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FARMACOLOGIA EN LUTS: UN ACERCAMIENTO AL FUTURO

PROF DR LOPEZ LAUR JDCATEDRA CLINICA UROLOGICA FCM UNCUYO2014

QUE SON LOS LUTS ? FISIOPATOLOGIA FARMACOLOGIA (HIGHLIGTH) NUEVAS CONCEPCIONES

FARMACOLOGICAS

ESQUEMA

HAY UNA DEFINICION DE HBP ?

La ausencia de una definición unificada, en las cuales pueda ser definida la especificidad y sensibilidad ha sido el mayor problema con la HBP.

Este es el principal problema que todavía requiere ser resuelto

FISIOPATOLOGIA

COMPLEJO ANDROGENO/ESTROGENO

DHT y RA

Testosterona

DHT

5a-R

RA (Inactivo)

RA con DHT Ligand (Dimeros)

RA activado entra en núcleo y se une a DNA

Elemento respondedor al

andrógeno (ARE)

Expresión de Genes

Hsp 90

Hsp 70

DHT-complejo del receptor del andrógeno

Factores de crecmiento

Desequilibrio

DHT

T

5AR (1 y 2)

DHT sérico Testosterona sérica (T)

Célula prostática

Crecimiento celularincrementado

Muerte celular

Regulación del crecimiento celular mediante el andrógeno en la próstata

DHT es dos veces más potente que la testosterona:LaDHT exógena mantiene el peso de la próstata a aproximadamente la mitad de la dosis de testosterona en ratas castradas

Wright A, et al. 1999

Concentración de andrógeno prostático (ng/g)

Pes

o de

la p

róst

ata

(mg)

10 252015

DHT

Testosterona

50

300

250

200

150

100

50

0

La próstata concentra el andrógeno al convertir la testosterona en DHT más

potente

Testosterona sérica (ng/dl)

Con

cent

raci

ones

de

T P

rost

átic

o o

de

DH

T

(ng/

g)

2001000 500300

Incluso a un nivel bajo de testosterona sérica, la conversión a DHT mantiene la concentración

intraprostática del andrógeno

DHT

Testosterona

Wright A, et al. 1999

400

30

25

20

15

10

5

0

UROTELIO

EXPRESA NOCICEPTORES Y RECEPTORES MECANICOS

SENSORES MEDIADOS POR RECEPTORES M3

CELULAS INTERSTICIALES Y LAMINA PROPRIA

FACTORES DE CRECIMIENTO-FLUJO MICCIONAL. SISTEMA RhO QUINASA(SISTEMA ACTINA/MIOSINA Y Ca++)

DETRUSOR Y MUSCULO PROSTATICO

RECEPTORES ALFA Y CANALES DE RECEPTORES TRANSITORIOS (RECEPTORES DE ESTIRAMIENTO E IRRITACION QUIMICA)

NEUROTRANSMISORES-VIA NEURAL

UROTELIO Y FIBRAS SENSITIVAS

RECEPTORES CANABINOIDES Y ATP/PURINERGICOS

RELACIONADOS CON PROGRESION- LIBERACION DE CITOQUINAS.

OXIDO NITRICO/INFLAMACION Y FACTORES METABOLICOS

Metabolic imbalance and prostate cancer progression .Int J Mol Epidemiol Genet 2010;1(4):248-271

AVANCES SEGÚN TARGETS

ANTIANDROGENOS/AGONISTAS LHRH

1. DEJAN NIVELES DE To INTERMEDIOS2. MEJORAN 4 PTOS EN IPSS3. > FLUJO MAXIMO4. < RPM

HORMONALAging Male 2011;14:53–8.

Eur Urol 64: 610.2013

La mayoría de los estudios ponen como límite 200cc el PVR y 5 ml el Qmax en criterio de inclusión

Mejor en próstatas <50 gr con síntomas de déficit almacenaje

> respuesta asociados a alfa bloqueantes

ANTIMUSCARINICOS

Mirabegron y solabegron Dosis de mirabegron (50-100mg/día)

muestran un significativo mejoramiento en IO,frecuencia,urgencia,nicturia volumen miccional a las 12 semanas

Mas sequedad bucal que tolterodine Mejoría en síntomas de almacenamiento Importante mejoría uro dinámica

AGONISTAS BETA 3 ADRENERGICOS

J Urol Suppl 2012;187:756.Eur Urol 2011;60:527–35.

Efecto relajante musculo liso (prostata,detrusor, uretra)

PDE5-Is pueden actuar en diferentes en mdiferentes vias ,incluyendo : upregulating NO/cGMP activity, downregulating Rho-kinase activity, modulating autonomic nervous system overactivity and bladder and prostate afferent nerves, increasing pelvic blood perfusion, and reducing inflammation

INHIBIDORES DE 5 PD

Neurourol Urodyn 2011;30:292–301.

Inhibidores de COX-2 y 5-lipoxygenase (5-LOX), reducen el peso prostático y la hiperplasia,como también la expresión de COX-2 y 5-LOX y la producción de PGE2 y leukotrieno B4

Permite alcanzar la apoptosis y descienden la expresión de GF

Estudios asociados a finasteride o doxazosina mejora IPSS

ANTI-INFLAMATORIOS

La inflamación respuesta : -humoral (citoquinas) -celular (leucocitos, monocitos y macrófagos).

La inflamación es 1 evento autolimitado,

con inicio de citoquinas pro-inflamatorias y liberación de factor de crecimiento y la

angiogénesis seguido por acción anti-inflamatoria mediada por citoquinas.

Receptores de VIT D 3 en uretra, próstata y detrusor

Elocalcitol, un VDR agonist, puede decrecer la proliferación celular del estroma prostático, aún en presencia de factores de crecimiento e inducir apoptosis sin interferir la señal de RA

También inhibe la RhoA/ROKsignaling y limitan la via COX2/PGE

RECEPTORES ANALOGOS A VIT D3

Prostate 2007;67:234–47J Steroid Biochem Mol Biol

2007;103:689–93..

No studies are available in humans due to the hyperthermic effect of these drugs in pilot studies

BLOQUEADORES DE CANALES DE RECEPTORES TRANSITORIOS

La eficacia de los extractos de plantas de Cannabis sativa ,fue demostrada en la E.Múltiple en pacientes con LUTS, quienes experimentaron una mejoría en IO,urgencia, fcia y nicturia

CANABINOIDES

Incremento del vol.miccional y descenso de la presión del detrusor .

Los intervalos de contracción vesical no se afectaron

Actúa en la sobre-expresión de NGF

INHIBIDORES DE Rho-KINASAS

ET 1: potente vasoconstrictor. Actúan a nivel detrusor Inhiben CNI The drug has not been tested in humans

BLOQUEADORES DE RECEPTORES PURINERGICOS Y ENZIMA CONVERTIDORA DE ENDOTELINA

Proteínas de composición pro-apoptóticas

NX-1207 Esta droga está en fase 3 de trials clínico

en EE UU Disminuyen la contracción tejido

prostático

INYECCIONES INTRAPROSTATICAS

Investig Drugs 2010; 19:305–10.

PRX302 is a prostate-specific antigen (PSA)-activated protoxin produced via a modified proaerolysin, the inactive precursor of a bacterial cytolytic pore-forming protein.

Interestingly, the protoxin requires proteolytic processing by PSA for activation

Experimentada en monos Histología prometedora

INHIBIDORES ACTIVACION PSA

Previene la exocitosis de las vesículas de Ach

Acción no permanente porque no produce muerte neuronal

Dosis de 100 U. Faltan estudios a doble ciego Podría reemplazar a los alfa bloqueantes

TOXINA BOTULINICA

Nuevos medicamentos en el futuro El tratamiento con un solo fármaco es de

dudosa eficacia Están en duda los alfa bloqueantes Se necesitan mejores estudios

histopatológicos, fisiopatológicos y farmacológicos

CONCLUSIONES