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GENOMAS: GENOTIPADO
PARA DIAGNÓSTICO
Daniel Grinberg
Departament de Genètica
Universitat de Barcelona
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GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO
Si sabemos cuál es el gen: - búsqueda de
mutaciones
Es una enfermedad MONOGENICA, autosómica recesiva.
Tener estas 2 mutaciones => patología
Ej: Gaucher N370S/L444P
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Si no sabemos cuál es el gen:
GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO
- búsqueda del gen en todo el GENOMA (con o sin candidatos)
- búsqueda de mutaciones
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Pero no nos quedaremos en las enfermedades Monogénicas
También veremos enfermedades MULTIFACTORIALES
GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO
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En las enfermedades MULTIFACTORIALES:
el genotipado se hará en posiciones del genoma que están asociadas a una mayor susceptibilidad a padecer la enfermedad
GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO
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Tanto en las enfermedades MONOGÉNICAS como en las MULTIFACTORIALES
buscaremos en todo el genoma
el (o los) gen(es) responsable(s) de la patología
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MUTACION y POLIMORFISMOS
Mutación
Polimorfismos
Patogénica
Susceptibilidad
Neutros(marcadores)
En genética humana:
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POLIMORFISMOS
Microsatélites
SNPs
Por ej.: (CA)n
Por ej.: C G
DIPs Por ej.: 7A 8A
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Estrategias para encontrar genesen enfermedades monogénicas
Loci anónimos
Genes candidatos
Linkage
Análisismutacional
Cosegregación
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Búsqueda del gen
(genes candidatos)
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Enzymatic cascade in visual
transduction11-cis-retinal
opsina
RHOall-trans-retinal
IRBP
IRBP
LIGHT
all-trans-retinol
T α - GTPT βγ+PHOS
PDEαβ GMPGMPc
GMPc
GTP Tαβγ - GDP
PDEαβγ
+γ
GC*RHO-RHO P
- -all trans retinol 11- -cis retinal11- -cis retinol
SAG
Ca
Na+++
dark
dark
light
ROD OUTER SEGMENT
CRBP CRALBP RETINAL PIGMENT EPITHELIUM
RDS1ROM
CNCG
GCAP
Ca++
Na+
Decidimos estudiar si el gen PDEB (que codifica a la subunidad beta de la fosfodiesterasa) podía ser el responsablede la ARRP.
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PDEB D4S111 D4S95 D4S127
1 1 1 2 2 3 5 4
1 1 1 2 4 3 4 4
1 1 2 2 3 3 4 4
1 1 2 1 - - 4 4
1 1 1 1 - - 5 4
Familia B4: estudios de cosegregación con marcadores del gen PDEB y cercanos
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CGGCGC CGGCGC
CGGCGC
CGGCGC
CGGCGC
CGGCGC CGGCGC
5'GAG AGC ACG GCG CTG CTG GAG CTG GTG CAG GAT ATG CAG GAG AGC ATC AAC ATG GAG CGC GTG GTC TTC AAG GTC
500
DUPLICATIONCT A CGG CGC TGC TGG AGC TGG TGC AGG ATA TGC AGG AGA GCA TCA ACA TGG AGC GCG TGG TCT TCA AGA TCC T GC GGC GCC 3'
571
repeat 1T......................G C...
repeat 2
repeat 1 repeat 2
unequal crossing-over
DUPLICATED
............ A
C............ A
CGGCGC
T........................A T......................Grepeat 1 repeat 1
... Arepeat 2
DELETEDrepeat 2
C...
C......................... G
572
T.......................G
B4 family: Characterization of the 71 bp duplication
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Búsqueda del gen
(análisis de ligamiento)
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* Ahora (y cada vez más): “positional candidate”
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Down syndrome
Retinitis pigmentosa
I-1
II-7 II-8 II-10 II-11 II-12 II-13 II-14
I-2
II-1 II-2 II-3 II-4 II-5 II-6
P2 family
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I-1 I-2
5 66 32 13 24 45 33 34 7
4 61 31 12 25 48 33 39 7
5 41 11 12 25 58 83 19 6
5 46 12 13 24 55 83 14 6
5 66 32 13 24 45 33 34 7
4 61 31 12 25 48 33 39 7
4 41 11 12 25 58 83 19 6
5 66 12 13 24 55 83 14 6
5 46 12 13 24 55 83 14 6
4 41 11 12 25 58 83 19 6
4 41 11 12 25 58 83 19 7
5 66 12 13 24 55 83 14 6
4 41 11 12 25 58 83 19 6
4 51 61 22 35 48 53 39 4
4 61 31 12 25 48 31 36 7
II-1
D2S148D2S364D2S350D2S318D2S118D2S389D2S161D2S117
II-2 II-3 II-4 II-5 II-6 II-7 II-8 II-10 II-11 II-12 II-14 II-15
Family P2: haplotype for the 2q31-q33 region
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Marker Recombination fraction ( ) 0.00 0.01 0.05 0.1 0.2 0.3 0.4 Zmax max D2S148 - 1.53 1.95 1.91 1.51 0.95 0.34 1.96 0.06 D2S364 4.03 3.93 3.55 3.07 2.15 1.26 0.43 4.02 0.00 D2S350 2.19 2.14 1.93 1.68 1.19 0.72 0.27 2.19 0.00 D2S318 1.99 1.95 1.76 1.54 1.10 0.68 0.25 1.99 0.00 D2S118 4.12 4.02 3.63 3.14 2.19 1.28 0.44 4.12 0.00 D2S389 4.12 4.02 3.63 3.15 2.20 1.29 0.44 4.12 0.00 D2S161 0.31 0.41 0.60 0.66 0.58 0.38 0.13 0.66 0.11 D2S117 - 0.77 1.45 1.56 1.28 0.79 0.27 1.56 0.09
Lod scores between ARRP and markers on 2q in family P2
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Journal of Medical GeneticsCopyright © 1998 by Journal of Medical Genetics.Volume 35(2) February 1998 pp 141-145
A new autosomal recessive retinitis pigmentosa locus maps on chromosome 2q31-q33
Bayes, Monica; Goldaracena, Begona; Martinez-Mir, Amalia; Iragui-Madoz, Maria Ignacia; Solans, Teresa; Chivelet, Pilar; Bussaglia, Elena; Ramos-Arroyo, Maria Antonia; Baiget, Montserrat; Vilageliu, Lluisa; Balcells, Susana; Gonzalez-Duarte, Roser; Grinberg, Daniel
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FACTORES DE SUSCEPTIBILIDAD A LA OSTEOPOROSIS
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Enfermedad Compleja
Gen 1
Gen 3Gen 2
Gen 4
Factor ambiental 1
Factor ambiental 3
Factorambiental 2
Factor ambiental 4
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¿Cómo se sabe si una enfermedad es genética?
Mayor concordancia en mellizos:
que en mellizos:
monozigóticos dizigóticos
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Componente hereditario de la Cardiopatía Isquémica
Estudios de mellizos
Concord. MZ
Concord. DZ
Daneses (352 m. por CAI)
Hombres Mujeres
39 % 44 %
26 % 14 %
Suecos (2810 m. por CAI)
Hombres Mujeres
40,5 % 32,6 %
32,8 % 16,3 %
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¿Cómo se sabe si una enfermedad es genética?
Mayor riesgo para: que para:
Familiar de persona afecta
Familiar de persona sana
? ?
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Bases Genéticas de Enfermedades
• Efecto grande
• Mutaciones poco frecuentes
• Explican una parte pequeña de la variabilidad poblacional
• Efecto leve
• Mutaciones comunes (polimorfismos)
• Explican gran parte de la variabilidad poblacional
GEN DE EFECTO PRINCIPAL
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD
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Bases Genéticas de Enfermedades
• Efecto grande
• Mutaciones poco frecuentes
• Explican una parte pequeña de la variabilidad poblacional
• Efecto leve
• Mutaciones comunes (polimorfismos)
• Explican gran parte de la variabilidad poblacional
GEN DE EFECTO PRINCIPAL
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD
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Estrategias para encontrar genes responsables de enfermedades
complejas
Loci anónimos
Genes candidatos
Linkage
Sib pairs
Asociación
Sib pairs
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Estrategias para encontrar genes responsables de enfermedades
complejas
Loci anónimos
Genes candidatos
Linkage
Sib pairs
Asociación
Sib pairs
![Page 32: GENOMAS: GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO Daniel Grinberg Departament de Genètica Universitat de Barcelona](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062809/5665b4991a28abb57c92868d/html5/thumbnails/32.jpg)
SIB PAIRS (pares de hermanos)
AB CD
AC ACADBCBD
AB CD AB CD
AC ACACAD
AC
General Dominante Recesivo
(1/4) (1/2) (1/1)
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![Page 34: GENOMAS: GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO Daniel Grinberg Departament de Genètica Universitat de Barcelona](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062809/5665b4991a28abb57c92868d/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: GENOMAS: GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO Daniel Grinberg Departament de Genètica Universitat de Barcelona](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062809/5665b4991a28abb57c92868d/html5/thumbnails/35.jpg)
Estrategias para encontrar genes responsables de enfermedades
complejas
Loci anónimos
Genes candidatos
Linkage
Sib pairs
Asociación
Sib pairs
![Page 36: GENOMAS: GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO Daniel Grinberg Departament de Genètica Universitat de Barcelona](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062809/5665b4991a28abb57c92868d/html5/thumbnails/36.jpg)
ASOCIACION
1 2 3
C
1 2 3
T
Gen candidato
Fenotipo Fenotipo
(riesgo patología) (riesgo patología)
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(1)
B - b : polimorfismo que se detectaX1 - X2 : variante que es causa de la enfermedad
b B
X1 X2
(2)
b B
Desequilibrio de ligamiento
X1 X2
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Individuos necesarios para los distintos estudios
ASOCIACION
SIB PAIRSLINKAGE
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Posible efecto de un polimorfismo en una región
reguladora
Individuo 1 Individuo 2
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Interacción polimorfismos/ambiente
AFA
Individuo 1 Individuo 2A FA
AFA
II
I
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IMPLICACIÓN DE POLIMORFISMOS DEL PROMOTOR DEL GEN COLIA1 EN LA OSTEOPOROSIS
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La osteoporosis es una enfermedad común
que se caracteriza por:
Densidad mineral ósea reducida
(pérdida excesiva de hueso)
Deterioro de la micro-
arquitectura del tejido óseo
Incremento del riesgo de
fractura.
![Page 43: GENOMAS: GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO Daniel Grinberg Departament de Genètica Universitat de Barcelona](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062809/5665b4991a28abb57c92868d/html5/thumbnails/43.jpg)
El riesgo de fracturas osteoporóticas depende tanto del pico de masa ósea conseguida durante el crecimiento como de la tasa de pérdida de hueso a lo largo de la vida.
LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA (DMO) ES EL PRINCIPAL DETERMINANTE DEL RIESGO DE FRACTURA ÓSEA
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GENÉTICAGENÉTICA
MULTIFACTORIAL
INCIDENCIA EN PAISES DESARROLLADOS
40% MUJERES Y 12% HOMBRES
HEREDABILIDAD DE LA MASA ÓSEA :
50-70 % ESTUDIOS INTERGENERACIONALES
80-90 % ESTUDIOS DE MELLIZOS
46-62 % DESPUÉS DE AJUSTAR LA DENSIDAD ÓSEA POR EDAD, PESO Y HÁBITOS DE VIDA.
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GENES CANDIDATOSGENES CANDIDATOS
RECEPTOR DE VITAMINA D
RECEPTOR DE ESTRÓGENOS
IL-6
TGFβ
COLÁGENO TIPO I
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN HECHOS CON ESTOS GENES HAN DADO RESULTADOS CONTROVERTIDOS DEPENDIENDO DE LA POBLACIÓN ESTUDIADA .
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PROMOTOR DEL COLAGEN DE TIPO I CADENA α 1
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F3 F2 F1
REGIÓN REGULADORA ESPECÍFICA DE OSTEOBLASTOS IN VIVO
SSCP F3 SSCP F2 SSCP F1
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2 nous SNPs en el promotor del gen del COL2 nous SNPs en el promotor del gen del COL·LA·LAGEN 1GEN 1αα112 nous SNPs en el promotor del gen del COL2 nous SNPs en el promotor del gen del COL·LA·LAGEN 1GEN 1αα11
GGTT
TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT
PROMOTORPROMOTOR GEN COL·LCOL·LAAGENGEN
-1663indelT
-1997 G/T
PCOL1PCOL2
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ANÁLISIS DE LA VARIANCIA (ANOVA)
FUENTE gl F Sig.
EDAD 1 4.986 0.026
MENOPAUSIA 1 9.312 0.003
PESO 1 10.092 0.002
PCOL2 2 4.324 0.014
PCOL1 2 1.441 0.239
PCOL1*PCOL2 2 4.011 0.019
VARIABLE DEPENDIENTE : DMO
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8T
8A
7T
7A
PCOL1
8T
8A **
8T
8AExtracto - + + + + + + +
Sp
1G
RE
PC
OL
2
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G
C
T
A
Competidores:
*C
Oligo marcado
PCOL2
Extracto - + + + + + + +
* G
G
C
Sp
1
GR
E
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G
C
T
A
AC
competidores
*C
Oligo marcado
PCOL2
Extracto - + + + + + + +
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IR
Luc+
-1997 G/T -1663indelT
0 1 2 3
IRD
LP
IR
SP
Relative Luciferase Activity (LUC/BGAL)
**
*
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Haplotips del promotor de COL1A1
0
1
2
3
4
G/8T T/8T G/7T T/7T SP IR G/8T T/8T G/7T T/7T
**
* *
**LP
IRD
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Al·lels independents del promotor de COL1A1
0
1
2
3
4
G/8T -1997 G -1997 T -1663indelT 8T -1663indelT 7T G/8T -1997 G -1997 T -1663indelT 8T -1663indelT 7T
*LP
IRD
8T 7T
G T G T 8T 7T
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1.Rotterdam
GENE POLYMORPHISMS
Vitamin DReceptor
BsmI ApaI TaqI Cdx FokI
3502 / 7081 3502 / 7081 3502 / 7081 3402 / 7081 2589 / 7081
EstrogenReceptor -α PvuII XbaI (TA )n VNTR
4746 / 7081 4746 / 7081 3100 / 7081
-G 800A C-509T Le 10u Pro 25Arg Pro Th 263r IleTGF-β
3070 / 7081 3059 / 7081 3063/ 7081 3054 / 7081 3069 / 7081
COLI 1A Sp1
3055/7081
Proyecto GENOMOS n = 30.000
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ESR1
6q25.1, 140 kb, 7 promotors (en osteoblasts promotor B)
(TA)n
XbaIPvuII
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ESR1
ER (TA)
ER (TA)
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
Porcentaje
40
30
20
10
0
535 mostres Al.lel L (9-17) 57,3% H (18-26) 42,7%Genotips LL 33,6% LH 47,5% HH 18,9%
Població italiana Població holandesa Població xinesa
MICROSATÈL.LIT (TA)n -1174
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XX vs. Xx and xx
Aarhus F
Aberdeen F
Barcelona F
Cambridge F
Cambridge M
DOPS F
Florence F
Oxagen F
Oxagen M
Rotterdam F
Rotterdam M
TOTAL-FE
TOTAL-RE
WOMEN-FE
WOMEN-RE
Odds ratio for vertebral fractures (95% CI)
6421.8.6.4.2.1
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Pico SnapShotPolimorfismoSNPLL Pico1 i 2ER1C/T23 pb25.6 / 27.53 i 4VDR4C/T28 pb31.9 / 33.55 i 6ER2C/T33 pb35.6 / 37.57 i 8PCOL2C/A37 pb41.3 / 42.39 i 10VDR2C/T41 pb45.3 / 46.411 i 12VDR1C/T45 pb48.7 / 49.913 i 14VDR3G/T49 pb53.4 / 54.415 i 16Aro1G/A57 pb59.0 / 59.717 i 18Aro2C/A61 pb62.8 / 63.1
1 2
5
9
3
7
6 10
12 14 15
16
17
18
4
11
13
GA CCGG AA GG CC AA CC GA CA GG CA
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SNPlex-48 plex
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Haplotipo
B/bA/a C/c D/d
BA c D
ba C d
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RecombinaciónFG
L
HI
J
K
M
N
O
fg
l
hi
j
k
m
n
o
FG
L
HI
J
K
m
n
o
fg
l
hi
j
k
M
N
O
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Haplotipos
B/bA/a C/c D/d
BA c D
ba C d
ABCDABCdABcDAbCDaBCDABcdAbCdaBCd
AbcDaBcDabCDabcDabCdaBcdAbcdabcd
Haplotipos teóricos:
Haplotipos reales (98%):
ABcDabCDabCd
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![Page 66: GENOMAS: GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO Daniel Grinberg Departament de Genètica Universitat de Barcelona](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062809/5665b4991a28abb57c92868d/html5/thumbnails/66.jpg)
![Page 67: GENOMAS: GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO Daniel Grinberg Departament de Genètica Universitat de Barcelona](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062809/5665b4991a28abb57c92868d/html5/thumbnails/67.jpg)
![Page 68: GENOMAS: GENOTIPADO PARA DIAGNÓSTICO Daniel Grinberg Departament de Genètica Universitat de Barcelona](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062809/5665b4991a28abb57c92868d/html5/thumbnails/68.jpg)
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Entre estos polimorfismos habrá que encontrarel funcional.
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HAPMAP
Bloques haplotípicos
5
tagSNP 13