GASTROINTESTINALNI TRAKT (GIT) KAO ENDOKRINI ORGAN

Prof. dr Ljiljana epanovi Institut za medicinsku fiziologiju Rihard Burjan, Medicinski fakultet, Beograd

Du celog digestivnog trakta, od eluca do debelog creva, u epitelu i vezivnom tkivu se nalaze specijalne elije koje se odlikuju prisustvom sekretornih granula u bazalnom delu i sposobnou sekrecije ovih granula u intersticijum. To su enteroendokrine elije. Najvei broj ovih elija ima endokrinu ulogu i oslobaa svoje hormone u toku nervne, humoralne i hemijske stimulacije. Ovi hormoni deluju na sekretorne, motorne i apsorptivne funkcije GIT-a. Neki od njih deluju trofiki, stimuliui rast i razvoj eptelnih elija.

Prva saznanja o endokrinoj funkciji GIT-a potiu sa poetka prolog veka. Jo 1902. god. Baliss i Starling su otkrili sekretin, Edkins je 1905. god. otkrio gastrin, a Ivy i Oldberg 1928. god holecistokinin.

U poslednje tri decenije otkriveno je vie od 40 peptida u digestivnom traktu, u razliitim tipovima elija i one su svrstane u difuzni neuroendokrini sistem. Difuzni neuroendokrini sistem (DNES) obuhvata endokrine elije rasporeene pojedinano ili u grupama i peptidergine i aminergine neurone i/ili vlakna, u epitelnom i vezivnom tkivu mnogih organa. Komponente DNES stvaraju peptidne hormone (regulatorne peptide) i biogene amine, koji endokrinim, neuroendokrinim, parakrinim, autokrinim, jukstakrinim, neurotransmiterskim, neuromodulatornim i egzokrinim dejstvom utiu na brojne funkcije u organizmu.

Najvaniji peptidi ija je endokrina uloga nesumnjivo dokazana su: gastrin, sekretin, holecistokinin, gastrini inhibitorni polipeptid (GIP), somatostatin, motilin i glukagonu-slian peptid (GLP) 1. Drugi vani GI hormoni koji su takoe i neurotransmiteri: neurotenzin, peptid YY, enteroglukagon i glukagonu-slian peptid 2 su peptidi koje sekretuju tipine endokrine elije. U enterikom nervnom sistemu su i sledei neuropeptidi: holecistokinin, neuropeptid Y, neurotenzin, peptid YY, somatostatin, supstanca P, vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP). S obzirom da je vie od 40 peptida indentifikovano u gastrointestinalnom traktu, on predstavlja najvei endokrini organ naeg organizma. Veliki napedak u upoznavanju njihove uloge nainjen je u poslednjoj deceniji. Prema slinosti u hemijskoj grai peptidni hormoni su podeljeni u vie grupa (familija):

- gastrinska familija: gastrin, holecistokinin(CCK) - sekretinska familija: sekretin, vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), glukagon,

gastrini inhibitorni peptid (GIP), peptid histidil izoleucin (PHI) - familija pankreasnih polipeptida: PP, PYY, NPY - bombesinska familija: bombesin, GRP, neuromedin B - ostali individualni peptidi

GASTRIN Gastrin sintetiu i sekretuju G elije. Najvei broj ovih elija, oko dve treine, se nalazi u pilorinim lezdama eluca, a jedne treina se nalazi u sluzokoi duodenuma. Gastrin se sintetie kao proenzim, a egzistira u dve aktivne forme: G-34 (veliki gastrin) i G-17 (mali gastrin). Bioloko dejstvo obe forme vezano je za C-terminalni tetrapeptid. Ove dve forme gastrina imaju razliitu distribuciju u digestivnom traktu, G-17 dominira u antrumu, a G-34 u duodenumu. Poluivot G-17 iznosi 3 min, a G-34, 9-15 min. Gastrin se oslobaa u krvotok kada se unese u eludac obrok bogat peptidima, a posebno nekim aminokiselinama (aromatine aminokiseline). Vagusna stimulacija takoe dovodi do oslobadjanja gastrina. Visok aciditet u elucu inhibie dalje luenje gastrina (im pH padne ispod 3). Somatostatin takoe inhibie oslobaanje gastrina. Gastrin aktivie receptore na elijskoj membrani ciljnih tkiva, dolazi do aktivacije fosfolipaze C, preko G proteina, te dolazi do poveanja produkcije IP3 (koji oslobaa Ca2+ iz intracelularnih depoa) i diacilglicerola (koji aktivie protein kinazu C).Gastrin ispoljava sledee efekte: -deluje direktno na parijetalne elije i izaziva sekreciju HCl, mnogo je potentniji od histamina, mada su mu efekti blokirani u prisustvu blokatora H2 receptora - dovodi do sekrecije pepsinogena iz glavnih elija eludanih lezda -deluje na gastrinske receptore na glatkim miinim elijama distalnog eluca i poveava snagu i frekvenciju peristaltikih kontrakcija eluca - deluje kao trofiki hormon, stimulie rast epitela u elucu i duodenumu. Iz tih razloga kod pacijenata kojima je urena hiruka resekcija antruma dolazi do atrofije sluznice. Nasuprot tome, kod tumora G elija, koji sekretuju ogromne koliine gastrina dolazi do hipertrofije mukoze. -stimulie sekreciju egzokrinog pankreasa i sekreciju ui. Ahlorhidrija i Zollinger-Ellisonov sindrom. Kliniko stanje nazvano ahlorhidrija je stanje u kome se u elucu ne sekretuje HCl, a udrueno je sa poveanim vrednostima gastrina u krvi. Parijetalne elije atrofiu i ne mogu da reaguju na stimulaciju gastrinom, tako da se gubi kontrola putem mehanizma negativne povratne sprege izmeu oslobaanja HCl i pH u lumenu antruma. Kod Zollinger-Ellison-ovog sindroma uzronik je tumor G elija. Karakterie se visokim nivoom sekrecije gastrina i poveanom produkcijom HCl u parijetalnim elijama. Ovako visok nivo sekrecije HCl dovodi do oteenja slunice eluca, malapsorpcije i dijareje (HCl inaktivie pankreasnu lipazu i dovodi do taloenja unih soli).

HOLECISTOKININ (CCK) Holecistokinin sintetiu I elije u epitelu tankog creva, posebno u duodenumu i jejunumu. Sintetie se u vidu pro-CCK. U cirkulaciji se javlja u dve forme: CCK-58 i CCK-33, a C-terimalni oktapeptid (CCK-8) se javlja kao neurotransmiter u nervnom tkivu. Maksimalno bioloko dejstvo svih formi pokazuje C-terminalni oktapeptid. C-terminalni pentapeptid CCK je identian sa C-terminalnim pentapeptidom gastrina. CCK se oslobaa kada u duodenum dospe himus bogat masnim kiselinama, peptidima i aromatinim aminokiselinama. I prisustvo glukoze u duodenumu izaziva sekreciju CCK. Poveano prisustvo slobodnog tripsina u duodenumu inhibie oslobadjanje CCK. CCK, kao i gastrin ispoljava svoje efekte posredstvom fosfolipaze C.

CCK ima sledea dejstva: - deluje na pankreasne acinusne elije i izaziva sekreciju neutralnog soka bogatog pankreasnim enzimima. - deluje na elije pankreasnih kanalia, potencira dejstvo sekretina i dovodi do sekrecije alkalnog, bikarbonatima bogatog pankreasnog soka. - deluje na unu kesu, snano je kontrahuje, relaksira Odijev sfinkter pa tako u dospeva u duodenum. - posreduje u oseaju sitosti preko CCK receptora koji su iroko rasprostranjeni u centralnom nervnom sistemu. U suprimiranju oseaja gladi igra ulogu i usporeno pranjenje eluca koje CCK izaziva. CCK stimulie vagusne nervne zavretke.

SEKRETIN To je polipeptid od 27 aminokiselina.Sekretuju ga S elije u duodenumu kada se izloe kiselom sadraju koji dospeva iz eluca ( izmeu 4 i 4.5). Sekretin stimulie egzokrini pankreas da sekretuje sok bogat bikarbonatima da bi se neutralisao sadraj u duodenumu. Na taj nain uspostavlja poeljan pH za delovanje enzima za varenje, a spreava i pojavu goruice. Ispoljava sledea dejstva: - stimulie sekreciju ui u jetri - poveava sekreciju vode i bikarbonata iz pankreasa, a takoe i iz Brunerovih lezda, pa i na taj nain neutralie kiseli sadraj koji dosteva iz duodenuma - poveava efekte CCK na stimulaciju enzimske sekrecije iz pankreasa. - spreava nagle skokove glikemije nakon unosa hrane tako to dovodi do poveanja luenja insulina. - redukuje sekreciju HCl iz eluca tako to inhibie osobaanje gastrina iz G elija. Na taj nain takoe pomae u stvaranju povoljnog pH u duodenumu za delovanje pankreasnih enzima - stimulie sekreciju pepsina i na taj nain potpomae razlaganje proteina - stimulie oslobaanje glukagona, pankretinog polipeptida i somatostatina - Sekretin regulie osmolalnost telesnih tenosti delujui na sekreciju vode i elektrolita u digestivnom traktu, ali pokazuje i centralne efekte. U toku poveane osolalnosti telesnih tenosti on stimulie luenje vazopresina iz hipotalamusa.

SOMATOSTATIN Somatostatin (poznat pod imenom GHIH- growth hormone inhibiting hormone) je peptidni hormon koji regulie endokrini sistem, deluje na neurotransmisiju i elijsku proliferaciju, inhibie luenje velikog broja digestivnih hormona. To je meavina peptida, od 14 i 28 aminokiselina. Sekretuje se u digestivnom traktu i mozgu (hipotalamusu naroito). U digestivnom traktu lui se u elucu, crevima i delta elijama pankreasa. Deluje na: - eludac i dovodi do ihibicije oslobaanja gastrina - duodenum i dovodi do inhibicije oslobaanja sekretina i holecistokinina - pankreas i dovodi do inhibicije oslobaanja glukagona

- smanjuje motilitet eluca i tankog creva - sva ova dejstva dovode do redukcije apsorpcije hranljivih materija iz creva. Zbog svojih fiziolokih dejstava somatostatin je naao kliniku primenu kod nekih gastrointestinalnih obolenja. Vrlo je efikasan kod akutnog krvarenja iz variksa jednjaka i poveava uspenost sklerozirajue terapije. Smanjuje komplikacije u toku nekih hirurkih intervencija na pankreasu. Analozi somatostatina (Sandostatin i drugi) se koriste u terapiji endokrinih tumora creva.

GRELIN To je peptid od 28 aminokiselina. Sekretuju ga P/D1 endokrine elije fundusa eluca kada je osoba gladna i elipsoidne elije pankreasa. Nivo grelina raste pre uzimanja hrane, a smanjuje se nakon uzetog obroka. Deluje na hipotalamus i stimulie unos hrane. Njegovo dejstvo se suprotstavlja inhibitornom uticaju leptina i PYY na centar za glad. Grelin se takoe stvara u hipotalamusu (nukleus arkuatus) i stimulie sekreciju hormona rasta iz adenohipofize. Klinike studije su pokazale da je nivo grelina u plazmi kod gojaznih osoba snien, a povien kod osoba koje pate od anoreksije nervoze. Velike nade se polau u grelin u borbi protiv gojaznosti, koja poprima epidemijske razmere u razvijenom svetu.

GASTRINI INHIBITORNI POLIPEPTID (GIP) Naziva se jo i glukozo-zavisni insulotropni polipeptid. Lue ga K elije u mukozi duodenuma i jejunuma nakon unosa obroka bogatog mastima. Naziv je dobio jer se tradicionalno smatralo da neutralie eludanu kiselinu, spreava oteenje tankog creva kiselim eludanim sadrajem, da usporava pranjenje eluca i inhibie sekreciju kiseline. Meutim, ovi efekti se ne dobijaju kada se primene fizioloke doze GIP-a, ve samo sa dozama znatno veim od normalnih. Glavno dejstvo GIP-a je da potencira osobaanje insulina, a primarni stimulus je hiperosolarnost u duodenumu izazvana glukozom. Tako je i dobio drugo ime glukozo-zavisni insulotropni peptid. GIP takoe ima znaajne efekte na metabolizam masnih kiselina tako to stimulie lipoproteinsku lipazu u adipocitima.

VAZOAKTIVNI INTESTINALNI PEPTID (VIP) Lue ga endokrine elije du celog GIT-a, zatim u pankreasu, takoe se lui u mozgu. U digestivnom traktu pokazije sledee efekte: - relaksira muskulaturu digestivnog trakta, posebno donjeg ezofagealnog sfinktera, eluca i une kese - stimulie sekreciju vode i elektrolita u pankreasni sok i u - inhibie sekrciju hlorovodonine kiseline u elucu - inhibie apsorpciju iz tankog creva - dilatira periferne krvne sudove.

- svi ovi efekti dovode do poveanog motiliteta creva. VIP se takoe nalazi i u mozgu i nekim autonomnim nervima.

SUPSTANCA P To je prvi peptid koji je otkriven i u digestivnom traktu i u mozgu. U digestivnom traktu lue je endokrine elije i neuroni GIT-a. Nalazi se u svim nervnim vlaknima u zidu digestivnog trakta, od njedovog poetka pa do kraja. Oslobaa se u toku stimulacije vagusnih nerava. Uloge supstance P: - sniava krvni pritisak i predstavlja jedan od najjaih vazodilatatora - poveava motilitet creva. - stimulie kontrakciju une kese. - poveava pankreasnu sekreciju.

MOTILIN Motilin sekretuju M elije, koje su zastupljene u velikom broju u kriptama tankog creva, posebno u duodenumu i jejunumu. Sastoji se od 22 aminokiseline. Ime je dobio zbog svoje sposobnosti da stimulie motilitet eluca. Alkalni pH u duodenumu stimulie oslobaanje ovog hormona. Glavna uloga motilina je da stimulie motorni mioelektrini kompleks koji se javlja svaka 2 sata i prazni crevni sadraj. Motili se jo naziva i kuna pomonica creva jer pojaava peristaltiku tankog creva, pa tako isti digestivni trakt i priprema ga za sledei obrok. Visok nivo motilina izmeu obroka stimulie kontraktilnost fundusa i antruma eluca i na taj nain ubrzava pranjenje eluca. Motilin izaziva kontrakciju une kese, poveava pritisak u nivou donjeg ezofagealnog sfinktera. Pored toga, motilin poveava oslobaanje pankreatinog polipeptida i somatostatina.

ULOGA GASTROINTESTINALNIH HORMONA U REGULACIJI UNOSA HRANE

Uestalost gojaznosti je iz dana u dan sve vea u razvijenim zemljama, a poznato je da gojaznost poveava mortalitet 2.5 puta. Koliina i sastav unete hrane deluju na sintezu i luenje GI hormona i na taj nain reguliu gastrointestinalne funkcije, apetit, intermedijerni metabolizam. Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu alje signale u mozak putem nervnih i endokrinih mehanizama i na taj nain uestvuje u kratkotrajnoj regulaciji apetita i sitosti. GIT hormoni imaju posebnu fizioloku ulogu u oseaju postprandijalne sitosti. Poremeaji u luenju GI hormana se sreu kod dijabetes melitusa i u gojaznosti. GI hormoni koji su ukljueni u regulaciju unosa hrane su: CCK, grelin, pankreasni polipeptid (PP), peptid YY, GLP-1 i 2, GIP, CRF, oxyntomodulin.

Literatura: 1. Feldman: Sleisenger & Fordtran's .Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed. Saunders, Philadelphia, Elsevier, 2006.

2. Van Op den Bosch J, Adriaensen D, Van Nassauw L, Timmermans JP. The role(s) of somatostatin, structurally related peptides and somatostatin receptors in the gastrointestinal tract: a review. Regul Pept. 2009, 7;156,1-8. 3. Guyton and Hall: Medicinska fiziologija, 11 izdanje, Savremena administracija, Beograd, 2008. 4. Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed., Saunders, Philadelphia, 2003. 5. Berne & Levy: Principles of Physiology, 4th ed., Elsevier-Mosby, Philadephia, USA, 2006. 6. Graham J. Dockray .Cholecystokinin and gutbrain signalling. Regul Pept .2009, 6; 155, 610.