GANGLIOSIDOSIS GM2

Luis González Gutiérrez-Solana Neuropediatra. Hospital Niño Jesús

Madrid, 22 de abril de 2014

ENFERMEDADES LISOSOMALES

1. Lipidosis 1.1. Esfingolipidosis 1.1.1. Glucoesfingolipidosis - Enfermedad de Gaucher - Enfermedad de Fabry - Gangliosidosis GM1 - Gangliosidosis GM2 - Leucodistrofia de células globoides

(Krabbe) - Leucodistrofia metacromática 1.1.2. Otras esfingolipidosis - Niemann-Pick A, B y C - Enfermedad de Farber - Deficiencia de la proteína activadora 1.2. Otras enf. por depósito de lípidos - Enfermedad de Wolman - Enfermedad por depósito de ésteres

de colesterol

2. Mucopolisacaridosis -  Formas I a IX

3. Glucoproteinosis - Manosidosis α y β - Fucosidosis - Aspartilglucosaminuria - Sialidosis - Galactosialidosis - Enfermedad de Schindler 4. Mucolipidosis 5. Ceroidolipofuscinosis 6. Otras lisosomales - Pompe - Danon - Cistinosis - Enf. por depósito de ácido siálico

ENFERMEDADES LISOSOMALES

ENFERMEDADES LISOSOMALES

•  Grupo heterogéneo de Errores Congénitos del Metabolismo (+50)

•  Causadas por: •  Deficiencia de hidrolasas ácidas •  Deficiencia de proteínas activadoras •  Defectos en la biogénesis de los lisosomas •  Defectos en proteínas de transporte de membrana •  Defectos en proteínas implicadas en el tráfico

vesicular

ENFERMEDADES LISOSOMALES

•  La mayoría afectan a los niños •  Comienzo y curso variable:

•  No congénitas y progresivas •  Continuo fenotípico

Ø  Las más precoces más graves y frecuentes •  Afectación neurológica frecuente •  Multiorgánicas: hueso, hígado, bazo, riñón •  Incidencia: 1/7700 RNV

GANGLIOSIDOSIS GM2

GANGLIOSIDOSIS GM2

•  Gangliósidos: lípidos complejos que se encuentran predominante en la sustancia gris del cerebro

•  Gangliosidosis GM2: acúmulo de gangliósido GM2 y otros relacionados por deficiencia de la enzima beta-hexosaminidasa A (Hex A)

•  Enfermedad rara: 1 cada 310.000 recién nacidos •  Neurodegenerativa •  Heterogénea •  Autosómica recesiva

Glucosilceramida

Ceramida

Esfingosina

Esfingomielina

Sulfátidos

Globotriaosilceramida

Glucosilceramida

Galactosilceramida

GM1 gangliosidosis

Tay-Sachs Sandhoff Variante AB Sandhoff Sandhoff

β-galactosidasa

GM1 GA1

β-hexosaminidasa A Activador GM2

GM3

GM2 β-hexosaminidasa A β-hexosaminidasa B

Globósido β-hexosaminidasa A β-hexosaminidasa B Activador GM2

GA2

Lactosilceramida

Catabolismo de los gangliósidos

HEXA Crom. 15q23-24

HEXB Crom. 5q13

GM2A Crom. 5q32-33

GEN

α β Activador POLIPÉPTIDO

αα Hex S

αβ Hex A

ββ Hex B

SUSTRATO

GANGLIÓSIDO GM2

TAY-SACHS SANDHOFF DEF. ACTIVADOR

Forma Subtipos Gen, subunidad y enzima deficientes Infantil precoz o aguda

Tay-Sachs infantil Sandhoff infantil Def. activador GM2

HEXA: subunidad α: Hex A HEXB: subunidad β: Hex A y B GM2A: proteína activadora de GM2

Juvenil o subaguda

Tay-Sachs juvenil (variante B1) Sandhoff juvenil

HEXA: subunidad α: Hex A HEXB: subunidad β: Hex A y B

Adulta o crónica

Tay-Sachs adulto Sandhoff adulto

HEXA: subunidad α: Hex A HEXB: subunidad β: Hex A y B

GANGLIOSIDOSIS GM2: SUBTIPOS

CLÍNICA

•  Inicio: 3-6 meses •  Clonías audiógenas •  Hipotonía y debilidad progresiva •  Mala fijación visual – mov. anormales •  Regresión •  Ceguera y mancha rojo cereza

•  Megalencefalia •  Crisis convulsivas •  Tetraplejía espástica •  Alteración de deglución •  Muerte: 2-4 años (aspiración o neumonía)

•  Hepatoesplenomegalia •  Cambios esqueléticos

GM2 INFANTIL PRECOZ o AGUDA

•  Inicio: 1-10 años (3-6) •  Continuo fenotípico – act. residual - alt. intelectual •  Cuanto más precoz más rápida progresión •  Dificultades de la marcha – ataxia - distonía •  Disartria •  Deterioro mental (regresión) •  Trastorno comportamiento •  Frecuente varios signos al inicio •  Amiotrofia / debilidad / incontinencia / piramidalismo •  Diarrea-estreñimiento /problemas de deglución /

problemas de sueño / crisis •  Problemas visuales (MRC o AO o RP) / nistagmus •  Supervivencia variable: 2-20 años

GM2 JUVENIL o SUBAGUDA

•  Inicio: niñez – vida adulta (1/3 antes de los 10 años) •  Síndrome espinocerebeloso: ataxia, disartria y SP •  Atrofia muscular espinal: debilidad y fasciculaciones •  Trastorno psiquiátrico •  Movimientos anormales (distonía, corea) •  Oftalmoplejía supranuclear

GM2 DEL ADULTO o CRÓNICA

Inicio Subtipos Hallazgos principales Otros hallazgos evolutivos Muerte

Forma infantil precoz o aguda

3-6 meses

Tay-Sachs infantil Sandhoff infantil Deficiencia del activador GM2

Clonías audiógenas Hipotonía y piramidalismo Regresión Ceguera (“mancha rojo cereza”) Megalencefalia progresiva

Crisis comiciales Afectación sistémica (Sandhoff)

2-4 años

Forma juvenil o subaguda

1-10 años

Tay-Sachs juvenil (variante B1) Sandhoff juvenil

Trastorno de la marcha Disartria Deterioro intelectual Trastorno del comportamiento Amiotrofia y debilidad Piramidalismo Distonía

Diarrea-estreñimiento Disfagia Problemas de sueño Retraso ponderal Crisis comiciales Problemas visuales Acroparestesias

3-20 años

Forma del adulto o crónica

Niñez-adulto

Tay-Sachs adulto Sandhoff adulto

Síndrome espinocerebeloso Atrofia muscular espinal juvenil Trastorno psiquiátrico Movimientos anormales

Oftalmoplejía Crisis comiciales

Adulto precoz o tardío

GANGLIOSIDOSIS GM2: FORMAS CLÍNICAS

DIAGNÓSTICO

GANGLIOSIDOSIS GM2: DIAGNÓSTICO

•  Clínica •  Fondo de ojo (MRC) •  Neuroimagen •  Estudio enzimático •  Estudio genético

•  Portadores •  Prenatal

TRATAMIENTO

MUTACIÓN

DEFICIENCIA ENZIMÁTICA

ACÚMULO DE SUSTRATO

acúmulo secundario de mm alteración de neurotransmisión

alteración de autofagia alteración de tráfico vesicular salida de calcio intracelular

inflamación - estrés oxidativo apoptosis

TERAPIA GÉNICA

TRASPLANTE (TPH)

ENZIMÁTICO (TES)

CHAPERONAS (TME)

TERAPIA DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO

OTRAS TERAPIAS

•  Aporte de enzimas recombinantes en infusiones periódicas (1-2 semanas)

•  Tratamiento iv. No traspasa BHE

•  Años 70 (Desnick72, Johnson73) •  von Specht. Enzyme replacement in Tay-Sachs

disease. Neurology 1979;29:848-54.

INEFICAZ

TERAPIA ENZIMÁTICA SUSTITUTIVA (TES)

•  MO, sangre de cordón umbilical o SP ! células con actividad enzimática normal, que llegue al cerebro

•  Lento. Alta morbilidad y mortalidad •  Hoogerbrugge and the European Group for Bone Marrow

Transplantation. Allogeneic bone marrow transplantation for lysosomal storage diseases. Lancet 1995; 345: 1398-402. –  Ningún resultado favorable tras TPH

•  Jacobs. Allogeneic BMT followed by substrate reduction therapy in a child with subacute Tay-Sachs disease. Bone Marrow Transplant 2005;36:925. –  No se logró frenar el deterioro neurológico

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS

•  Prasad (Duke). Unrelated donor umbilical cord blood transplantation for inherited metabolic disorders in 159 pediatric patients from a single center… Blood 2008; 112: 2979-89. –  2 de 5 niños con TSD sobrevivieron más de 5 años, pero

sin mejoría en las habilidades y gravemente enfermos –  1 niño que se trasplantó en periodo neonatal sobrevivió 5

años y murió súbitamente de causa desconocida. Se mantenía sentado, pero no se ponía de pie ni andaba

–  Uno de 2 niños con TSD juvenil ha sobrevivido 2 años. Su función motora se ha estabilizado

INEFICAZ – MUY POCO EFICAZ

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS

TERAPIA DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO (TRS)

• TRS Inhibición

glucosilceramida sintasa

Iminoazúcares: Miglustat (Zavesca®)

•  Pequeñas moléculas, v.o. à atraviesan BHE •  Se necesita actividad enzimática residual

•  Platt et al. Prevention of lysosomal storage in Tay-Sachs mice treated with N-butyldeoxynojirimycin. Science 1997;276:428-31. –  Reduce el acúmulo neuronal de gangliósidos

•  Jeyakumar et al. Delayed symptom onset and increased life expectancy in Sandhoff disease mice treated with N-butyldeoxynojirimycin, Proc Nat Acad Sci USA 1999;96:6388 –  Aumenta la supervivencia un 40% en el ratón SD

TERAPIA DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO (TRS)

•  Bembi et al. Substrate reduction therapy in the infantile form of Tay-Sachs disease. Neurology 2006;66:278. –  Miglustat en LCR 15-25% de la de plasma –  Ninguno de los dos pacientes desarrolló

macrocefalia –  Buena tolerancia con 100 mg/d. Diarrea y

pérdida de peso al doblar la dosis –  Neurodegeneración

TERAPIA DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO (TRS)

•  Maegawa et al. Substrate reduction therapy in juvenile GM2 gangliosidosis. Mol Genet Metab 2009;98:215-24. –  Pacientes: 5 (2 TSD, 3 SD). Edad: 14,6 ± 4,5

años. Miglustat: 100-200 mg tid. 24 meses. Evaluación neurológica completa

–  Deterioro neurológico progresivo: •  Marcha, habla, coordinación, piramidal,

extrapiramidal, crisis, fuerza, tono y trofismo •  Más intenso en los más afectados

TERAPIA DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO (TRS)

•  Shapiro et al. Miglustat in late-onset Tay-Sachs disease: a 12-month, randomized, controlled clinical study with 24 months of extended treatment. Genet Med 2009;11:425-33. –  Pacientes: 30. Edad: 18-56 años. Miglustat: 200

mg tid. 12!24 meses –  No se encontró beneficio del tratamiento:

•  No hubo diferencias entre los dos grupos ni en fuerza, ni en marcha, ni en escalas de incapacidad

•  Fuerza muscular y “apretón” disminuyeron

INEFICAZ

TERAPIA DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO (TRS)

• Inhibidores enzimáticos competitivos • concentraciónsubinhibitoria

TERAPIA DE MEJORA ENZIMÁTICA (TME) CHAPERONAS

TCF

Mutación missense

Deben unirse de forma reversible a la enzima

•  Maegawa et al. Pyrimethamine as a potential pharmacological chaperone for late-onset forms of GM2 gangliosidosis. J Biol Chem 2007;282:9150-61. –  Algunas mutaciones aumentan su actividad en fibroblasto

•  Clarke et al. An open-label Phase I/II clinical trial of pyrimethamine for the treatment of patients affected with chronic GM2 gangliosidosis (Tay-Sachs or Sandhoff variants). Mol Genet Metab 2011;102:6-12. –  8 pacientes (23-50 años) –  Aumento de actividad Hex A –  EA neurológicos al aumentar de 50 mg a 75 mg –  ¿Dosis más bajas con control de niveles?

TERAPIA DE MEJORA ENZIMÁTICA (TME) CHAPERONAS

•  Osher. Pyrimethamine increases β-hexosaminidase A activity in patients with late onset Tay Sachs. Mol Genet Metab 2011;102:356-63. –  9 pacientes adultos (20-67 años) –  La dosis óptima varió entre 6,5-75 mg –  La actividad Hex A aumentó, pero sólo al 2% –  Hubo mejoría inicial en lenguaje en 4/9 –  Mucha variabilidad, incluso con la misma dosis –  Las dosis altas y el tto prolongado empeoran –  ¿Uso de dosis bajas 2-3 veces por semana?

TERAPIA DE MEJORA ENZIMÁTICA (TME) CHAPERONAS

DUDOSA EFICACIA

•  Introducción de genes en las células mediante vectores à expresión y secreción de niveles suprafisiológicos de la enzima deficiente à corrección a distancia

•  Expresión a largo plazo (ventaja sobre TES) •  Virus adeno-asociados (VVA) y lentivirus •  Terapia génica “ex vivo”:

–  Se modifican genéticamente células “ex vivo” (progenitores hematopoyéticos) y se trasplantan (paciente inmunosuprimido)

–  Trasplante autólogo: no riesgo de EICH, ni de rechazo •  Terapia génica “in vivo”:

–  Se inyecta el vector directamente en el cerebro en varios puntos a la vez (estereotaxia) o en sistema ventricular

•  Atención: mutagénesis, Acs y eficacia

TERAPIA GÉNICA

TERAPIA GÉNICA

•  Ratones. Aumenta la supervivencia de 20 semanas a más de 1 año

•  Gatos. Sobreviven más de 18 meses (no 3,5-4m) •  Oveja Jacob. Viven al menos el doble de tiempo •  Monos. Toxicidad no esperada •  Nuevo estudio en monos con modificaciones

POTENCIAL EFICACIA

•  Esencial en todos (más en niños) •  Soporte nutricional •  Soporte respiratorio •  Rehabilitación + Antiespásticos •  Antiepilépticos: LVT, VPA, CBZ, ZNS, benzod. •  Educación especial y apoyo psicosocial •  Cuidados paliativos •  Shapiro. Late-onset Tay-Sachs disease: adverse

effects of medications and implications for treatment. Neurology 2006;67:875-7. –  ¡Cuidado con los antipsicóticos!

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

CONCLUSIONES

•  Las gangliosidosis GM2 son enfermedades hereditarias, neurodegenerativas y heterogéneas

•  Algunos síntomas y signos son claves para el diagnóstico: –  Clonías audiógenas, regresión e hipotonía en formas

infantiles o agudas –  Ataxia, regresión, disartria, distonía, trastorno comportamental

en formas juveniles o subagudas –  Síndrome espinocerebeloso, atrofia muscular juvenil, distonía,

trastorno psiquiátrico en formas adultas o crónicas

•  También son de ayuda el fondo de ojo (MRC) y la neuroimagen (tálamos, atrofia cerebelosa)

•  El diagnóstico de confirmación se basa en los estudios enzimáticos y genéticos

•  La terapia enzimática sustitutiva y la terapia de reducción de sustrato (miglustat) han sido ineficaces

•  La terapia con chaperonas (pirimetamina) ofrece por el momento resultados muy discutibles

•  La terapia génica se postula como un potencial tratamiento de las gangliosidosis GM2, pero debe superar escollos importantes en la actualidad

•  No olvidar nunca el tratamiento sintomático, que en algunos casos deben incluir Cuidados Paliativos

•  El tratamiento debe ser individualizado; y el estudio, la decisión de tratar y el control evolutivo precisa de Unidades de Referencia especializadas

GRACIAS POR SU ATENCIÓN