g jondeau centre de référence syndromes de marfan et apparentés hôpital bichat 75018
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G Jondeau Centre de référence syndromes de Marfan et apparentés Hôpital Bichat 75018 www.marfan.fr. A quoi est dû le syndrome de Marfan ?. Elastic fiber. Microfibrils. Circulation. 2002;106:900. Desorganisation fibres élastine. Fibres elastine en vert : Marfan. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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G Jondeau
Centre de rfrence syndromes de Marfan et apparentsHpital Bichat 75018
www.marfan.fr
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A quoi est d le syndrome de Marfan ?
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Elastic fiberMicrofibrils
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Circulation. 2002;106:900
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Desorganisation fibres lastineFibres elastine en vert:normalFibres elastine en vert : Marfan
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Importance des MMPMucoid degenrationMucoid degenrationMMP-7MMP-3Control, MMP-3Control, MMP-7Human Pathology 2008
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Comment fait on le diagnostic ?
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Difficile : grande variabilitCirculation (in press)
- De Paepe Am J Human Genet 1996;62:4173 systmes, 2 critres majeurs (18 ans)Gntique: Parent MFS, mutation pathogne FBN1, linkage FBN1 (1)Cardio-vasculaireDilatation ou dissection de laorte ascendante (1)PVMIM, Dilat AP (4): Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose > 20 spondylolistesis, coudes
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M Godfrey Am J Hum Genet 1990;46:661
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Intrt Biologie molculaire101278J Med Genet 2008
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S. Rachmaninov
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Quelle prise en charge actuelle ?
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ESC 2007
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Sur quoi est-on daccord ?Limitation des sports isomtriquesProphylaxie endocarditeTraitement bta-bloquantInhibiteurs calciques si intolrance? IEC (inefficaces ?)? Sartan (inefficaces ?)Chirurgie prventive
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blockade> 11 y.o.HR < 100 bpm exercise
Control-death20Dissec42AR22>6cm11Total9/38 (23%)5/32 (16%)Shores N Engl J Med 1994;330:1335-41
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Dissection descendanteESC 2009
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Diamtre aortique
_947754377.unknown
_1281186953.doc
LV
LA
Ao
1
2
3
4
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- Type de chirurgie de laorte ascendanteESC 2008
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Progrs en vue ?
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Modle animal : souris KIMouse C1663R cystein within cbEGF-like domainNo clinical or histologic features of MFSImmunohistochemistry: presence of human epitope : bioavailability and competence of cysteine-substituted fibrillin-1 to participate in microfibrillar assemblyMouse C1039G cystein within cbEGF-like domainClinical and histologic features of MFSJudge J. Clin. Invest. 114:172181 (2004)
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Voie TGB-btaPost natal TGFB antibodyHabashi JP Science 2006;312:117
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Voie TGF-bta, sartan ? Habashi JP Science 2006;312:117Post natal TGFB antibody
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Etudes en cours dans le syndrome de MarfanUSALosartan vs Atenolol: randomised open labelAtenolol : HR by 20% on Holter (max 250 mg)Losartan: 0.4 mg/kg (max 100 mg)FranceLosartan on top of ttmt randomised double blind10 yo and older50mg if
MARFAN-SARTAN
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Delay 1st symptom - diagnosis(years)
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Un avant gout de complexit
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morts subitesarbre complet579273929354735Nature Genet 2006
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Syndrome de Loeys DietzNEJM 2006;355:8
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Survie TGFBR2 vs FBN1cohortes (n=90, 293)P=0.0216Circulation (in press)
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Survie TGFBR2 vs FBN1groupes (n=71, 243)Circulation (in press)
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Khau Van Kien, Eur J Hum Genet, 2004, 12:173Zhu, Nat Genet, 2006, 38:343FTAAet persistance du canal artrielFTAA4 (OMIM #132900)
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ACTA 2 Nature Genet 2007
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Diversit des tiologies & monotonie des phnotypesmolculesapoptose CMLdgnrescence mucoidecellulestissuedgradation de la matricecliniqueanvrysmesdissectionssyndromiquesdgnratifsfibrilline/TGFbR/myosin/Acta 2/notch-1/Glut 10registres/familles informatives/ biothques (plasmas, tissus, cellules)critres de substitution/essais thrapeutiquesprotases
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ConclusionsMonotonie du phnotypepas de diagnostic tiologique histologiqueGnes : multiplesFBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractilesEnqute familialeTous les anvrysmes !Progrs thrapeutiques en vue ?
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Merci
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Ahimastos JAMA 2007;298:1539
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NEJM 2008
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