genetische prädisposition der sepsis malte book klinik für anästhesiologie und schmerztherapie
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Genetische Prädisposition der SepsisMalte Book
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
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Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:727-732
Adoptiveltern
Tod durch Infektion RR = 5,81 KI (2,47 - 13,7)
RR = 0,73 KI (0,1 - 5,36)
Leibliche Eltern Adoptierte
Relatives Risiko für Sterblichkeit durch Infektionen
Tod durch Infektion
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Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
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Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
A T T T G C CT A A A C G G
A T T C G C CT A A G C G G
Wildtyp Polymorphismus
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Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
ÜberlebendeNicht-Überlebende
TNFB1/1 9 4
TNFB1/2 22 15
TNFB2/2 8 22
p = 0,007, Chi Square Test(N = 80)
Lymphotoxin-a NcoI SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert
Stüber, Book et al., J Inflamm. 1995-1996;46(1):42-50
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Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Nakada et al. Critical Care 2011, 15:R254
Wild-Typ eines Interleukin-17A SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert
N = 679
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Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Genomweite Assoziationsuntersuchungen
DNA Arrays
2,3 Millionen SNPs/Chip
Seltene Varianten unterrepräsentiert
1300 Loci mit 200 Erkrankungen assoziiertLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)
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Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Manhattan Plot: 28 Tage Mortalität
Stüber, Book, unveröffentlicht
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b-Defensine 2-4
Antimikrobiell und chemotaktisch
Effektormolekül der angeborenen Immunität
Epitheliale und systemische Freisetzung
Freisetzung konstitutiv und Induzierbar
Copy number Variant
(bis 12 Gene/diploidem Chromosomensatz)
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HomologeChromosomen
2 Gene pro diploidemChromosomensatz
Copy Number Variant (CNV)
4 Gene pro diploidemChromosomensatz
3 Gene pro diploidemChromosomensatz
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Leukozytäre b-2-Defensin Induzierbarkeit
Book et al., Crit Care. 2007;11(1):R19
* p < 0.05, Kruskal Wallis Test
*
b-2-Defensin Plasmaspiegel
* p < 0.05, Kruskal Wallis Test
*
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Groth et al., Genes and Immunity (2010) 11, 458–466
b-Defensin Copy Number und Genexpression
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Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
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Gene Copy Number Quantifizierung PPRT ( ) Pyrosequencing based Paralog Ratio Test MLPA (+) Multiplex Ligation-dependend Probe Amplification Real-time PCR ()
Perne, Book et al., Biotechniques. 2009 Dec;47(6):1023-8
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Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
p = 0,0279, Mann Whitney Test
Bei Männern (N=261):Nicht-Überlebende > Überlebende
b-Defensin Copy Number bei schwerer Sepsis
Book, unveröffentlicht
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Schlussfolgerung
Vielzahl von positiven SNP Assoziationen
Mögliche Assoziation zwischen b-Defensin CNVs
und der schweren Sepsis
Zukunft: Berücksichtigung von SNPs, CNVs und
Satelliten in Hoch-Durchsatzverfahren
(next Generation Sequencing)
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Manhattan Plot: 28 Tage Mortalität
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Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 ErkrankungenLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)
oMakula Degeneration
oM. Crohn
oRheumatoide Arthritis
oTyp 2 Diabetes
oBipolare Störungen
oSepsis
Genom weite SNP Assoziationsuntersuchungen
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Chromosome 8
DEFB103
DEFB4 DEFB4
DEFB103
SPAG11 SPAG11
DEFB104 DEFB104
DEFB106 DEFB106
DEFB105 DEFB105
DEFB107 DEFB107
7250k 7350k 7700k 7800k
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Genetic and Environmental Influences on Premature Death in Adult AdopteesThorkild I.A. Sørensen, DR.MED., Gert G. Nielsen, Cand.Stat., Per Kragh Andersen, LIC.Scient., and Thomas W. Teasdale, M.A., FIL.DR.
N Engl J Med 1988; 318:727-732March 24, 1988
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p = 0,0329, Mann Whitney Test
Männer > Frauen(N=416)
p = 0,0279, Mann Whitney Test
Bei Männern (N=261):Nicht-Überlebende > Überlebende
b-Defensin Gen Kopie Zahl bei schwerer Sepsis
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-308 TNF SNP ist nicht mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert
ÜberlebenNicht-Überleben
TNF1/1 24 31
TNF1/2 12 10
TNF2/2 3 0
ÜberlebendeNicht-Überlebende
TNFB1/1 9 4
TNFB1/2 22 15
TNFB2/2 8 22
p > 0,05, Chi Square Test(N = 80)
p = 0,007, Chi Square Test(N = 80)
Lymphotoxin-a NcoI SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert
Stüber, Book et al., J Inflamm. 1995-1996;46(1):42-50