BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Penyakit parkinson pertama kali dikemukakan oleh James Parkinson pada

tahun 1817 dalam sebuah essai mengenai Shaking Palsy. Penyakit parkinson

(PD) tersebar luas dengan prevalensi antara 100 sampai 250 kasus per 100.000

orang di Amerika Utara dan 17 per 100 di Cina (pada umur lebih atau sama

dengan 65 tahun). Angka prevalensi berhubungan dengan sosial ekonomi dari

penderita. Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan prevalensi berhubungan

dengan umur dan jenis kelamin di mana pada peningkatan umur terjadi

peningkatan risiko dan angka penderita laki-laki lebih besar dari perempuan, yaitu

2,55 kali lebih besar dibanding perempuan (penelitian di Spanyol) sedangkan di

Inggris risikonya sekitar 1,55 kali dibanding perempuan.

Penyebab PD ditemukan disemua umur walaupun jarang terjadi pada

orang-orang di bawah 40 tahun dan rata-rata gejala mulai muncul pada umur 58-

60 tahun. PD terjadi pada orang-orang di seluruh dunia, namun muncul biasanya

pada orang-orang Eropa dibanding orang-orang Afrika. Orang-orang Asia Timur

mempunyai risiko yang sedang untuk terkena parkinson. Risiko parkinson lebih

tinggi di daerah rural dibanding daerah urban dan laki-laki terkena lebih banyak

dibanding wanita. Studi serupa menunjukkan bahwa parkinson pada pasien

dibawah 40 tahun kebanyakan karena pengaruh genetik.

Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif, disebabkan oleh degenerasi

(disfungsi dan kematian) neuron dalam otak yang memproduksi dopamin. Gejala-

gejala parkinson mulai muncul saat neuron di substantia nigra mati atau rusak.

Normalnya, sel-sel ini memproduksi dopamin yang mengirimkan sinyal dalam

otak untuk menghasilkan gerakan. Penderita parkinson kehilangan 80% atau lebih

produksi dopamin sejalan dengan gejala yang timbul. Hal ini menyebabkan

komunikasi antara otak dan otot menjadi lemah sehingga otak tidak mampu

mengatur gerakan.

1

Penyakit parkinson berhubungan dengan kekurangan dopamin. Kerja dopamin

berhubungan dengan reseptor dopamin, suatu reseptor yang tergandeng protein G

(G-Protein-Coupled Reseptor (GPCR). Penyakit Parkinson disebabkan karena

terjadinya degerenasi saraf dopaminergik. Karena itu, salah satu pendekatan

pengobatannya adalah dengan mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya.

Dalam makalah ini akan dibahas suatu obat yaitu APOKYN, suatu apoorfin, yang

bekerja sebagai agonis reseptor dopamin. Akan dijelaskan pula mekanisme kerja

APOKYN sampai aras molekuler.

B. Perumusan Masalah

Dalam makalah hal yang dirumuskan adalah: Bagaimana mekanisme kerja

APOKYN sebagai obat pada penyakit parkinson sampai aras molekuler?

C. Tujuan Penulisan

Mengetahui mekanisme kerja APOKYN sebagai obat pada penyakit parkinson

sampai aras molekuler.

2

BAB II

RESEPTOR TERGANDENG PROTEIN G

Pada tahun 1969, Martin Rodlell, et al., menyampaikan hasil penelitiannya

bahwa satu seri hormon, yang semuanya mengaktifkan adenilat siklase, ternyata

beraksi dengan cara berikatan dengan suatu reseptor spesifik yang tergandeng

dengan adenilat siklase intraseluler dalam suatu sistem transduksi. Interaksi antara

reseptor spesifik tersebut dengan protein target diperantarai oleh suatu protein

ketiga yang kemudian dikarakterisir sebagai heterotrimeric guanine nucleotide

binding protein atau disebut G-protein. Reseptor spesifik tadi kemudian disebut

G-Protein-Coupled Reseptor (GPCR) atau disebut juga reseptor tergandeng

protein G.

Reseptor tergandeng protein G, disebut juga reseptor metabotropik,

merupakan famili terbesar dari reseptor membran sel. Reseptor ini menjadi

mediator dari respons seluler berbagai molekul, seperti hormon, neurotransmitter,

dan mediator lokal. Reseptor tergandeng protein G merupakan satu rantai

polipeptida tunggal, yang keluar masuk menembus membran sel sampai tujuh kali

sehingga dikatakan memiliki tujuh transmembran. Dari bentuknya, reseptor

tergandeng protein G merupakan suatu rantai polipeptida tunggal yang melewati

membran sebanyak tujuh kali. Reseptor ini terutama mengaktivasi rangkaian

peristiwa yang mengubah konsentrasi satu atau lebih suatu molekul signaling

intraseluler atau yang disebut second messenger untuk menimbulkan respons

seluler. Beberapa second messenger yang terlibat dalam transduksi signal melalui

reseptor ini adalah siklik AMP (cAMP), protein kinase A (PKA), Diasil gliserol

(DAG), Inositol trifosfat (IP3), protein kinase C (PKC), dan kalsium (Ca++).

Protein G sendiri adalah suatu protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptida

yang berbeda, yang disebut subunit , dan . Rantai dan membentuk

kompleks yang kuat, yang membuat protein G tadi tertambat pada permukaan

sitoplasmik membran plasma.

Jalur transduksi signal pada GPCR ada dua, yaitu jalur adenilat siklase dan

jalur fosfolipase. Suatu aktivasi GPCR akan melalui jalur adenilat siklase atau

3

fosfolipase, tergantung pada macam protein G yang terlibat. Berdasarkan aksinya,

protein G ada tiga jenis, yaitu :

1. Gs (stimulatory G protein), yang bekerja mengaktifkan enzim adenilat

siklase.

2. Gi (inhibitory G protein), yang bekerja menghambat enzim adenilat

siklase, dan

3. Gq, yang bekerja mengaktifkan fosfolipase pada jalur fosfolipase.

A. Aktivasi GPCR Melalui Jalur Adenilat Siklase

Rangkaian peristiwa molekuler yang terjadi pada aktivasi reseptor GPCR

melalui jalur adenilat siklase adalah sebagai berikut :

1. Pada bentuk inaktif, protein G berada sebagai suatu trimer dengan GDP

yang terikat pada subunit . Pada kondisi ini semua subunit berada dalam

satu kompleks.

2. Jika suatu ligan atau neurotransmitter atau hormon berikatan dengan

GPCR, maka dimulailah proses signaling yang diawali dengan perubahan

konformasi reseptor yang melibatkan daerah sitoplasmik reseptor, yang

menyebabkan daerah sitoplasmik reseptor menjadi aktif terhadap protein

G. Selanjutnya, subunit G akan melepaskan GDP dan akan mengikat

GTP (terjadi pertukaran GDP-GTP).

3. Penggantian GDP menjadi GTP menyebabkan perubahan konformasi pada

subunit G. Subunit G yang terikat dengan GTP tersebut kemudian

terdisosiasi dari subunit menjadi subunit yang aktif, yang akan

mengaktifkan adenilat siklase (AC) memproduksi cAMP.

4. Selanjutnya cAMP akan mengaktifkan PKA (cAMP-dependent Protein

Kinase) yang akan mengkatalisis fosforilasi berbagai protein targetnya dan

menimbulkan aktivitas.

Aktivasi adenilat siklase harus segera dihentikan agar tidak terjadi

produksi cAMP yang berlebihan. Untuk itu, GTP harus dihidrolisis menjadi GDP

sehingga subunit kembali ke konformasi semula yang tidak aktif. Selain itu

cAMP juga bisa didegradasi dengan bantuan enzim difosfoesterase.

Proses menghentikan proses signaling ini bisa dijelaskan sebagai berikut :

4

1. G menghidrolisis GTP menjadi GDP + Pi. Dengan terikat pada GDP,

maka G akan kembali berikatan dengan kompleks, , sehingga aktivasi

adenilat siklase terhenti.

2. Selain itu, cAMP akan dihidrolisis menjadi AMP oleh enzim

fosfodiesterase.

Perubahan GTP menjadi GDP dan sebaliknya dikatalisis oleh enzim yang

disebut GAPs (GTPase Activating Proteins) dan GEFs (Guanine Nucleotide

Exchange Factors).

Jika ada senyawa yang dapat mengubah konformasi subunit sehingga

tidak dapat menghidrolisis GTP, maka akan terjadi perpanjangan aktivitas adenilat

siklase dan memperlama peningkatan kadar cAMP, yang dapat menimbulkan

respons yang tidak diinginkan. Hal ini seperti yang terjadi pada pasien kolera

yang disebabkan oleh bakteri. Toksin kolera mengubah subunit menjadi tidak

mampu menghidrolisis GTP. Akibatnya subunit tetap dalam bentuk aktifnya,

memicu adenilat siklase membentuk cAMP. Peningkatan kadar cAMP yang

diperlama menyebabkan efluks besar-besaran ion Na+ dan air ke dalam usus, yang

bertanggung jawab terhadap gejala diare yang parah pada pasien kolera.

Hal yang serupa terjadi pada pasien batuk rejan. Pertussis toxin (kuman

penyebab batuk rejan) dapat mengikat protein G, sehingga menyebabkan G

tidak bisa mengubah GDP menjadi GTP. Akibatnya jalur penghambatan adenilat

siklase disekat, dan efeknya adalah pemicuan perpanjangan pemicuan adenilat

siklase, yang bertanggung jawab terhadap refleks batuk yang terus menerus.

Siklik AMP (cAMP) bekerja mengaktivasi Protein Kinase A (PKA) atau

A-kinase, yang selanjutnya akan memfosforilasi banyak jenis protein dan

mengaktifkannya. Disebut protein kinase A karena aktivasinya diregulasi oleh

adanya cAMP. PKA berperan dalam regulasi enzim metabolisme, misalnya

metabolisme glukosa, dengan menstimulasi peruraian glikogen dan menghambat

sintesis glikogen sehingga meningkatkan/memaksimalkan ketersediaan glukosa

dalam sel.

Efek cAMP tidak boleh terlalu lama, karenanya sel harus mampu

mendefosforilasi protein yang telah terfosforilasi oleh A-kinase. Caranya adalah

dengan mendefosforilasi serine dan threonine yang terfosforilasi. Proses ini

5

dikatalisis oleh serine/threonine phosphoprotein phosphatase. Ada empat

kelompok protein phosphatase: I, IIA, IIB, dan IIC.

a. Protein phosphatase-I: berespons terhadap cAMP.

b. Protein phosphatase-IIA: tidak spesifik, mendefosforilasi protein-protein

yang difosforilasi oleh A-kinase, berperan dalam regulasi cell cycle.

c. Protein phospatase-IIB: disebut calcineurin teraktivasi oleh Ca++, mdan

terdapat dalam jumlah besar di otak.

d. Protein phosphatase-IIC: tidak begitu berperan.

B. Aktivasi GPCR Melalui Jalur Fosfolipase

Reseptor tergandeng protein G akan teraktivasi melalui jalur fosfolipase

jika tergandeng dengan protein Gq. Peristiwa molekuler yang mengawali aktivasi

melalui jalur ini sampai terbentuknya subunit yang aktif adalah sama dengan

pada jalur adenilat siklase, tetapi pada jalur ini, subunit yang aktif akan

mengaktivasi enzim fosfolipase C.

Enzim fosfolipase C selanjutnya bekerja menguraikan fosfatidil inositol

bisfosfat (PIP2), suatu senyawa fosfolipid di membrane sel, menjadi inositol

trifosfat (IP3) dan diasil gliserol (DAG). Keduanya berperan dalam transduksi

signal sebagai second messenger. Selanjutnya, IP3 akan berikatan dengan reseptor

spesifik pada retikulum endoplasmik (RE) yang terkait dengan kanal Ca++

memicu pelepasan Ca++ dari RE ke sitosol sehingga meningkatkan kadar Ca++

intraseluler.

Dari aktivasi reseptor melalui jalur fosfolipase, diperoleh beberapa second

messenger, yaitu DAG, IP3 dan Ca++. DAG memiliki dua peran dalam signaling,

yaitu dapat diurai lebih lanjut menghasilkan asam arakidonat, dan bersama-sama

dengan calcium mengaktivasi protein kinase C (C-kinase atau PKC). PKC

sendiri disebut demikian karena aktivitasnya tergantung pada calcium. PKC

bekerja dengan cara memfosforilasi bagian serine dan threonin pada banyak jenis

protein target, tergantung pada tipe selnya. Aktivitas PKC juga dapat

meningkatkan transkripsi gen tertentu. Sedangkan Ca++ sangat penting untuk

kontraksi otot, pelepasan neurotransmitter, dan eksositosis.

BAB III

6

RESEPTOR DOPAMIN

Dopamin adalah senyawa katekolamin yang penting pada otak mamalia,

yang mengontrol fungsi aktivitas lokomotor, kognisi, emosi, re-inforcement

positif, dan regulasi endokrin. Di perifer, dopamin turut mengatur fungsi

kardiovaskuler, sekresi hormon, tonus pembuluh darah, fungsi renal dan motilitas

gastrointestinal. Sistem dopaminergik menarik perhatian sejak lebih dari 30 tahun

yang lalu karena banyak terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti

penyakit Parkinson, skizoprenia, dan hiperprolaktinemia.

Laporan pertama keberadaan reseptor dopamin pada sistem saraf pusat

datang pada tahun 1972 dari suatu studi biokimia yang menunjukkan bahwa

dopamin dapat menstimulasi adenilat siklase. Sejak itu reseptor dopamin mulai

banyak diteliti dan pada awalnya ditemukan dua subtipe reseptor dopamin yaitu

reseptor D1 dan D2. Selanjutnya setelah studi tentang kloning gen diperkenalkan,

ditemukan tiga lagi subtipe reseptor, yang kemudian digolongkan berdasarkan

kemiripannya ke dalam dua golongan besar yaitu keluarga reseptor D1 dan D2.

yang termasuk keluarga D1 adalah reseptor D1, dan D5, sedangkan yang

digolongkan keluarga reseptor D2 adalah reseptor D2, D3, dan D4. Semuanya

merupakan reseptor metabotropik.

Tabel I Sifat dan Peranan Reseptor Dopamin.Reseptor Agonis Antagonis G Protein yang

Terkait

Peranannya dalam Sistem Biologi

D1 SKF82958 SCH23390,

haloperidol

Gs Aktivasinya menyebabkan mual

dan muntah

D2 bromokriptin rakloprid, sulpirid Gi Terlibat dalam penyakit Parkinson,

skizoprenia, dan hiperprolaktemia

D3 quinpirol rakloprid Gi Mungkin mirip D2

D4 -- klozapin Gi Mungkin mirip D2

D5 SKF38393 SCH23390 Gs Masih diteliti, mirip D1

Dari tabel terlihat bahwa sebagian besar obat dapat berikatan dengan

semua tipe reseptor dopamin, tetapi dengan kekuatan yang berbeda-beda. Obat-

obat golongan antipsikotik seperti haloperidol, klorpromazin, dan klozapin,

7

berikatan lebih kuat dengan reseptor D2, yang memang terlibat dalam penyakit

skizoprenia. Perlu diketahui bahwa skizoprenia adalah penyakit gangguan

kejiwaan yang ditandai dengan gejala halusinasi, delusi, dan pikiran-pikiran yang

tidak terorganisir, yang sebagiannya disebabkan karena hiperaktivitas dopamin

pada jalur mesolimbik di otak.

Sebaliknya, pada pengobatan penyakit Parkinson, diperlukan obat agonis

reseptor dopamin, seperti bromokriptin. Obat lebih baru untuk agonis reseptor

dopamin adalah pergolid, pramipreksol, dan ropinirol. Penyakit Parkinson

merupakan penyakit yang ditandai dengan tremor, bradikinesia dan

ketidakseimbangan tubuh, yang disebabkan karena terjadinya degerenasi saraf

dopaminergik. Karena itu, salah satu pendekatan pengobatannya adalah dengan

mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya.

BAB IV

PENYAKIT PARKINSON

8

A. Pengaturan Gerakan oleh Otak

Banyak daerah didalam otak yang diperlukan untuk mengatur hal-hal yang

kompleks bahkan untuk gerakan otot terkecil. Sebagai contoh ketika berjalan, otak

pertama-tama harus menggabungkan semua informasi yang diperlukan mengenai

posisi tubuh kita (duduk, berbaring, berdiri), dimana kaki kita, apakah kita

setimbang. Otak harus tahu kemana kita akan pergi, apakah ke lapangan rumput

terbuka atau jalan yang ramai (informasi ini dikirim oleh mata kita ke otak).

Apakah jalan tersebut mudah dilalui atau dapat menyebabkan kita kehilangan

kesetimbangan karena otak memperoleh informasi berdasarkan apa yang

dirasakan oleh kaki kita. Informasi ini disusun oleh otak di daerah pusat otak yang

disebut striatum, yang mengontrol banyak aspek gerakan tubuh. Stratium bekerja

dengan daerah lain di otak, termasuk bagian yang disebut substansia nigra (SN),

untuk mengirim perintah keseimbangan dan koordinasi. Perintah ini berasal dari

otak menuju saraf tulang belakang melalui jaringan saraf ke otot yang akan

membantu untuk bergerak.

Keseluruhan sistem saraf dibentuk dari unit-unit individu sel saraf. Sel

saraf berfungsi sebagai jaringan komunikasi dalam tubuh kita. Untuk

berkomunikasi satu sama lain, sel saraf menggunakan berbagai messenger kimia

yang disebut neurotransmitter. Neurotransmitter membawa pesan diantara sel

saraf dengan menyeberangi jarak diantara sel yang disebut sinaps.

Gambar 1 Proses mekanisme komunikasi sistem syaraf

Neurotransmiter juga menyebabkan sistem saraf berkomunikasi dengan

otot tubuh dan menggerakkannya. Salah satu messenger yang penting adalah

dopamin yang dibentuk di substansia nigra. Substansia nigra merupakan daerah

9

yang kecil di otak di atas spinal cord. Substansi nigra merupakan salah satu pusat

yang mengontrol pergerakan. Daerah target utama pelepasan dopamin dari

substansia nigra disebut caudate dan putamen.

Dopamin penting bagi pergerakan manusia dan neurotransmiternya

membantu mengirimkan pesan ke striatum sehingga menginisiasi dan mengontrol

pergerakan dan keseimbangan kita. Dopamin ini menyebabkan otot bergerak

pelan, dibawah kontrol yang ketat tanpa gerakan yang tidak dikehendaki.

Ketika dopamin dibutuhkan, sel saraf yang memproduksi dopamin

mengisi dopamine packet yang ada didalamnya untuk diisi dengan partikel

dopamin. Packet ini membawa dopamin bergerak ke ujung sel saraf, membuka

“jendela” dan melepaskan partikel dopamin ke sinaps. Partikel dopamin

menyeberangi sinaps dan bergabung dengan kantong disebelah luar yang

berdekatan. Sel penerima dopamin distimulasi untuk mengirim pesan sehingga

dengan jalan yang sama pesan dapat menuju ke sel saraf berikutnya.

Gambar 2. Proses produksi dopamin dan stimulasinya

Setelah sel penerima distimulasi untuk membawa pesan, kantong tersebut

kemudian melepaskan kembali dopamin ke sinaps. Untuk koordinasi pergerakan

yang baik memerlukan dopamine dan selama kelebihan dopamin yang tidak

berikatan dengan kantong di sel penerima dihancurkan oleh substansi kimia di

sinaps, yang disebut MAO-B. Ini merupakan langkah yang penting dalam

mengontrol gerakan otot. Terlalu banyak atau terlalu sedikit dopamin dapat

10

mengganggu keseimbangan yang normal diantara sistem dopamin dan sistem

neurotransmitter lainnya serta mengganggu gerakan yang kontinyu.

Asetilkolin adalah sistem neurotransmiter lainnya yang bekerja dengan

konjugasi sistem dopamin untuk menghasilkan gerakan yang pelan. Beberapa sel

saraf di otak secara khusus menggunakan dopamin ataukah asetilkolin untuk

mengirim pesan yang berbeda.

Gambar 3. Dopamin yang berlebihan akan dihancurkan oleh MAO-B

B. Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson, tidak diketahui penyebabnya secara jelas, sel saraf di

bagian otak memproduksi dopamin (substansia nigra) berkurang jumlahnya. Ini

meyebabkan berkurangnya jumlah dopamin yang tersedia. Selain itu, MAO-B

menghabiskan dopamin yang tersedia, sehingga tidak tersedia dopamin di otak.

Hal ini merusak keseimbangan normal dopamin-asetilkolin karena jumlah

asetilkolin normal tetapi jumlah dopamin tidak cukup untuk menjaga

keseimbangan dengan asetilkolin. Oleh karena itu, ganglia basal dijaga dari

modifikasi jalur saraf yang mengontrol kontraksi otot. Sebagai hasilnya, otot

tegag terus, menyebabkan tremor, joint rigidity, dan gerakan lambat. Kebanyakan

obat yang digunakan meningkatkan jumlah dopamin di otak atau melawan kerja

asetilkolin.

11

Gambar 4. Perbedaan sistem koordinasi yang normal dengan pada keadaan PD

Pasien yang mengalami “shaking palsy” menunjukkan hilangnya

pengaturan otot, peningkatan kekakuan otot, penghambatan gerakan, dan tremor.

Neuron dopamin pada otak tengah menyampaikan sinyal yang mengatur fungsi

motorik dan sedikit fungsi lain seperti mood dan motivasi. Oleh karena itu

hilangnya sel saraf tersebut dapat menyebabkan munculnya gejala-gejala

parkinson. Dopamin adalah neurotransmiter yang menstimulasi neuron motorik.

Kekacauan yang ditimbulkan bersifat progresif (semakin lama semakin parah) dan

mempengaruhi berbagai daerah di otak termasuk substantia nigra yang mengatur

keseimbangan dan gerakan. Bila produksi dopamin berkurang, sistem saraf

motorik tidak mampu mengatur gerakan dan koordinasi. Oleh karena itu

parkinson digolongkan sebagai movement disorder atau motor system disorder.

12

C. Penyebab

Penyebab dari parkinson adalah kerusakan pada sel otak pada bagian

substansia nigra (SN). Substansia nigra mengontrol banyak tipe dari pergerakan

otot dengan melepaskan neurotransmitter yang disebut dopamin. Neurotransmiter

merupakan agen kimiawi yang menyampaikan sinyal elektrik antarsel otak.

Dopamin diperlukan untuk membawa sinyal saraf dari sel otak yang satu ke

lainnya.

Parkinson pada anak-anak muncul ketika saraf tidak sensitif terhadap

dopamin, karena kerusakan pada daerah SN di sel otak. Parkinson pada anak-anak

jarang terjadi. Ketika sel otak mengalami kematian di SN, dopamin yang

dilepaskan menjadi tidak cukup. Tanpa dopamin, sinyal tidak dapat disampaikan

dari SN di sel otak ke bagian lain di otak. Perintah dari otak yang digunakan untuk

menggerakkan otot menjadi tidak terlaksana. Kegitan berjalan, menulis, mencapai

objek, dengan gerakan dasar lainnya menjadi tidak dapat dilakukan dengan tepat.

Otot-otot untuk pergerakan menjadi lebih lemah.

Peneliti belum dapat menemukan penyebab utama dari penyakit

Parkinson. Mereka belum tahu mengapa SN di sel otak bisa kehilangan

kemampuannya untuk memproduksi dopamin. Beberapa peneliti berpikir bahwa

penyakit ini adalah keturunan. Mereka percaya bahwa penyakit parkinson dapat

diturunkan dari generasi ke generasi. Peneliti lain berpikir bahwa faktor

lingkungan mungkin berpengaruh. Mereka percaya bahwa beberapa senyawa

kimia tertentu di sekitar kita dapat masuk ke dalam tubuh dan merusak SN di sel

otak.

Walaupun dasar penyakit parkinson secara seluler telah diketahui dengan

baik, mekanisme molekuler yang bertanggung jawab untuk neurodegenerasi

dopamin masih belum diketahui. Ada bukti bahwa faktor genetik dan komponen

lingkungan ikut terlibat. Perkembangan penyakit Parkinson pada suatu individu

tidak jelas, penyebabnya adalah kemungkinan kombinasi genetik dan faktor

lingkungan dan mungkin bervariasi antarindividu, walaupun belum ada yang

mengetahui kombinasi seperti apa yang terjadi. Meskipun penyebab dari

parkinson belum diketahui, peneliti telah mengidentifikasi faktor yang

13

berpengaruh terhadap perkembangan parkinson pada beberapa pasien. Berikut

informasi mengenai faktor-faktor yang berpengaruh sebagai penyebab parkinson:

1. Genetik

Sekitar 15 sampai 25 % orang dengan parkinson mempunyai hubungan

dalam penyakit tersebut. Dalam studi epidemiologi yang lebih luas (studi meliputi

kejadian, distribusi dan kontrol penyakit tersebut dalam populasi), peneliti

menemukan bahwa individu yang mempunyai hubungan dengan generasi

pertama yang terkena parkinson (orangtua atau saudara kandung) mempunyai

risiko yang lebih besar yaitu sekitar 2-3 kali lipat terhadap perkembangan

penyakit parkinson dibanding populasi pada umumnya. Ini berarti bahwa jika

orang tua kita mempunyai penyakit parkinson, kemungkinan kita untuk terkena

penyakit parkinson lebih besar dibanding populasi pada umumnya. Di antara

keluarga yang mempunyai kasus parkinson, pola warisan berbeda tergantung dari

gen yang termutasi.

14

Gen yang terkait dengan penyakit Parkinson

Pada 1997, di sebuah kota kecil di Italia selatan, dilakukan penelitian

terhadap sejumlah keluarga yang mewariskan penyakit parkinson dari orang tua

kepada anaknya (pewarisan dominan), Ditemukan gen yang menyebabkan

pewarisan penyakit parkinson dan mengkode protein yang disebut α-synuclein.

Pada studi terhadap otak penderita parkinson yang telah meninggal, ditemukan

akumulasi protein yang disebut Lewy Bodies. Penelitan menunjukkan bahwa ada

sejumlah protein α-synuclein di Lewy Bodies penderita parkinson tak terwariskan

sebaik pada otak penderita parkinson terwariskan. Hal ini menyatakan bahwa α-

synuclein berperan penting di semua jenis penyakit parkinson.

Sejak 1997, ditemukan empat gen lainnya yang dinamakan parkin, DJ1,

PINK1, dan LRRK2. Parkin ditemukan pada individu yang saudara kandungnya

menderita parkinson tetapi orang tua mereka tidak menderita parkinson

(pewarisan resesif). Dimungkinkan gen ini terlibat pada penyakit parkinson

dengan onset yang terlalu awal (sebelum usia 30 tahun) atau pada pewarisan

dominan penyakit parkinson tetapi ini belum dapat dipastikan. LRRK2 terdapat

pada keluarga dengan pewarisan dominan. Dari tes genetik, Parkin terdapat pada

penderita Parkinson sebelum umur 30 tahun. PINK1 jarang menyebabkan

penyakit Parkinson terwariskan.

Mutasi pada gen LRRK2, PARK2, PARK7, dan SNCA menyebabkan

Parkinson. Gen GBA, SNCAIP, dan UCHL1 berhubungan dengan Parkinson.

Kebanyakan kasus parkinson diklasifikasikan secara sporadis dan berlangsung

pada orang dengan riwayat disorder yang tidak nampak dalam keluarganya.

Meskipun kasus ini tidak jelas, kasus sporadis kemungkinan merupakan hasil

gabungan dari interaksi kompleks antara lingkungan dan faktor genetik. Sekitar

15 % dari orang yang terkena parkinson mempunyai riwayat keluarga atas

disorder tersebut. Kasus ini terjadi karena mutasi pada gen LRRK2, PARK2,

PARK7, dan SNCA, atau pada penggantian gen-gen tersebut sehingga tidak dapat

dikenali. Mutasi pada beberapa gen tersebut juga memainkan peranan penting

dalam munculnya kasus yang sporadis tersebut.

Ini tidak sepenuhnya dipahami bahwa mutasi pada gen LRRK2, PARK2,

PARK7, dan SNCA dapat menyebabkan parkinson. Beberapa mutasi muncul

15

untuk mengganggu pembuatan protein di mana terjadi panghancuran pada protein

yang tidak diinginkan. Sebagai hasilnya, protein yang belum masak terakumulasi,

menyebabkan perusakan atau kematian pada neuron yang memproduksi dopamin.

Mutasi lain mungkin melibatkan mitokondria yaitu organel dalam sel yang

memproduksi energi. Sebagai produk samping dari produksi energi, mitokondria

menghasilkan molekul yang tidak stabil disebut radikal bebas yang dapat merusak

sel. Secara normal, sel dapat menetralkan radikal bebas tetapi beberapa gen

termutasi mungkin mengganggu proses penetralan tersebut. Sebagai hasilnya,

radikal bebas akan terakumulasi dan merusak atau membunuh neuron penghasil

dopamin.

Pada beberapa keluarga, penggantian gen GBA, SNCAIP, atau UCHL1

nampak sebagai modifikasi dari faktor yang menyebabkan berkembangnya

parkinson. Peneliti telah mengidentifikasi beberapa perubahan genetik yang

mungkin mereduksi risiko dari perkembangan parkinson, sedangkan gen yang lain

terlihat meningkatkan risiko terjadinya parkinson.

Penyakit parkinson diwariskan dari pola pendesakan aotusomal jika gen

PARK2, PARK7, atau PINK1 terlibat di dalamnya. Tipe dari pewarisan ini adalah

masing-masing sel mempunyai dua kopi dari gen termutasi. Seringnya, orang tua

dari individu yang mengalami pendesakan autosomal adalah karier dari proses

satu pengkopian dari gen termutasi tetapi tidak menunjukkan tanda-tanda dan

simptom dari peristiwa disorder ini. Peningkatan resiko dari penyakit parkinson

atau parkinsonism dihubungkan dengan mutasi pada gen GBA yang diwariskan

dari pola pendesakan autosomal.

Mutasi SNCAIP dan UCHL1 diidentifikasi pada sedikit individu. Ini

masih belum jelas apakah mutasi ini berhubungan dengan panyakit Parkinson, dan

pola pewarisan belum diketahui. Salah satu penelitian mengenai hubungan antara

faktor genetis dengan parkinson dilakukan oleh Dr. Caroline Tanner. Pada studi

monozigot dan dizigot pada kasus kembar, menunjukkan bahwa ketika salah satu

saudara kembar mempunyai penyakit parkinson, perkembangan penyakit

parkinson pada saudara kembar yang lain lebih dapat teridentifikasi.

16

Penyebab utama dari Parkinson bukan semata-mata karena warisan, tetapi

peneliti menemukan beberapa gen yang dapat menyebabkan Parkinson pada

sebagian kecil keluarga. Beberapa dari gen ini termasuk dalam protein yang

mempunyai peranan dalam fungsi sel dopamin.

Penelitian terbaru, penyakit Parkinson tidak hanya disebabkan karena

faktor pewarisan, dan penelitian sekarang lebih ditujukan pada faktor risiko dari

lingkungan seperti infeksi viral dan neurotoksin. Bagaimanapun, keluarga yang

mempunyai riwayat yang positif parkinson berisiko peningkatan faktor risiko dari

parkinson, sebuah pandangan yang telah diumumkan tahun sebelumnya ketika

beberapa gen yang menyebabkan parkinson terpetakan dalam kromosom empat.

Mutasi dari gen ini diketahui berhubungan dengan beberapa keluarga yang

terkena parkinson. Produk dari gen ini, sebuah protein yang disebut α-synuclein,

sebuah fragmen yang diketahui menjadi konstituen dari penyakit Alzheimer.

Mutasi protein α-synuclein, yang ditemukan beragregasi di otak pasien parkinson,

menimbulkan sindrom parkinsonisme. Mutasi pada gen kedua yang disebut DJ-1

sebelumnya telah dihubungkan dengan pestisida paraquat dalam penelitian yang

tidak berhubungan pada sel stress dan spesies oksigen reaktif (ROS = Reactive

Oxygen Species), dan telah dihubungkan dengan toksisitas neuron dopamin.

Spesies oksigen reaktif adalah hasil samping molekuler dari metabolisme oksigen

yang bereaksi dengan komponen sel yang rusak seperti protein dan DNA, dan ada

bukti dari studi postmortem bahwa spesies oksigen reaktif memiliki peranan

dalam penyakit parkinson.

Bagian dari tantangan menguraikan kontribusi relatif dari semua

komponen pokok dari kesulitan dalam menemukan sebuah model yang dapat

menirukan secara tepat hilangnya sel dopamin. Dalam dua paper yang

dipublikasikan PloS Biology mangemukakan kasus bahwa model berdasarkan sel

stem embrionik tikus memberikan hasil yang menjanjikan untuk membedah

mekanisme parkinson. Bekerja dengan sel-sel tersebut, para peneliti melaporkan

bahwa sel yang defisiensi DJ-1 khususnya neuron dopamin yang defisien DJ-1

menunjukkan sensitifitas yang tinggi untuk oxydative stress.

Dalam paper pertama, untuk membuktikan hipotesis bahwa DJ-1

memperbesar respon seluler karena oxydative stress, Abeliovich membuat sel

17

stem embrionik kakurangan DJ-1 yang fungsional dan memaparkannya dengan

hidrogen peroksida, sebuah oksidator kuat. Dibandingkan dengan sel normal,

mutan DJ-1 menunjukkan tanda toksisitas yang lebih besar dan level yang lebih

tinggi dari sel yang mati. Kerusakan ini diperbaiki saat peneliti memperkenalkan

lagi protein pada mutan, yang membentuk responsibilitas DJ-1 untuk kerusakan

tersebut.DJ-1 melindungi dari kerusakan oksidatf, hasilnya menunjukkan tidak

melalui penghambatan akumulasi spesies oksigen reaktif yaitu hidrogen

peroksida, tapi dengan meringankan kerusakan yang dibuat.

Abeliovich kemudian menyelidiki fungsi DJ-1 pada neuron dopamin

dengan menginduksi mutan dan mengatur sel stem embrionik untuk

berdiferensiasi dalam kultur sel. Produksi dopamin secara signifikan berkurang

dalam kultur yang kekurangan DJ-1 dibandingkan dengan kultur kontrol. Seperti

sel stem embrionik yang kekurangan DJ-1, mutan dopamin DJ-1 mudah diserang

oxydative stress. Kekurangan DJ-1 menyebabkan berkurangnya sel saraf dopamin

untuk survival. Penghambatan aktivitas DJ-1 pada neuron dari otak tengah tikus

embrionik memberikan hasil yang sama.

Pada paper kedua, Abielovich menggunakan probe, basis moleluker dari

DJ-1. Ada beberapa jalur berkenaan dengan bagaimana fungsi DJ-1. Berdasarkan

homologi gen yang berhubungan, termasuk peranan potensial sebagai protein

molekuler chaperon. Protein chaperon muncul saat pelipatan atau pelipatan ulang

protein rusak, jadi memiliki peranan utama dalam respon seluler terhadap

oxydative stress. Abeliovich menemukan bahwa DJ-1 berperan sebagai molekul

chaperon yang tidak biasa yang secara spesifik diinduksi di bawah kondisi

oksidatif, berperan untuk mencegah agregasi protein seluler. Yang menarik, para

peneliti meneruskan untuk menunjukkan bahwa satu substrat DJ-1 aktivitasnya

sebagai α-synuclein, jadi menyediakan mekanisme yang mungkin yang

menghubungkan dua molekul yang terlibat dalam penyakit parkinson. Akhirnya,

hasil yang didapat mendukung adanya hubungan antara toksin yang diinduksi

kerusakan oksidatif dan penyakit, dan menyediakan sebuah jalur model untuk

mempelajari mekanisme molekuler dari penyakit neurodegeneratif.

2. Faktor lingkungan

18

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penyakit Parkinson mungkin

merupakan hasil dari pemaparan neurotoksin dari lingkungan dan infeksi viral.

Penelitian epidemiologi telah mengidentifikasi beberapa faktor yang mungkin

berhubungan dengan penyakit parkinson, termasuk penggunaan herbisida,

pemaparan dari pestisida, dan kombinasi logam berat (contoh: kombinasi dari

tembaga dan besi). Orang yang terpapar senyawa ini, memiliki kemungkinan yang

besar untuk terkena parkinson. Pemaparan dari toksin lingkungan, seperti

pestisida yang menghambat produksi dopamin dan memproduksi radikal bebas

(Reactive Oxygen Species) dan mengoksidasi penyebab kerusakan mungkin

termasuk salah satu faktor risiko. Ini mungkin bahwa radikal bebas-molekul

perusak yang potensial dan tidak stabil yang kekurangan elektron-berperan dalam

degenerasi sel yang memproduksi dopamin. Radikal bebas menambah elektron

dengan bereaksi dengan molekul di dekatnya dalam proses yang disebut oksidasi,

yang dapat merusak sel saraf. Agen kimiawi yang disebut antioksidan secara

normal melindungi sel dari tekanan oksidasi dan kerusakan. Jika aksi antioksidan

gagal dalam melindungi sel saraf yang memproduksi dopamin, maka akan terjadi

kerusakan, dan sebagai konsekuensinya penyakit Parkinson dapat berkembang.

Disfungsional dari mekanisme antioksidasi berhubungan dengan

peningkatan usia, di mana akselerasi dari perubahan yang disebabkan karena usia

dalam memproduksi dopamin mungkin menjadi salah satu faktor. Risiko

meningkat seiring bertambahnya umur, di mana parkinson biasanya terdapat pada

pertengahan atau tahun-tahun terakhir kehidupan. Orang di atas usia 60 tahun

mempunyai risiko 2-4 % untuk terkena parkinson, dibandingkan dengan 1-2 %

risiko pada kebanyakan orang. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa laki-laki

mempunyai risiko yang lebih besar jika dibandingkan dengan perempuan, namun

alasan mengenai hal ini belum dapat diketahui.

Sejauh ini hanya sedikit senyawa kimia yang ditemukan dapat

menyebabkan gejala parkinson. Penelitian mengenai pengaruh faktor lingkungan

yang menyebabkan Parkinson mulai berkembang sejak awal 1980-an ketika suatu

agen heroin sintetik dapat menyebabkan parkinsonism intermediet maupun

permanen (lebih sering parkinson permanen) ketika diinjeksikan secara intravena.

Senyawa pertama yang ditemukan dalam agen tersebut adalah MPTP (1-metil-4-

19

fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin), sebuah komponon yang strukturnya mirip dengan

beberapa herbisida atau pestisida. Toksisitas dari MPTP terjadi karena

pembentukan ROS melalui hidroksilasi tirosin. MPTP kadang-kadang

ditambahkan dalam obat ilegal. Orang yang secara mengkonsumsi MPTP mulai

menunjukkan gejala Parkinson dalam beberapa jam. Toksin yang lain yaitu

mangan dapat menyebabkan anoksia otak.

Toksin yang lain adalah paraquat (herbisida) kombinasi dengan maneb

(fungisida), rotenone (insektisida), dan pestisida organoklorin yang spesifik

termasuk dieldrin dan lindane. Banyak penelitian menemukan peningkatan

penyakit Parkinson pada orang yang mengkonsumsi air di daerah pedesaan, yang

secara teoretis air konsumsi tersebut telah terpapari pestisida. Ini sependapat

dengan hipotesis yang menunjukkan hubungan antara dose-dependent dengan

peningkatan parkinson pada orang yang terkena senyawa kimia untuk pertanian.

Faktor lingkungan tidak begitu berguna dalam diagnosis dari parkinson

pada individu. Faktanya, tidak ada kesimpulan yang menyakinkan yang

menyatakan bahwa hanya faktor lingkungan saja yang menjadi penyebab dari

Parkinson. Bagaimnapun faktor lingkungan hanya membantu studi model

laboratorium dari parkinson. Penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan untuk

menegakkan adanya hubungan yang lebih konkret.

Hal yang menarik adalah adanya faktor lingkungan yang mengurangi

resiko dari parkinson. Faktor pertama yang paling konsisten dalam hubungannya

dengan penurunan risiko dari penyakit parkinson adalah merokok sigaret, yang

sudah ditunjukkan dengan beberapa studi. Hal ini tidak diketahui mengapa

merokok mempunyai efek proteksi secara alami. Walaupun demikian, efek negatif

dari merokok terhadap kesehatan sangat berbahaya, walaupun kelebihannya

sebagai pengurang faktor risiko terjadinya penyakit parkinson. Merokok bukan

strategi yang direkomendasikan untuk menghindari parkinson.

Konsumsi kafein juga berhubungan dengan pengurangan resiko dari

penyakit parkinson. Pada wanita, terapi penggantian hormon nampaknya

berhubungan dengan pengurangan kejadian pada wanita yang mengkonsumsi

sejumlah kecil dari kafein, tetapi mungkin beresiko pada konsumsi lebih dari lima

cangkir kopi sehari.

20

3. Trauma dikepala

Risiko orang yang mengalami trauma di kepala untuk terkena parkinson

lebih besar di banding populasi pada umumnya. Penelitian menunjukkan bahwa

orang yang mendapat luka di kepala empat kali lebih besar resiko untuk perkinson

dibanding orang yang tidak pernah mendapat ;luka di kepala. Walaupun trauma

kepala jarang terjadi namun kontribusinya terhadap penyakit Parkinson sangat

berarti.

4. Induksi obat

Antipsikotik yang digunakan untuk pengobatan schizophrenia dan

psychosis, dapat menginduksi gejala parkinson dengan menurunkan aktivitas

dopaminergik. Karena feedback inhibition, L-dopa dapat menyebabkan gejala dari

parkinson yang pada awalnya menurunkan. Agonis dopamin juga dapat

berkontribusi terhadap gejala parkinson dengan meningkatkan sensitivitas dari

reseptor dopamin.

Parkinson dapat terjadi pada pria maupun wanita. Pada umumnya,

parkinson terjadi pada orang yang berusia lebih dari 50 tahun (disebut late onset).

Bila tanda-tanda dan gejalanya muncul sebelum usia 50 tahun disebut early onset.

Dalam banyak kasus parkinson, deposit protein yang disebut Lewy muncul saat

neuron yang memproduksi dopamin mati. Akan tetapi masih belum jelas apakah

protein Lewy memiliki peranan dalam membunuh sel saraf atau bagian dari proses

untuk mempertahankan diri.

Penyakit parkinson adalah penyebab parkinsonisme, sejumlah gangguan

pada gerakan yang memiliki kesamaan bentuk dan gejala. Penyakit parkinson juga

disebut parkinsonisme primer atau penyakit parkinson idiopatik (idiopatik berarti

tidak ada yang mengetahui penyebabnya dengan pasti). Walaupun sebagian besar

parkinsonisme bersifat idiopatik, ada beberapa kasus dimana gejala yang muncul

disebabkan karena toksisitas, obat, mutasi genetik, trauma, dan lain-lain.

C. Gejala

Penyakit parkinson dapat dikenali melalui gejala-gejala yang

ditimbulkannya. Gejala awal dari parkinson terjadi secara bertahap dan hampir

21

tidak kelihatan. Orang yang mengalami parkinson merasakan adanya sedikit

getaran, mengalami kesulitan saat berdiri dari kursi, bicaranya terlalu pelan,

kemampuan menulisnya melambat dan tulisannya tampak kecil, merasa lelah,

ataupun depresi tanpa alasan yang jelas. Gejala-gejala ini dapat terjadi untuk

waktu yang lama sebelum gejala yang nyata tampak.

Sejalan dengan perkembangan penyakit parkinson, getaran mulai tampak

pada kegiatan sehari-hari yang dilakukan dan berkembang sedemikian rupa,

disebut parkinsonian gait yang meliputi kecenderungan untuk

condong ke depan, langkah cepat (festinasi), berkurangnya

ayunan lengan, kesulitan untuk memulai gerakan, dan berhenti

secara tiba-tiba saat berjalan.

Gejala yang dialami oleh tiap pasien tidaklah selalu sama.

Tremor bisa menjadi gejala utama oleh sebagian orang

sementara untuk orang lain tremor hanyalah gejala minor. Gejala

penyakit parkinson seringnya dimulai pada salah satu sisi dari

tubuh. Walaupun begitu, sejalan dengan perkembangannya,

dapat mempengaruhi kedua sisi dari tubuh, dimana pada salah

satu sisinya kurang nyata dibanding sisi yang lain.

Gejala yang ditimbulkan dapat berupa motor symptoms maupun non-motor

symptoms. Pada motor symptoms, ada empat gejala motorik utama yang muncul

pada penyakit parkinson, yaitu :

a. Tremor . Getaran yang dimulai di tangan, lengan, rahang, atau wajah.

Getaran ini dapat menyebar, kadang hanya mempengaruhi satu sisi dari

badan. Tremor tampak nyata saat otot relaksasi atau saat penderita

mengalami stress, dan menghilang selama tidur atau saat otot bergerak

dengan sengaja.

b. Rigidity . Rigiditas disebut juga peningkatan muscle tone, yang berarti

kekakuan dari otot. Normalnya otot merenggang saat bergerak, dan relaks

saat istirahat. Pada rigiditas, muscle tone dari anggota gerak selalu kaku

dan tidak mengalami relaksasi. Contohnya seorang yang mengalami

rigidity tidak dapat mengayunkan tangannya saat berjalan karena ototnya

terlalu kaku.

22

c. Bradikinesia. Bradikinesia adalah keadaan dimana seseorang kehilangan

kemampuan untuk bergerak secara spontan, semua gerakan menjadi sangat

lambat dan tidak sempurna, sulit untuk memulai gerakan, dan tiba-tiba

berhenti bergerak, dan festinasi (langkah yang pendek dan kaku saat

berjalan).

d. Postural instability . Keseimbangan dan koordinasi menjadi terganggu,

cenderung untuk condong ke depan atau ke belakang, badan menjadi

bungkuk. Gejala ini dikombinasikan dengan bradikinesia meningkatkan

frekuensi jatuh oleh karena itu biasanya berjalan cepat dengan langkah

kecil-kecil untuk mengurangi frekuensi jatuh.

Selain keempat gejala di atas, ada gejala motorik lain yang terjadi pada

penyakit parkinson seperti gangguan cara berjalan dan postur tubuh, gangguan

bicara dan menelan, kelelahan, sulit untuk berguling, micrographia (tulisan

tangan menjadi kecil), sulit berdiri dari kursi, dan lain-lain.

Sedangkan pada Non-motor symptoms meliputi:

a. Depresi. Depresi terjadi pada awal munculnya penyakit parkinson, bahkan

sebelum gejala lain tampak. Depresi dapat diatasi melalui pengobatan

antidepresan.

b. Perubahan emosi . Beberapa orang yang menglami parkinson merasa takut

dan gelisah. Mungkin mereka merasa tidak dapat mengatasi situasi yang

baru, mereka tidak mau keluar atau bersosialisasi dengan teman-temannya,

beberapa kehilangan motivasi dan menjadi pesimis.

c. Kesulitan menelan dan mengunyah. Otot yang berperan dalam menelan

makanan, kerjanya menjadi kurang efektif. Makanan dan saliva

dikumpulkan dalam mulut dan masuk ke dalam tenggorokan sehingga

menyebabkan tersedak dan juga mengeluarkan air liur (drooling).

d. Perubahan bicara . Separuh penderita penyakit parkinson memiliki masalah

dengan bicara. Mereka bicara terlalu lembut (pelan) atau monoton, sulit

untuk mulai berbicara, mengulang kata-kata, atau bicara terlalu cepat.

23

e. Gangguan pembuangan urin maupun konstipasi . Pada beberapa pasien,

bladder dan konstipasi dapat terjadi sehubungan dengan fungsi yang

abnormal dari sistem saraf otonom yang bertanggung jawab terhadap

regulasi aktivitas otot polos. Konstipasi dapat terjadi karena saluran

intestinal bekerja lebih lambat, atau kurangnya cairan yang diminum.

f. Gangguan pada kulit. Kulit di wajah menjadi berminyak, tepatnya pada

dahi dan kedua sisi hidung. Kulit kepala juga dapat berminyak sehingga

menyebabkan munculnya ketombe. Pada kasus lain kulit bisa menjadi

sangat kering. Masalah ini juga disebabkan karena sistem saraf otonom

tidak dapat berfungsi dengan baik.

g. Gangguan tidur . Gangguan tidur biasa terjadi pada penderita parkinson,

meliputi sulit tidur pada waktu malam, mimpi buruk, drowsiness atau

mendadak tidur seharian.

h. Demetia atau gangguan kognitif . Beberapa penderita parkinson memiliki

masalah memori dan lambat berpikir. Pada beberapa kasus, masalah

kognitif menjadi makin parah, menuju suatu kondisi yang disebut demetia

yang dapat mempengaruhi memori, kemampuan bersosialisasi, bahasa,

dan kemampuan mental lain. Hingga saat ini belum ada cara untuk

menghentikan demetia, tetapi rivastigmin dan donepezil dapat mengurangi

gejala yang timbul.

i. Hipotensi ortostatik . Hipotensi ortostatik adalah penurunan tekanan darah

secara tiba-tiba saat orang berdiri dari posisi berbaring. Hal ini dapat

menyebabkan pusing dan bahkan kehilangan keseimbangan. Pada penyakit

parkinson, masalah ini disebabkan karena hilangnya akhir saraf pada

sistem saraf simpatik yang mengatur detak jantung dan tekanan darah.

j. Disfungsi seksual . Penyakit parkinson menyebabkan disfungsi erektil

karena efeknya pada sinyal saraf dari otak atau karena sirkulasi darah yang

buruk. Penggunaan antidepresan juga dapat menyebabkan penurunan

fungsi seksual.

D. Diagnosis

24

Diagnosis penyakit Parkinson biasanya didasarkan pada gejala dan

pemeriksaan fisik, antara lain tremor, ekspresi wajah, dan penurunan angka

kedipan spontan. Namun, gejala mungkn sulit untuk diukur. Sebagai contoh

tremor mungkin tidak teramati pada pasien yang duduk tenang dengan lengan

berada di pangkuan. Perubahan bentuk tubuh mungkin sama dengan osteoporosis

atau perubahan karena pertambahan umur. Kekurangan dalam ekspresi wajah

mungkin terjadi karena depresi. Pemeriksaan fisik mungkin menunjukkan

“cogwheel rigidity” (pergerakan yang kaku), dan tremor pada parkinson. Refleks

biasanya normal.

. Pemeriksaan parkinson biasanya dilakukan secara klinis. Bagaimanapun

teknik yang modern dibutuhkan di masa mendatang untuk membedakan sindrom

Parkinson yang berbeda atau untuk diagnosis pre-klinis dari Parkinson. Sebagai

contoh dengan menggunakan “fluoro-dopa PET imaging”, yang dapat secara jelas

melihat perbedaan pada pasien Parkinson yang ditandai dengan dirusaknya uptake

fluoro-dopa pada daerah caudate dan putamen. PET images ditemukan oleh Dr

Paul Morrish dan Prof David Brooks, MRC PET Neuroscience Group, MRC

Clinical Sciences Centre, Hammersmith Hospital, London

Diagnosis penyakit parkinson didasarkan pada data klinik mengenai

tremor, kekakuan dan bradikinesia. Respon yang positif terhadap levadopa

mendukung diagnosis utama. Patologi utama dari Parkinson adalah kehilangan

saraf dopaminergik di substansia nigra dengan pancantuman intrasitoplasmik yang

tersisa, lengkap dengan saraf nigral. Molecular   genetic   testing dapat

mendiagnosis keberadaan dari mutasi gen PARK2, PINK1, DJ-1, dan LRRK2

(mutasi gen ini dapat menyebabkan Parkinson) secara klinis.

E. TERAPI PARKINSON

1. Agonis Dopamin

Agonis dopamin seperti bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropinirole,

cabergoline, apomorphine, dan lisuride cukup efektif. Masing-masing memiliki

efek samping seperti somnolence, halusinasi, ataupun insomnia. Agonis dopamin

mulai beraksi melalui stimulasi beberapa reseptor dopamin. Akan tetapi mereka

25

menyebabkan reseptor dopamin menjadi kurang sensitif secara progresif, dengan

cara demikian dapat meningkatkan gejalanya.

Agonis dopamin berguna untuk pasien yang mengalami fluktuasi dan

diskinesis sebagai hasil dosis yang tinggi dari L-Dopa. Apomorfin dapat diberikan

melalui injeksi subkutan. Apomorfin termasuk D1 dan D2 agonis, diberikan

secara injeksi subkutan, penggunaan obat ini menghasilkan masalah dengan

fluktuasi motorik dan terjadi 'on-off' fluctuations yang tidak dapat dengan mudah

diatasi dengan obat lain. Karena itu penggunaan obat ini harus diawasi oleh

specialist Parkinson's clinic.

2. Inhibitor MAO-B

Selegiline and rasagiline mengurangi gejala yang timbul dengan

menghambat monoamin oksidase-B (MAO-B),sehingga menghambat pemecahan

dopamin yang disekresikan saraf dopaminergik. Produk samping dari selegiline

meliputi amfetamin dan methamphetamine, yang dapat menimbulkan efek

samping seperti insomnia. Kegunaan L-Dopa dalam konjungsi dengan selegiline

meningkatkan angka kematian yang belum dijelaskan secara efektif. Efek

samping lain yang dapat ditimbulkan dalam kombinasi tersebut adalah stomatitis.

3. Levodopa

Gambar 5. Stalevo untuk terapi parkinson

Karena dopamin tidak dapat menembus blood brain barrier, sedangkan

prekursornya yaitu levadopa dapat menembus, maka secara umum digunakan

banyak bentuk dari L-dopa untuk terapi kekurangan dopamin. L-dopa diubah

menjadi dopamin pada saraf dopaminergik oleh L-asam amino aromatis

dekarboksilase (dopa-dekarboksilase). Bagaimanapun hanya 1-5 % dari L-dopa

yang masuk ke saraf dopaminergik. Karena adanya feedback inhibition, L-dopa

menghasilkan pengurangan dalam formasi L-dopa endogen sehingga menjadi

26

counterproductive. Namun karena L-dopa mengalami metabolisme periperal

menghasilkan efek samping (mual dan muntah) dan menurunkan pengiriman L-

dopa, biasanya dikombinasikan dengan peripheral decarboxylase inhibitor.

Contoh obatnya adalah Carbidopa (contoh: Sinemet), dan benserazide (contoh:

Madopar) yang merupakan dopa decarboxylase inhibitors. Mereka mencegah

metabolisme dari L-dopa sebelum mencapai saraf dopaminergik dan biasanya

digunakan dalam kombinasi keduanya.

4. Antikolinergik

Kategori obat berefek pada neurotransmitter lain di tubuh untuk mengatasi

beberapa gejala dari PD. Sebagai contah, obat antikolinergik yang menurunkan

aktivitas dari neurotransmitter asetilkolin. Obat ini mengurangi tremor dan

kekakuan otot yang dapat dihasilkan dari pemasukan asetilkolin lebih banyak

dibanding dopamin. Obat ini mempunyai efek antiparkinson yang lemah dan lebih

efektif untuk tremor. Obat ini seharusnya dihentikan secara perlahan untuk

mencegah rebound worsening dari gejala Parkinson.Contoh obat: Benzhexol

5. Antidepresan

Kategori dari obat-obat yang diresepkan untuk PD termasuk pengobatan

yang menolong kontrol dari gejala non-motorik dari PD. Sebagai contoh, orang

dengan PD sering dihubungkan dengan depresi, sehingga diresepkan antidepresan.

6. COMT inhibitors

Contoh: Tolcapone, Entacapone. Termasuk obat baru dan di Inggris Tolcapone

tidak digunakan lagi karena menyebabkan kerusakan hati. Mereka termasuk

COMT inhibitors (catechol-O-methyltransferase inhibitors) dan digunakan untuk

memperlama degradasi L-dopa. Penelitian lain menunjukkan bahwa mereka

mempunyai pengaruh dalam pengurangan on-off fluctuations dan dyskinesias.

27

7. Operasi Pembedahan

Pada awalnya pembedahan (neurosurgery) merupakan hal yang biasa,

namun sejak ditemukannnya levodopa, pembedahan hanya dilakukan pada sedikit

kasus. Pembedahan dilakukan untuk ornag dengan PD yang terapi obatnya tidak

mencukui dalam waktu lama. Deep brain stimulation sekarang banyak digunakan

untuk metode pembedahan, namun terapi pembedahan yang lain yang lebih

menjanjikan antara lain pembedahan pada subthalamic nucleus dan pada bagian

internal dari globus pallidus, prosedurnya disebut palidotomi.

Namun banyak terapi parkinson yang sukses tidak hanya dengan

pengobatan. Terapi yang mempengaruhi keberhasilan dalam pengobatan adalah

kondisi perawatan pasien, fisioterapi, terapi bicara (dengan Lee Silverman Voice

Treatment (LSVT)), diet dan olahraga fisik seperti yoga, tai chi, dan menari dapat

menjaga dan meningkatkan mobilitas, flesksibilitas, keseimbangan, dan

pergerakan dari pasien PD. Faktor lain yang berpengaruh pada pasien PD adalah

adanya dukungan emosional untuk pasien PD dari orang-orang di sekitarnya.

BAB V

APOKYN (apomorphine hydrochloride injection)

A. Deskripsi

APOKYN™ (apomorphine hydrochloride) ialah sebuah agonis dopamin

non-ergolin. Apomorfin HCl secara khemis didesain sebagai 6aβ-aporfin-10,11-

diol hidroklorid hemihidrat dengan rumus molekul C17H17NO2 • HCl • 1/2 H2O.

Struktur kimia dan berat molekulnya ialah:

28

Gambar 6. Struktur molekul apomorphine hydrochloride

Apomorfin HCl tampak sebagai kristal putih atau putih-keabuan

mengkilap atau seperti serbuk putih yang larut dalam air pada suhu 80°C.

APOKYN™ 10 mg/mL adalah larutan steril, jernih, tidak berwarna untuk injeksi

subkutan dan tersedia dalam ampul 2 mL dan cartridge 3 mL. Setiap mL larutan

mengandung 10 mg apomorfin HCl (apomorfin HCl hemihidrat pada USP) dan 1

mg sodium metabisulfit, NF pada air untuk injeksi, USP. Sebagai tambahan,

setiap mL larutan mungkin mengandung NaOH, NF dan/atau asam hidroklorida,

NF untuk mengatur pH larutan. Selain itu, cartridge mengandung 5 mg/mL benzil

alkohol.

APOKYN digunakan untuk injeksi hanya jika dibutuhkan dan hanya untuk

mengobati hilangnya kontrol gerakan tubuh pada manusia sebagai kelanjutan dari

penyakit parkinson. Kondisi ini juga disebut hipomobilitas atau episode

“kelumpuhan”. Episode kelumpuhan ini merliputi gejala seperti kekakuan otot,

pergerakan yang lambat dan kesulitan untuk bergerak. APOKYN mungkin akan

meningkatkan kemampuan untuk mengontrol gerakan ketika digunakan selama

periode “kelumpuhan”. Ini mungkin akan membantu dalam berjalan, berbicara

atau bergerak dengan lebih mudah. APOKYN tidak digunakan untuk mencegah

periode kelumpuhan. APOKYN tidak dapat menggantikan pengobatan lain pada

penyakit parkinson.

B. Mekanisme Aksi

29

Gambar 7. Struktur reseptor dopamin terkait G-protein

Reseptor dopamin termasuk sub famili reseptor G protein. Dopamin terikat

pada ‘binding groove’ yang berada pada ekstraseluler reseptor yang mengaktifkan

protein G, yang mana akan menginisiasi second messenger signalling pathways.

Efek downstream bisa menghambat atau menstimulasi, tergantung pada protein G

yang berhubungan dengan reseptor, dopamin D1, D5 berhubungan dengan

stimulasi protein G (Gs), sedangkan dopamine D2, D3, D4 berhubungan dengan

penghambatan protein G (Gi).

30

Gambar 8. Pembagian reseptor dopamin

Gambar 9. Mekanisme kerja agonis dopamin

Apomorfin merupakan agonis reseptor D-2. Artinya, mengaktivasi

reseptor tersebut. Reseptor dopamine D2 terikat dengan Gi, yang berdisosiasi dari

reseptor pada sisi ikatan agonis dan menghambat melalui mekanisme sinyal

31

second messenger maka dimulailah proses signaling yang diawali dengan

perubahan konformasi reseptor yang melibatkan daerah sitoplasmik reseptor, yang

menyebabkan daerah sitoplasmik reseptor menjadi aktif terhadap protein G.

Selanjutnya, subunit G akan melepaskan GDP dan akan mengikat GTP (terjadi

pertukaran GDP-GTP). Penggantian GDP menjadi GTP menyebabkan perubahan

konformasi pada subunit G. Subunit G yang terikat dengan GTP tersebut

kemudian terdisosiasi dari subunit menjadi subunit yang aktif, dan

menghambat adenilat siklase (AC) memproduksi cAMP. Dengan jumlah cAMP

yang kecil

Apomorfin hidroklorida merupakan agonis dopamin non-ergolin dengan

afinitas ikatan tinggi secara in vitro pada reseptor D4 (Ki = 4,4 nM), afinitas

sedang pada D2, D3 dan D5 (Ki = 35-83, 26, and 15 nM) dan reseptor adrenergik

α1D, α2B, α2C (Ki = 65, 66, and 36 nM), dan afinitas lemah pada reseptor

dopamin D1, reseptor serotonin 5HT1A, 5HT2A, 5HT2B, and 5HT2C (Ki = 370,

120, 120, 130, and 100 nM). Apomorfin tidak menunjukkan afinitas pada reseptor

adrenergik β1 and β2 atau reseptor histamin H1 (Ki > 10,000 nM).

Mekanisme aksi yang pasti dari Apomorfin sebagai terapi untuk penyakit

parkinson tidak diketahui, walaupun dipercaya merupakan aksi dari stimulasi

reseptor dopamin D2 pada post-sinaptik dalam caudate-putamen di otak.

Apomorifn telah dibuktikan meningkatkan fungsi motorik pada hewan model

penyakit Parkinson. Secara spesifik, apomorfin menurunkan defisit motorik yang

terinduksi oleh lesi pada jalur dopaminergik nigrostriatal yang menaik dengan

neurotoksin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) pada primata.

C. Dosis dan Cara Pemberian

Dosis dari APOKYN sebaiknya selalu diekspresikan dalam mililiter untuk

menghindari kebingungan. Dosis dari APOKYN yang efektif dan dapat

ditoleransi adalah 0,2 ml (2 mg) sampai 0,6 ml (6 mg). APOKYN diindikasikan

hanya untuk pemberian subkutan. APOKYN sebaiknya diberikan bersama dengan

antiemetik. Antiemetika yang umumnya digunakan adalah Trimethobenzamide.

Trimethobenzamide dengan dosis 300 mg secara oral harus diberikan dimulai 3

32

hari sebelum dosis inisiasi dari apomorfin diberikan dan dilanjutkan paling tidak

1-2 bulan dari terapi.

D. Farmakokinetika

Absorpsi. Apomorfin HCl adalah substansi lipofilik yang diabsorpsi dengan cepat

(waktu hingga kadar puncak antara 10-60 menit) setelah pemberian subkutan pada

abdomen. Setelah pemberian subkutan, Apomorfin menunjukkan bioavailibilitas

yang sama dengan pemberian intravena. Apomorfin menunjukkan farmakokinetik

linear pada rentang dosis 2-8 mg setelah pemberian injeksi subkutan dosis tunggal

pada abdomen pasien dengan penyakit Parkinson idiopatik.

Distribusi. Rasio kadar Apomorfin plasma terhadap total darah ialah satu. Rata-

rata volume distribusi ialah 218 L (rentangnya 123 – 404 L). Kadar maksimum

pada cairan serebrospinal ialah kurang dari 10% kadar maksimum plasma dan

terjadi setelah 10-20 menit kemudian.

Metabolisme dan Ekskresi. Rata-rata harga clearence ialah 23 L/jam (rentangnya

125 – 401 L/jam) dan rata-rata waktu paruh eliminasi ialah 40 menit (rentangnya 30

– 60 menit). Jalur metabolisme pada manusia tidak diketahui. Jalur yang mungkin

meliputi sulfatasi, N-demetilasi, glukuronidasi, dan oksidasi. Secara in vitro,

apomorfin mengalami autooksidasi dengan cepat. Pada populasi khusus, harga

clearence apomorfin ditunjukkan tidak dipengaruhi oleh umur, jenis kelamin,

berat badan, durasi penyakit Parkinson, kadar levodopa dan durasi terapi.

Kerusakan Hati. Pada sebuah studi pembandingan subjek dengan kerusakan hati

(dirusak secara sedang seperti yang ditunjukkan oleh metode klasifikasi Child-

Pugh) dan relawan sehat, harga AUC0-∞ dan Cmax meningkat sekitar 10% dan 25%

setelah pemberian apomorfin dosis tunggal secara subkutan pada abdomen. Studi

pada subjek dengan kerusakan hati parah belum dilakukan

Kerusakan Ginjal. Pada sebuah studi pembandingan subjek dengan kerusakan

ginjal (dirusak secara sedang seperti yang ditunjukkan oleh perkiraan clearance

kreatinin) dan relawan sehat, harga AUC0-∞ dan Cmax meningkat sekitar 16% dan

50% setelah pemberian Apomorfin dosis tunggal secara subkutan pada abdomen.

Waktu rata-rata hingga kadar puncak dan waktu paruh eliminasi apomorfin tidak

dipengaruhi keadaan ginjal. Studi pada subjek dengan kerusakan ginjal parah

33

belum dilakukan. Dosis pemberian awal untuk pasien dengan kerusakan ginjal

ringan atau sedang harus dikurangi.

D. Interaksi Obat.

Carbidopa/levodopa; farmakokinetik levodopa tidak berubah ketika

apomorfin dan levodopa diberikan bersama-sama secara subkutan pada pasien.

Tetapi, perbedaan respon motorik terlihat signifikan. Kadar awal levodopa yang

penting untuk respon motorik yang lebih baik turun secara signifikan,

menyebabkan peningkatan durasi efek tanpa perubahan pada respon maksimal

terapi levodopa. Interaksi obat:

a. Antagonis 5HT3. Dilaporkan bahwa terjadi hipotensi, dan kehilangan

kesadaran ketika apomorfin diberikan dengan ondansetron. Penggunaan

apomorfin dengan golongan antagonis 5HT3 (seperti) adalah

kontraindikasi.

b. Antagonis dopamin. Karena apomorfin merupakan agonis dopamin, maka

ada kemungkinan bahwa antagonis dopamin seperti neuroleptik

(phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes) atau metoklopramide

dapat menurunkan keefektifan dari Apokyn. Pasien dengan kelainan

psychotic yang berat, sebaiknya pengobatan dengan agonis dopamin hanya

jika potensi manfaatnya lebih besar dari resikonya.

c. Obat dengan interval Qt/Qtc yang panjang karena dapat berpotensi

terjadinya efek proaritmia

d. Interaksi dengan tes laboratorium. Belum diketahui adanya interaksi antara

apomorfin dengan uji laboratorium

e. Karsinogenesis, mutagenesis, gangguan pada fertilitas. Apokyn tidak

bersifat karsinogenik. Apomorfin bersifat mutagenik secara in vitro pada

bakteri menggunakan Ames test, pada mammalian mouse lymphoma assay

(in vitro), pada chromosomal aberration assay (in vitro), dan pada mouse

lymphoma assay (in vitro). Akan tetapi apomorfin tidak bersifat mutagenik

pada in vivo micronucleus assay pada mencit.

APOKYN jangan digunakan bagi pasien alergi terhadap APOKYN atau

pada beberapa bahan yang terkandung di dalamnya. APOKYN juga berisi suatu

34

sulfit yang disebut metabisulfit. Sulfit dapat menyebabkan efek yang hebat yaitu

reaksi alergi yang bisa mengancam hidup beberapa orang-orang terutama pada

penderita asma.

Sebelum menggunakan APOKYN, pasien wajib berkonsultasi dengan

dokter mengenai semua kondisi-kondisi medis, termasuk jika pasien sering

pusing, sering pingsan, mempunyai tekanan darah rendah, mempunyai asma,

alergi terhadap obat sulfit atau sulfa, mempunyai gangguan hati, mempunyai

gangguan ginjal, mempunyai gangguan jantung, pernah menderita stroke atau

gangguan lainnya pada otak, pernah mengalami gangguan jiwa atau disebut

penyakit asychatic, peminum alkohol, sedang hamil atau berencana untuk hamil

(diketahui bahwa APOKYN bisa menyebabkan janin anda terganggu), sedang

menyusui (diketahui bahwa APOKYN dikeluarkan lewat air susu dan bisa

membahayakan bayi). Mengenai semua obat yang pernah digunakan, termasuk

obat resep dan tanpa resep, vitamin, suplemen herbal. APOKYN dan obat-obatan

tertentu saling berinteraksi satu sama lain, dan meyebabkan efek samping yang

serius. Ini terjadi khususnya ketika pasien menggunakan obat tertentu yang

disebut “vasodilator” dengan beberapa obat lain yang menurunkan tekanan darah

atau pemakaian obat lain yang membuat mengantuk.

APOKYN digunakan harus diinjeksikan hanya di bawah kulit (subkutan)

dan bukan ke dalam vena. Jangan menginjeksikan APOKYN kecuali telah ada

diskusi antara pasien dan dokter dan keduanya paham akan semua petunjuknya.

Selama mengkonsumsi APOKYN, harus diperhatikan hal-hal berikut:

a. Jangan minum alkohol selama Anda menggunakan APOKYN. Alkohol

yang digunakan bersamaan dengan APOKYN dapat menyebabkan efek

samping yang buruk.

b. Jangan mengkonsumsi obat yang membuat mengantuk ketika memakai

APOKYN.

c. Jangan mengemudi kendaraan, mengoperasikan mesin, atau melakukan

apapun yang mungkin akan menyebabkan gangguan hati. APOKYN dapat

menyebabkan pusing atau pingsan.

d. Jangan mengubah posisi tubuh terlalu cepat. Jadi, ketika bangun dilakukan

secara perlahan dari posisi duduk atau berbaring. Ini karena APOKYN

35

dapat menurunkan tekanan darah dan menyebabkan kepeningan atau

pingsan.

Efek samping yang mungkin timbul karena APOKYN

a. Gangguan hati . Segera hububgi dokter atau bantuan gawat darurat jika

mengalami pernapasan yang cepat, detak jantung yang cepat, atau dada

sakit/sesak ketika memakai APOKYN.

b. Mual dan muntah . Mual dan muntah dapat terjadi selama pemakaian

APOKYN. Katakan kepada dokter mengenai obat yang biasa dikonsumsi

untuk mencegah mual dan muntah. Beberapa pasien ada yang tidak

mengalami mual dan muntah lagi setelah menggunakan Apokyn selama

beberapa kali. Namun ada juga beberapa pasien yang tetap merasa mual

dan muntah selama memakai Apokyn.

c. Mengantuk atau tertidur sepanjang hari . Beberapa pasien yang memakai

Apokyn mungkin akan mengantuk sepanjang hari atau tertidur tiba-tiba

ketika sedang melakukan aktivitas sehari-hari seperti berbicara, makan,

atau mengemudi kendaraan.

d. Jatuh . Perubahan yang terjadi pada PD dan pengaruh dari beberapa obat

penyakit parkinson, dapat meningkatkan risiko untuk jatuh. Apokyn dapat

juga meningkatkan risiko ini.

e. Gerakan tiba-tiba yang tak terkontrol ( dyskinesia s). Sebagian orang

dengan kasus PD secara tiba-tiba akan mengalami pergerakan yang tak

terkontrol setelah berobat dengan beberapa obat PD. Apokyn dapat

menyebabkan atau menambah buruk efek ini.

f. Kepeningan/Pusing . Apokyn dapat menurunkan tekanan darah dan

menyebabkan kepeningan. Efek ini biasa terjadi ketika pemakaian awal

obat Apokyn atatu ketika dosis Apokyn dinaikkan. Dengan pusing, akan

ada beberapa gejala lain yang terjadi, seperti mual, pingsan, dan kadang-

kadang berkeringat dingin. Jangan bangun terlalu cepat dari posisi duduk

atau posisi berbaring untuk sementara waktu.

g. Halusinasi . Apokyn menyebabkan halusinasi (melihat atau mendengar

sesuatu yang tidak nyata) pada beberapa orang.

36

h. Depresi . Beberapa orang mengalami depresi selama penggunaan Apokyn.

i. Sakit kepala.

j. Reaksi lokasi suntikan . Di lokasi suntikan bisa terjadi rasa sakit,

kemerahan, ngilu, lebam atau bengkak, atau gatal-gatal. Untuk membantu

pengurangan efek ini dilakukan dengan mengubah lokasi suntikan dengan

masing-masing suntikan dan meletakkan es sebelum dan setelah suntikan.

Apokyn dapat juga menyebabkan luka menjadi lebar, hidung berlendir,

pembengkakan pada tangan, lengan, paha, dan kaki

F. Studi Klinik

Efektivitas APOKYN pada terapi hipomobilitas akut simtomatis yang

berulang, dikaitkan dengan penyakit Parkinson dikembangkan melalui tiga uji

acak terkendali. Rata-rata, pasien yang berpartisipasi pada uji ini telah mengidap

Parkinson selama 11,3 tahun dan sedang diterapi dengan L-dopa dan setidaknya

satu obat lainnya, biasanya agonis dopamin oral. Satu dari tiga studi ini dilakukan

pada pasien yang tidak diterapi dengan apomorfin sebelumnya dan dua studi

lainnya pada pasien dengan terapi apomorfin setidaknya selama 3 bulan. Hampir

semua pasien tanpa terapi apomorfin sebelumnya mulai menggunakan sebuah

antiemetik (trimethobenzamide) tiga hari sebelum memulai terapi apomorfin.

Setelah terapi apomorfin, 50% pasien mampu menghentikan penggunaan

antiemetik secara bersama-sama, rata-rata 2 bulan setelah memulai terapi

apomorfin.

Perubahan pada Part III (Motor Examination) dari Unified Parkinson’s

Disease Rating Scale (UPDRS) menjadi tolak ukur utama pada tiap studi. Part III

dari UPDRS mengandung 14 item yang didisain untuk mengukur tingkat

keseriusan dari cardinal motor findings (tremor, kekakuan, bradikinesia,

instabilitas postur, dll) pada pasien dengan penyakit Parkinson. Uji pertama

menggunakan disain paralel, mengambil secara acak 29 pasien dengan penyakit

Parkinson serius untuk menggunakan apomorfin secara subkutan atau placebo

dengan rasio 2:1. Pasien tidak diterapi dengan apomorfin sebelumnya. Pada office

setting, hipomobilitas dibiarkan terjadi dengan tidak memberikan terapi penyakit

Parkinson pada pasien selama satu malam. Pagi berikutnya, pasien (pada keadaan

37

hipomobilitas) diberi placebo atau 2 mg apomorfin untuk studi terapi, dan diberi

dosis meningkat setelah setidaknya 2 jam, hingga sebuah respon terapi yang kira-

kira sama dengan respon pasien pada penggunaan levodopa dengan dosis biasanya

terlihat (atau hingga 10 mg apomorfin atau placebo ekivalen diberikan). Pada

setiap peningkatan dosis, kadar obat ditingkatkan 2 mg atau 0,2 mL (menjadi 4

mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg apomorfin) atau placebo yang ekivalen. Dari 20 pasien

yang diberi apomorfin, 18 diantaranya memperoleh respon terapi yang ekivalen

dengan respon pada dosis biasa levodopa setelah 20 menit. Dosis rata-rata

apomorfin ialah 5,4 mg (3 pasien pada 2 mg, 7 pasien pada 4 mg, 5 pasien pada 6

mg, 3 pasine pada 8 mg dan 2 pasien pada 10 mg). Kontras dengan 9 pasien yang

diberi placebo, tidak ada satu pun yang mencapai respon tersebut. Harga rata-rata

perubahan untuk UPDRS Part III pada dosis terbaik ialah 23,9 dan 0,1 untuk

apomorfin dan placebo (p < 0,0001).

Uji kedua menggunakan disain crossover, mengambil secara aak 17 pasien

yang telah menggunakan apmorfin selama setidaknya 3 bulan. Pasien menerima

dosis pagi seperti biasanya dari terapi Parkinson dan dibiarkan hingga terjadi

hipomobilitas, dimana lalu diberikan dosis tunggal apomorfin atau placebo secara

subkutan (pada dosis biasanya). Harga UPDRS Part III lalu dievaluasi. Dosis

rata-rata apomorfin ialah 4 mg (2 pasien pada 2 mg, 9 pasien pada 3 mg, 2 pasien

pada 4 mg, 1 pasien masing-masing pada 4,5 mg, 5 mg, 8 mg dan 10 mg). Harga

rata-rata perubahan UPDRS Part III pada menit ke-20 ialah 20,0 dan 3,0 untuk

grup apomorfin dan placebo (p < 0,0001). Uji ketiga menggunaka disain paralel,

mengambil secara acak 62 pasien yang telah menggunakan apomorfin selama

setidaknya 3 bulan. Pasien diacak dengan rasio 2:1 (aktif : placebo) untuk satu

dari empat grup dan diberi sekali dosis. Grup-grup itu adalah: apomorfin paa dosis

biasa, placebo pada volume yang sesuai dengan dosis apomorfin biasa, apomorfin

pada dosis biasa + 2 mg (0,2 mL) atau placebo pada volume sesuai dengan dosis

apomorfin biasa + 2 mg. Pasien menerima dosis pagi biasa dari terapi Parkinson

dan dibiarkan hingga terjadi hipomobilitas, dimana pasien diberikan perlakuan

yang berbeda-beda secara acak. Harga rata-rata perubahan UPDRS Part III pada

ment ke-20 setelah pemberian ialah 24,2 dan 7,4 untuk grup apomorfin dan grup

placebo yang dibagi sebelumnya (p < 0,0001).

38

Grafik berikut menggambarkan harga perubahan rata-rata UPDRS motorik vs

waktu setelah pemberian apomorfin dan placebo (yang dikelompokkan)

sebelumnya

Grafik 1 Harga perubahan rata-rata UPDRS motorik vs waktu setelah pemberian apomorfin dan

placebo

Pada uji ke-3 ini, dibandingkan pasien yang secara acak diberi apomorfin pada

dosis biasa (dosis rata-rata sekitar 4,5 mg) dan pasien yang secara acak diberi

apomorfin + 2 mg (dosis rata-rata sekitar 6 mg). Harga rata-rata perubahan

UPDRS Part III pada menit ke-20 setelah pemberian ialah 24 dan 25. Ini

menggambarkan bahwa pasien yang diterapi dalam waktu lama pada dosis 4 mg

mungkin memperoleh sedikit keuntungan dari penambahan 2 mg dosis. Ada

sedikit peningkatan kejadian berbahaya pada pasien yang secara acak diberi

apomorfin + 2 mg.

Indikasi dan Penggunaan

APOKYN™ (injeksi apomorfin HCl) diindikasikan untuk hipomobilitas

akut atau berkala, “off” episodes terkait dengan penyakit Parkinson serius.

APOKYN telah diteliti sebagai sebuah kombinasi untuk terapi obat lainnya.

Kontraindikasi

Berdasarkan laporan ditemukannya kasus hipotensi dan kehilangan

kesadaran ketika apomorfin diberikan bersama-sama ondansetron, penggunaan

bersama apomorfin dan obat golongan antagonis 5HT3 (misal: ondansetron,

39

dolasetron, palonosetron dan alosetron) merupakan suatu kontraindikasi.

APOKYN juga tidak boleh digunakan pada pasien yang menunjukkan

hipersensitivitas terhadap obat dan kandungan lainnya (antara lain sodium

metabisulfit).

Peringatan

Hindari pemberian secara intravena. Efek berbahaya (seperti kristalisasi

apomorfin, menyebabkan pembentukan thrombus dan emboli paru-paru) telah

terjadi setelah pemberian apomorfin secara intravena. Jadi, apomorfin tidak boleh

diberikan secara intravena.

Efek berbahaya signifikan yang dijelaskan di bawah telah dilaporkan

dalam hubungannya dengan penggunaan apomorfin secara subkutan, tetapi

hamper semua terjadi pada studi tidak terkontrol. Pada program pengembangan,

data uji terkontrol melibatkan sedikit pasien dan utamanya memeriksa efek-efek

dari pemberian dosis tunggal. Karena banyaknya kejadian ini pada populasi pasien

dengan penyakit Parkinson tidak diketahui, sulit untuk memperkirakan peran

apomorfin dalam akibat berbahayanya.

Mual dan Muntah

Pada semua dosis apomorfin yang direkomendasikan, mual dan muntah

serius dapat terjadi. Karena itu, pada sudi klinik domestic, 98% pasien diterapi

dengan antiemetik, trimethobenzamide tiga hari sebelum penggunaan apomorfin

dan disarankan untuk diteruskan penggunaannya selama paling tidak enam

minggu. Dari 522 pasien yang diterapi, 262 (50%) berhenti menggunakan

trimethobenzamide selagi tetap menggunakan apomorfin. Waktu rata-rata hingga

berhenti menggunakan trimethobenzamide ialah dua bulan (berkisar antara 1 hari

-33 bulan). Dari 262 pasien yang berhenti menggunakan trimethobenzamide, 249

pasien tetap menggunakan apomorfin tanpa trimethobenzamide untuk durasi rata-

rata satu tahun (berkisar antara 0-3 tahun). Walaupun dengan penggunaan

trimethobenzamide pada uji klinik, 31% pasien tetap merasakan mual dan 11%

pasien mengalami muntah-muntah. Pada ujui klinik, 3% pasien berhenti

menggunakan apomorfin karena mual dan 2% berhenti karena muntah-muntah.

Pada pengembangan domestik apomorfin, tidak ada pengalaman dengan

antiemetik lainnya. Beberapa antiemetik dengan aksi antidopamin memiliki

40

potensi untuk memperburuk kondisi klinis pasien dengan penyakit Parkinson dan

harus dihindari.

Pingsan

Pada uji klinik, sekitar 2% dari pasien mengalami pingsan karena

penurunan tekanan darah.

Perpanjangan QT dan Pontesi Efek Proaritmia

Pada sebuah studi dimana pasien menerima apomorfin dosis tunggal

meningkat dari 2 hingga 10 mg (jika ditoleransi) atau placebo, perbedaan rata-rata

QTc antara apomorfin dan placebo seperti yang diukur oleh Holter monitor ialah

0 msec pada 4 mg, 1 msec pada 6 mg, dan 7 msec pada 8 mg. Terlalu sedikit

pasien yang menerima dosis 10 mg untuk dapat mengkarakterisasiperubahan

interval QTc pada dosis tesebut. Pada uji terkontrol dimana pasien diberikan

placebo atau apomorfin dosis tunggal (dosis rata-rata 5,2 mg; berkisar dari 2-10

mg dengan 30 dari 35 pasien menerima dosis 6 mg atau kurang), beda rata-rata

antara apomorfin dan placebo pada perubahan QTc sekitar 3 msec pada 20 dan 90

menit. Pada data total, 2 pasien (satu pada 2 dan 6 mg, satu pada 6 mg)

menunjukkan peningkatan QTc yang besar (> 60 msecs dari pre-dosis) dan

memiliki interval QTc lebih dari 500 msecs secara akut setelah pemberian. Dosis

6 mg atau kurang seperti yang telah dijelaskan, dikaitkan dengan peningkatan

QTc minimal. Dosis di atas 6 mg tidak memberikan keuntungan klinis dan tidak

direkomendasikan.

Beberapa obat yang memperpanjang interval QT/QTc dikaitkan dengan

terjadinya torsades de pointes dan dengan kematian tiba-tiba. Hubungan

perpanjangan QT dengan torsades de pointes paling jelas untuk peningkatan yang

lebih besar (20msec dan lebih), tetapi mungkin juga perpanjangan QT/QTc yang

lebih kecil juga dapat meningkatkan resiko, atau meningkatkannya pada individu

yang sensitive, seperti pada pasien dengan hipokalemia, hipomagnesemia,

bradikardia, penggunaan bersama obat yang memperpanjang interval QTc atau

predisposisi genetik. Walaupun torsades de pointes belum ditemukan terjadi

dalam kaitannya dengan penggunaan apomorfin pada dosis yang

direkomendasikan pada studi pre-pemasaran, pengalaman itu terlalu terbatas.

Palpitasi dan pingsan (karena penurunan tekanan darah) mungkin pertanda

41

terjadinya torsades de pointes. Pemberian apomorfin harus diperhatikan karena

adanya faktor risiko seperti yang telah dijelaskan di atas.

Obat Lain yang Tereliminasi melalui Metabolisme Hati . Berdasarkan studi in

vitro, enzim sitokrom P450 berperan penting pada metabolisme apomorfin. Studi

in vitro juga telah menunjukkan bahwa interaksi obat bukan karena peran

apomorfin sebagai substrat, inhibitor ataupun penginduksi enzim sitokrom P450.

Interaksi COMT. Sebuah interaksi farmakokinetik antara apomorfin dan

inhibitor catechol-O-methyl transferase (COMT) atau obat termetabolisme oleh

jalur ini adalah tidak mungkin karena apomorfin ditunjukkan tidak

termetabolisme oleh COMT.

Cara menyimpan APOKYN

Ampul dan botol obat disimpan pada suhu kamar yaitu 77 °F (25 °C). Alat

penyuntik dapat diisi dari ampul APOKYN malam sebelum penggunaan dan

disimpan di lemari es sampai keesokan harinya. Ketika bepergian, ampul, botol

obat, dan alat suntik yang belum terisi dijaga pada suhu 59 °C sampai 86 °F (15 –

30 °C). APOKYN dan semua obat harus dijauhkan dari jangkauan anak-anak.

DAFTAR PUSTAKA

http://www.genetests.org/query?dz=parkinson-overviewhttp://ghr.nlm.nih.gov/condition=parkinsondiseasehttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/parkinsonsdisease.htmlhttp://en.wikipedia.org/wiki/Parkinson's_disease#Historyhttp://www.ninds.nih.gov/disorders/parkinsons_disease/parkinsons_disease.htm#Is_there_any_treatmenthttp://www.pdf.org/AboutPD/symptoms.cfmhttp://www.pdf.org/AboutPD/causes.cfmhttp://www.pdf.org/AboutPD/med_treatment.cfmhttp://www.pdf.org/AboutPD/roleofpatient.cfmhttp://www.wemove.org/par/par.htmlhttp://www.wemove.org/par/par_sym.htmlhttp://www.wemove.org/par/par_subn.htmlhttp://ms.wikipedia.org/wiki/Penyakit_Parkinsonhttp://www.wemove.org/par/par_rfpf.htmlhttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=521182

42