature2001; 409: 860-921.

24. Ionita-Laza I, McQueen MB, Laird NM, Lange C. Genome-wide weighted hypothesis testing in family-based associa-tion studies, with an application to a 100K scan. Am JHum Genet 2007; 81: 607-14.

25. Khoury MJ, Davis R, Gwinn M, Lindegren ML, Yoon P. Dowe need genomic research for the prevention of commondiseases with environmental causes? Am J Epidemiol2005; 161: 799-805.

26. Kussmann M, Raymond F, Affolter M. OMICS-driven bio-marker discovery in nutrition and health. J Biotechnol2006; 124: 758-87.

27. Lai CQ, Corella D, Demissie S, Cupples LA, Adiconis X,Zhu Y, et al. Dietary intake of n-6 fatty acids modulates ef-fect of apolipoprotein A5 gene on plasma fasting triglyceri-des, remnant lipoprotein concentrations, and lipoproteinparticle size: the Framingham Heart Study. Circulation2006; 113: 2062-70.

28. Levy S, Sutton G, Ng PC, Feuk L, Halpern AL, Walenz BP,et al. The Diploid Genome Sequence of an Individual Hu-man. PLoS Biol 2007; 5: e254.

29. Mariman EC. Nutrigenomics and nutrigenetics: the ‘omics’revolution in nutritional science. Biotechnol Appl Biochem2006; 44 (Pt 3): 119-28.

30. Milner JA. Nutrition in the ‘omics’ era. Forum Nutr 2007;60: 1-24.

31. Moreno-Luna R, Pérez-Jiménez F, Marín C, Pérez-MartínezP, Gómez P, Jiménez-Gómez Y, et al. Two independentapolipoprotein A5 haplotypes modulate postprandial lipo-protein metabolism in a healthy Caucasian population. JClin Endocrinol Metab 2007; 92: 2280-5.

32. Muller M, Kersten S. Nutrigenomics: Goals and strategies.Nat Rev Genet 2003; 4: 315-22.

33. Mutch DM, Wahli W, Williamson G. Nutrigenomics and nu-trigenetics: The emerging faces of nutrition. FASEB J2005; 19: 1602-16.

34. Nakai K, Itoh C, Nakai K, Habano W, Gurwitz D. Correla-tion between C677T MTHFR gene polymorphism, plasmahomocysteine levels and the incidence of CAD. Am J Car-diovasc Drugs 2001; 1: 353-61.

35. Ordovas JM, Corella D, Demissie S, Cupples LA, CoutureP, Coltell O, et al. Dietary fat intake determines the effect ofa common polymorphism in the hepatic lipase gene pro-moter on high-density lipoprotein metabolism: Evidence ofa strong dose effect in this gene-nutrient interaction in theFramingham Study. Circulation 2002; 106: 2315-21.

36. Ordovas JM, Corella D. Nutritional genomics. Annu RevGenomics Hum Genet 2004; 5: 71-118.

37. Pennisi E. Genomics. DNA study forces rethink of what itmeans to be a gene. Science 2007; 316: 1556-7.

38. Pollex RL, Hegele RA. Genomic copy number variationand its potential role in lipoprotein and metabolic phenoty-pes. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 174-80.

39. Rampersaud E, Damcott CM, Fu M, Shen H, McArdle P,Shi X, et al. Identification of novel candidate genes for type2 diabetes from a genome-wide association scan in the OldOrder Amish: Evidence for replication from diabetes-relatedquantitative traits and from independent populations. Dia-betes; 2007 (in press).

40. Russo GT, Friso S, Jacques PF, Rogers G, Cucinotta D,Wilson PW, et al; Framingham Offspring Study Cohort.Age and gender affect the relation between methylenete-trahydrofolate reductase C677T genotype and fasting plas-ma homocysteine concentrations in the Framingham Offs-pring Study Cohort. J Nutr 2003; 133: 3416-21.

41. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Ausman LM, Ordovas JM,Clevidence BA, Judd JT, et al. Individual variability in lipo-protein cholesterol response to National Cholesterol Educa-tion Program Step 2 diets. Am J Clin Nutr 1997; 65: 823-30.

42. Schweigert FJ. Nutritional proteomics: Methods and con-cepts for research in nutritional science. Ann Nutr Metab2007; 51: 99-107.

43. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ, Li Y, Du-ren WL, et al. A genome-wide association study of type 2diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants.Science 2007; 316: 1341-5.

44. Sebat J. Major changes in our DNA lead to major changesin our thinking. Nat Genet 2007; 39 (Supl. 7): S3-5.


100


45. Trujillo E, Davis C, Milner J. Nutrigenomics, proteomics,metabolomics, and the practice of dietetics. J Am Diet As-soc 2006; 106: 403-13.

46. Vakili S, Caudill MA. Personalized nutrition: Nutritional ge-nomics as a potential tool for targeted medical nutrition the-rapy. Nutr Rev 2007; 65: 301-15.

47. van Erk MJ, Blom WA, van Ommen B, Hendriks HF. High-protein and high-carbohydrate breakfasts differentiallychange the transcriptome of human blood cells. Am J Clin

Nutr 2006; 84: 1233-41.48. Venter JC, et al. The sequence of the human genome.

Science 2001; 291: 1304-51.49. Wang L, Luhm R, Lei M. SNP and mutation analysis. Adv

Exp Med Biol 2007; 593: 105-16.50. Watson JD. The human genome project: Past, present, and

future. Science 1990; 248 (4951): 44-9.51. Zschocke J. Phenylketonuria mutations in Europe. Hum

Mutat 2003; 21: 345-56.


101


genómica nutricional

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