1111

A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G

A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G

Variación genética en el genoma

humano

A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G

A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G

Genoma

¿A quién representa el genoma humano?

Genoma humano

vsGenomas humanos

2222

SNPs

Naturaleza y Clasificación

Single Nucleotide Polymorphism (SNP)

•Cambio de un nucleótido•Transversión-Transición | Indel

•Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – >Simple Nucleotide Polymorhism

•SNP codificante•Sinónimo •No sinónimo o remplazamiento

•SNP no codificante

Variación heredable del genoma humano

SNPs

A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G

A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G

3333

Variación fenotípica

Variación genética humana

Fenotipo = Genética + Ambiente

Base genética de la individualidad humana

A G A G T T C T G C T C G

A G G G T T A T G C G C G

SNPsSingle Nucleotide Polymorphism

Variación genética humana

G G G G C G C G

Representatividad

Información disponible

~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o pocos nucleótidos

En promedio dos personas difieren en 3 millones de nucleótidos

Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP

Interés

Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental

Significado de la variabilidad genética humana

4444

Estructura multidimensional de los Haplotipos

The empirical

SNPs

The empirical space:

DataData desideratum

Human genetic diversity database

SNP1 SNP2 SNP3...S 1 S 2 S 3

Secuenceindividual 1

Secuence individual 2

A/A

A/C

G/C

C/C

G/T

T/T

... Disequilibriumamong SNPs

Estimation of frequencies

5555

Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)

5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn

Bloque 1

76% GGACAACC

18% AATTCGGG

Bloque 1

76% GGACAACTC

15% AATTCGGTG

3% AATTCGGCG

Tag SNP

•65-85 % del genoma humano puede

Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)

estar organizado en bloques

•Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo.

•Con sólo estudiar 300000 600000 tag

5q31

•Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano.

6666

Estructura de la variación genética

Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y

Europa

Tamaño medio de los bloques

•Africanos: 11 kb•Caucásico: 22 kb•Asiáticos: 22 kb

5q31

•51% bloques 3 continentes•72% bloques 2 continentes•28% bloque 1 continente (90% África)

7777

•Dos partes de genoma humano

•RecombinaciónRecombinación•No recombinación

•Cada genoma individual es un mosaico de bloques haplotípicos, que explica un 30% de la variabilidad total

á•El individuo, más que las poblaciones, deber ser el foco de los estudios de variación genética

Linkage Disequilibrium

Linkage blocks

Recombination Hotspot

Associated Sitesssoc ated S tesTagSNPs

8888

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

9999

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

1. 270 muestras de DNA diferentes

El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano

SNPs

grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)

2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05)

3. Estructura haplotípica

Fase I

El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano

El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica humana

1. 270 muestras de DNA diferentes grupos étnicos

Africano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)

2. >3.100.000 SNPs 3. Estructura haplotípica

Fase II

10101010

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos

Aplicaciones biomédicas

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

p g p g pétnicos

2. Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies

3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados

4. Estudio de los alelos menos comunes

5. Estudio variación estructural

6. Farmacogenómica

11111111

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

Bases de datos de variación genética

Online Mendelian Inheritance in Man

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM

Catalog of human genetic and genomic disorders

h // hInternational HapMap Project

http://www.hapmap.org

Personalized Genomes: J. Watson’s genome

http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi-perl/gbrowse/jwsequence/

Entrez dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/

Database of Genotype http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgapDatabase of Genotype and Phenotype

http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap

MamPol

DPDB

http://mampol.uab.cat

http://dpdb.uab.cat

Human Genome Variation Database

http://hgvbase.cgb.ki.se/

12121212

Human genetic & phenotypic diversity database

SNP SNP SNPDisease

Phenotype

Association studies: Phenotpyic effect of SNPs

Genotype

Trait iSNP1 SNP2 SNP3

Secuenceindividual 1

Secuence i di id l 2

...

A/A

A/C

G/C

C/C

G/T

T/T

1

HealthyEstimation phenotypic effect

x2

x1

Cervical

Cindividual 2

... ... ...

Cancer

BioBanks: Studies of cohorts at a great scale

•deCODE (Islandia)

USA

•Estonia•Germany•Canada•Japan•China

13131313

Variabilitat genètica, CNV

Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs

CNVsCopy Number Variations