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endTB
Guide clinique et programmatique pour la gestion
du patient avec les nouveaux médicaments
antituberculeux
Version 4.0
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Remarques
Ce guide apourbutd'orienter les centres endTBsur l'utilisationdesnouveauxmédicamentsantituberculeux,labédaquilineetledelamanide.IlviseàêtreuneressourcepourlesmédecinsetautresprofessionnelsdelasantéimpliquésdansleprojetendTB.Toutaétémisenoeuvrepourqueladocumentationprésentéeicisoitexacte,fiable,etenaccordaveclesnormesactuelles.Il est de la responsabilité du médecin individuel et de tout autre professionnel de la santéd'utilisersonmeilleurjugementmédicalafindedéterminerlessoinsettraitementsappropriéspourleurpatient.Votreutilisationdeceguideestprévue«enl'état»,sansgarantied’aucunesorte, et aucune des entités énumérées ci-dessus ne représentent ou ne garantissent quel'information contenue ci-après est complète, exacte ou exempte d'erreurs. En choisissantd'utiliserceguide,vousreconnaissezetacceptezlestermesdecetteclausedenon-responsabilité.
Des versions actualisées de ce guide sont publiées sur www.endTB.org Les futures versionsserontégalementdisponiblesenespagnol,françaisetrusse.Encasdereproductionpartielleoucomplètedeceguide,mercidefaireréférenceàlaversionetdateappropriées:
ConsortiumendTB.GuidecliniqueetprogrammatiqueendTBpourlagestiondupatientaveclesnouveauxmédicamentsantituberculeux.Version4.0;janvier2018
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Table des matières Listedestableaux 5
Remerciements 6
Listedesabréviations 7
1 Introduction 9
2 GroupementdemédicamentsantituberculeuxutiliséspourletraitementdelaTB-RRetTB-MR 10
3 Éligibilité 11
3.1 Critèresd’éligibilitépourlabédaquilineouledelamanide 11
3.2 MédicamentsnouveauxetreformulésdestinésàêtreutilisésdansendTB 12
3.3 Précautionsetmisesengarde 12
3.3.1 Contre-indicationspourlesmédicamentsnouveauxetreformulés 12
3.3.2 Interactionsmédicamenteuses 13
3.3.3 Toxicitésdechevauchement 14
4 Protocolethérapeutique 17
4.1 Instructiondétailléeduprotocolethérapeutique 17
4.2 Rechercheopérationnellesurdestraitementsstandardiséspluscourtsayantrecoursàdesantituberculeuxnouveauxetrepositionnés. 21
4.3 InterprétationdesrésultatsdesTSMphénotypiqueetgénotypique 21
4.4 Commentchoisirentrebédaquilineetdelamanide 23
4.5 Posologiedesmédicamentsnouveauxetrepositionnés 23
4.6 Duréedutraitementàlabédaquilineetaudelamanide 25
4.7 Utilisationhors-RCPdemédicamentsantituberculeuxnouveauxoureformulés 26
4.7.1 Enfants 26
4.7.2 Grossesseouallaitement 27
4.7.3 Tuberculoseextra-pulmonaire 29
4.8 Populationsparticulières 30
5 Consentementdupatient 31
5.1 Consentementdupatient 31
5.2 Exempledeguidemédicaletdeconsentementdupatientpourl'utilisationcliniquedelabédaquilineetdudelamanide. 31
6 Calendrierdesurveillance 40
6.1 Calendrierdesurveillancepourlesuividespatients 40
7 Pharmacovigilance 43
7.1 Portéedelacollectedesdonnéesetdéfinitions 43
7.2 Inventaire,évaluationcliniqueetsignalementdesévénementsindésirables 44
7.3 Priseenchargecliniquedesévénementsindésirablesétudiés 46
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7.3.1 Neuropathiepériphérique 46
7.3.2 Myélosuppression(anémie,thrombocytopénieouneutropénie) 49
7.3.3 IntervalleQTallongé 51
7.3.4 Troublesdunerfoptique(névriteoptique) 57
7.3.5 Concentrationélevéed’enzymeshépatiques(hépatotoxicité) 58
7.3.6 Déficienceauditive 59
7.3.7 Insuffisancerénaleaiguë 63
7.3.8 Hypokaliémie 65
7.3.9 Hypothyroïdie 68
7.4 Effetsindésirablesfréquents 70
8 Références 76
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Liste des tableaux
Tableau1MédicamentsrecommandéspourletraitementdelaTB-RRetdelaTB-MR(adaptéedesdirectivesdetraitementdel'OMSde2016pourlaTB-R).....................................................................10
Tableau2Contre-indicationsdesmédicamentsnouveauxetreformulés*.........................................12
Tableau3Possibleinteractionsmédicamenteusesaveclesnouveauxanti-tuberculeux§........13
Tableau4 Interactionsmédicamenteusespossibleentre lesantirétrovirauxet lesnouveauxanti-tuberculeux.....................................................................................................................................................................14
Tableau5Lesnonanti-tuberculeuxentraînantpotentiellementunchevauchementdetoxicitésaveclesnouveauxanti-tuberculeux...........................................................................................................................16
Tableau6Lesétapesdel'élaborationdetraitementscontrelaTB-MRetlaTB-UR......................18
Tableau7Exemplesdetraitementspotentiels....................................................................................................20
Tableau8Posologiedesmédicamentsnouveauxetrepositionnéschezl’adulte............................23
Tableau9Traitementdesenfantsavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés......................26
Tableau10Traitementdesfemmesenceintesouallaitantesavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés............................................................................................................................................................................28
Tableau11Traitementdelatuberculoseextra-pulmonaireavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés............................................................................................................................................................................29
Tableau12Populationsparticulières.......................................................................................................................30
Tableau13Calendrierdecontrôle..............................................................................................................................41
Tableau14Définitiongénéraledustadeclinique..............................................................................................45
Tableau15Définitiondelacausalité.........................................................................................................................45
Tableau16Priseenchargecliniquedelaneuropathiepériphériqueselonlestade....................47
Tableau17Priseenchargecliniquedelamyélosuppressionselonleclassementpargravité..........................................................................................................................................................................................................50
Tableau18Priseenchargecliniquedel'intervalleQTallongéenfonctiondudegrédegravité..........................................................................................................................................................................................................55
Tableau19Priseenchargecliniquedestroublesdunerfoptiqueselonlestade...........................57
Tableau20Priseenchargecliniquedel’élévationdesenzymeshépatiquesselonlestade.....58
Tableau21Priseenchargecliniquedeladéficienceauditiveselonlestade....................................60
Tableau22Priseenchargecliniquedel’insuffisancerénaleaiguëselonlestadedelamaladie..........................................................................................................................................................................................................63
Tableau23Priseenchargecliniquedel’hypokaliémieselonlestade..................................................66
Tableau24Priseenchargecliniquedel’hypomagnésémieselonlestade..........................................66
Tableau25Traitementdecorrectiondupotassium........................................................................................67
Tableau26Traitementdecorrectiondumagnésium......................................................................................68
Tableau27Priseenchargecliniquedel’hypothyroïdieselonlestade.................................................68
Tableau28Effetssecondaireslesplusfréquents...............................................................................................70
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Remerciements
Ce guide et endTB sont généreusement soutenus par Unitaid. Unitaid est un mécanisme definancementuniqueengagéàtrouverdenouvellesmanièresdeprévenir,traiteretdiagnostiquerle VIH/sida, la tuberculose et le paludisme de façon plus rapide, à moindre coût et plusefficacement.Ilsprennentdesidéesrévolutionnairesetlestransformentensolutionsconcrètesquipeuventaideràaccélérerladisparitiondestroismaladies.SiteInternet:www.unitaid.eu
Équipederédactionprincipale:
KJSeung
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Collaborateursetréviseurs:
CathyHewison
AlexTelnovCharlesSsonko
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NathalieLachenal
LorenzoGuglielmetti
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Liste des abréviations
AAD Antivirauxd'actiondirecteAEM AgenceeuropéennedesmédicamentsALAT AlanineaminotransféraseAmk AmikacineAmx AmoxicillineARV AntirétroviralASAT AspartateaminotransféraseAVQ ActivitésdelaviequotidienneAzt ZidovudineBdq BédaquilineBK/Rif MycobacteriumTuberculosis/RifampicineCCIChambreàcathéterimplantableCfx ClofazimineCln CilastatineClv AcideclavulaniqueCm CapréomycineCMIConcentrationminimaleinhibitriceCs CyclosérineCTCAE CritèresdeterminologiestandardpourlesévénementsindésirablesCYP CytochromeP450d4T StavudineDdi DidanosineDlm DelamanideDMI DossiermédicalinformatiséDMID DépartementdemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesDRNP DépistagerapidedelaneuropathiepériphériqueECG ÉlectrocardiogrammeECOG EasternCooperativeOncologyGroupEfv ÉfavirenzEI Événement/EffetindésirableEIG Événement/EffetindésirablegraveEmb ÉthambutolendTB DévelopperdenouveauxmédicamentscontrelatuberculoseEPO ÉrythropoïétineEto ÉthionamideFDA AdministrationaméricainedesdenréesalimentairesetdesmédicamentsFq FluoroquinolonesGECS Groupe d'essai clinique sur le sidaGI Tractusgastro-intestinalIMC IndicedemassecorporelleINH IsoniazideINHh IsoniazideàfortedoseIPD InterphalangiennedistaleIpm ImipénemIRD RechercheinteractiveetdéveloppementISRS InhibiteursélectifderecapturedesérotonineKm KanamycineLfx LévofloxacineLIN LimiteinférieureàlanormaleLMV Lundi-Mercredi-VendrediLSN Limitesupérieureàlanormale
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Lzd LinézolideMDR MultirésistanceauxmédicamentsMSF MédecinssansfrontièresMSI MédicamentdesecondeintentionMxf MoxifloxacineMxfh MoxifloxacineàfortedoseNCI InstitutaméricainducancerNIAID InstitutnationalaméricainderecherchesurlesallergiesetlesmaladiesinfectieusesNTP ProgrammenationaldeluttecontrelatuberculoseNvp NévirapineOfx OfloxacineOMS OrganisationmondialedelasantéPAS Acidepara-aminosalicyliquePIH PartnersinHealthPO Peros(parvoieorale)Pto ProthionamidePV PharmacovigilancePza PyrazinamideQTcF IntervalleQTaveccorrectiondeFridericiaS StreptomycineSC SurfacecorporelleSGMa Surveillance et gestion actives de l'innocuité des médicamentsantituberculeuxSI SecondeintentionSNC SystèmenerveuxcentralTAR ThérapieantirétroviraleTB TuberculoseTB-MR TuberculosemultirésistanteauxmédicamentsTB-R Tuberculosepharmaco-résistanteTB-UR TuberculoseultrarésistanteauxmédicamentsTDF TénofovirTrd TérizidoneTSH ThyréostimulineTSM TestdesensibilitéauxmédicamentsVGM VolumeglobulairemoyenVIH Virusdel'immunodéficiencehumaineXDR Ultrarésistanceauxmédicaments
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1 Introduction
Deuxnouveauxmédicamentsantituberculeuxontreçuuneautorisationmédicaleconditionnellepar les strictes autoritésde régulation, la bédaquilinepar laFDA(2012)1etAEM (2013)2et ledelamanide par AEM (2013). Afin d'obtenir une autorisation complète, les fabricants demédicamentsontététenusd'effectuerdesessaisdePhaseIIIdanslesprochainesannéesafind'endémontrerl’efficacitéetlasécurité.Otsukaarécemmentrapportédesrésultatsprovisoiresdel'étudedePhase IIIdudelamanide (essai213). Janssenn'apas encore enregistréun essai dephaseIIIpourlabédaquilinebienqu'ellefassepartiedeplusieursprotocolesenexamendansd'autresétudes(endTB,TBPRACTECAL,NiX-TB,Next,STREAM2).
En plus des deux nouveaux médicaments antituberculeux, en 2016, deux médicamentsreformulés,lelinézolideetlaclofazamineontétéélevésparl'Organisationmondialedelasanté(OMS)aurangdeprincipauxmédicamentsdedeuxièmeintentionpourletraitementdelaTB-MR. Il y a aussi des preuves tirées d'études cliniques qui soutiennent l'utilisation descarbapénèmes (imipénem/cilastatine et méropénem) pour le traitement de la TB-MR danscertainescirconstances.Danslecadredumécanismedefinancementd'Unitaid,endTBviseàaugmenterl'absorptiondesnouveaux médicaments antituberculeux et des médicaments antituberculeux reformulés àtraversuncertainnombred'initiatives.Unedesactivitésprincipalesduprojetestdepermettrel'accèsauxnouveauxmédicamentsantituberculeuxettraitementsàunevastecohortedepatientsdansplusieurspaysquireçoiventunsuiviétroitetdelapharmacovigilance.
Ceguideviseàorienterlesmédecinsquis'occupentdessoinsdespatientsatteintsdeTB-MRparticipantàendTB.Ceguiden'estpasdestinéàremplacerlesdirectivesdel'OMSoucellesduNTP ; ilapourbutde compléter lesdirectivesnationales si ellesn'ontpas encore intégrédenouveauxmédicamentsantituberculeuxoudelesactualisers'ilsontdéjàétéintégrés.LeguidepeutêtreutilisécommeunmodèleetpeutêtreadaptéparlesNTPetlesprojets,tantquelesadaptationsdemeurentconformesauxrecommandationsdel'OMS.
Ceguidecontientlesinstructionssuivantespouraiderlemédecin:● Identifierceuxquiontbesoindenouveauxmédicamentsantituberculeux.
● CommentétabliruntraitementMDRaveclesnouveauxmédicamentsantituberculeux.● Mise en oeuvre d'un suivi rapproché des patients pour la réponse au traitement et pour
décelerlesévénementsindésirablespotentiels.
Leprojet endTB faitappel àunepharmacovigilance activepour les événements indésirables,incluantlesréactionspotentiellesàunnouveaumédicamentantituberculeuxquin'ontpasencoreété décrites, par le biais d'une notification immédiate des événements indésirables graves àl'unitécentraledepharmacovigilance.Ceguide inclutdesprotocolessur laclassificationetlagestiondesévénementsindésirables.
1SiteInternetdelaFDA[enligne].Disponiblesur:http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/ucm293600.htm2SiteInternetdeAEM[enligne].Disponiblesur:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002552/human_med_001699.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
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2 Groupement de médicaments antituberculeux utilisés pour le traitement de la TB-RR et TB-MR
En2016,l'OMSaregroupélesmédicamentsantituberculeuxétantutiliséspourlarésistanceàlarifampicine(TB-RR)etlaTB-MR.LabédaquilineetledelamanideontétéplacésdansleGroupeDdemédicamentsanti-TBparl'OMS:«Agentsauxiliaires(nefontpaspartiedutraitementdebasedelaTB-MR)».Commelesnouveauxmédicamentsantituberculeuxontleplusdepreuvesd'efficacité,legroupeD2estprioritaireparrapportauD1etD3.Lesmédicamentsreformuléstelsque le linézolide et la clofazamine du Groupe C et les médicaments du Groupe D3(imipénem/cilastatine etméropénem) jouent également un rôle importantdans l'élaborationd'un traitement efficace. Ce guide traite de la façon d'utiliser desmédicaments nouveaux etreformulés dans le traitement de TB-MR. Consulter la section 4.1 pour un guide détailléconcernantl'élaborationd'untraitementTB-MR.
Tableau 1 Médicaments recommandés pour le traitement de la TB-RR et de la TB-MR(adaptéedesdirectivesdetraitementdel'OMSde2016pourlaTB-R)
GroupeA:Fluoroquinolones
LévofloxacineMoxifloxacine
LfxMxf
GroupeB:Agentsinjectablesdesecondeintention
AmikacineCapromycineKanamycine
AmkCmKm
GroupeC:*Autresagentsprincipauxinjectablesde
secondeintention
Éthionamide/ProtionamideCyclosérine/Térizidone
Linézolide�Clofazimine
Eto/PtoCs/TrdLzd�Cfz
GroupeD:†Agentsauxiliaires
(nefontpaspartiedutraitementdebasedelaTB-MR)
D1 PyrazinamideÉthambutol
Isoniazideàfortedose
ZE
INHh
D2 BédaquilineDelamanide
BdqDlm
D3 Acidepara-aminosalicylique
Imipénem-cilastanineMéropénemErtapénem
Amoxicilline-acideclavulanique
PAS�Ipm/ClnMpmEpm
Amx/Clv
†Lescarbapénèmesetl'acideclavulaniquesontfaitspourêtreutilisésensemble;l'acideclavulaniqueestseulementdisponibledansdesformulationsassociéesavecdel'amoxicilline.
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3 Éligibilité
3.1 Critères d’éligibilité pour la bédaquiline ou le delamanide
Ilyadeuxgroupesdepatientséligiblesàl'utilisationdelabédaquilineoududelamanide:
1. Le premier groupe d'éligibilité est pour tout patient qui n'a pas cinq médicamentsvraisemblablementefficacesdesgroupesA,BouCavecaumoinsundugroupeAetundugroupeBaudébutdutraitement.Lessituationscourantespourlepremiercritèred'éligibilitéincluent:
a. TB-UR(résistanceauxfluoroquinolonesetàaumoinsuninjectable).b. Pré-TB-UR (résistance aux fluoroquinolones et à au moins un injectable de seconde
intention,maispasauxdeux).
c. Les patients avec deux médicaments ou plus du Groupe C (Eto/Pto, Cs, Lzd, Cfz)compromis.
d. Lecontactavecunpatientavecunesoucheayantunprofilderésistancea,b,c.e. LespatientsincapablesdetolérerlesmédicamentsluttantcontrelaTB-MRnécessairesà
l'élaborationdutraitement(parexemple,uneototoxicitédueàunagentinjectable,unepsychosedueàlacyclosérine,oudesnauséesetvomissementsdusàl'éthionamide).
f. Lespatientsquirépondentàladéfinitionfinaledel'«échec»d'untraitementdelaTB-MRselonlesdéfinitionsdel'OMSde2013.
2. Le second groupe d'éligibilité inclut tout patient présentant un risque élevé de résultatsdéfavorablesetpourlequeluntraitementplusfortestrecommandé:a. Lespatients avecunemaladie étendueou avancée (les radiosmontrantdesmaladies
cavitaires, des lésions bilatérales, des lésions parenchymateuses étendues ou desatteintesmultiplesdusystème).
b. Lespatientsavecuneprobabilitéaccrued'acquérirunerésistanceadditionnelle,d'échecdu traitement ou de décès à cause des comorbidités ou d'autres conditions (contre-indicationsmédicamenteuses,patientsavecunfaibleindicedemassecorporelle(IMC),VIH,diabète).
c. LespatientsvenantdezonesdecontaminationayantdefaiblesrésultatsautraitementTB-MRmalgrédebonnesconditionsprogrammatiques(parex.,dessitesavecuncontextederésistanceaccrueaumédicamentdesecondeintention).
LespatientsdevraientfairepréleverunéchantillondesalivepourunTSMdesecondeintentionaumomentdedébuterletraitementavecdenouveauxmédicamentsantituberculeux.LeTSMdeseconde intention est important parce que le profil de résistance de seconde intention peutaffecterl'élaborationduprotocoledetraitement.
Ilconvientdenoterqu'ensebasantsurlescritèresci-dessus,leTSMdesecondeintentionn'estpasnécessairepourl'utilisationdenouveauxmédicaments.CertainspatientspeuventêtretraitésavecdenouveauxmédicamentssansTSMdesecondeintention,ensebasantsurlesantécédentscliniques montrant qu'un traitement avec cinq médicaments vraisemblablement efficacesincluantdesfluoroquinolonesetuninjectablen'estpaspossible;l'intoléranceàunmédicamentantituberculeuxmajeurdesecondeintention;ouontunrisqueélevéderésultatdéfavorable.
LesprogrammesTB-MRavecdestauxderéussiteendessousde80%devraientenvisagerunereconceptiondeleurstraitementsnormalisésetindividualisésafind'yinclurelesmédicamentsantituberculeux nouveaux et reformulés. Cela estparticulièrement vrai pour les programmesavecdefaiblesrésultatsdetraitementendépitd'unprogrammedepriseenchargeetdesoutien
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auxpatientsconséquent.Voirlasection4.1surl'élaborationd'untraitementdelaTB-MRpourplusd'informations.
3.2 Médicaments nouveaux et reformulés destinés à être utilisés dans endTB
Nouveauxmédicaments(groupeD2):
o Bédaquiline(Bdq)
o Delamanide(Dlm)
Médicamentsreformulés:
o Linézolide(Lzd)(GroupeC).o Clofazimine(Cfz)(GroupeC).
o Carbapénèmes(GroupeD3).Imipénem/cilastatine(Ipm/Cln)ouméropénem(Mpm)sontlesdeuxpluscourammentutilisés.Ilestrecommandédecombinerlecarbapénème,unantibiotiquedelaclassedesbêta-lactamines,avecdel'acideclavulanique,uninhibiteurde beta-lactamase. L'acide clavulanique n'existe pas en comprimé seul chez unfournisseurfiabledeproduitsdequalité,alorsl'amoxicilline/clavulanate(Amx/Clv)estrecommandé.Leméropénemaleplusdedonnéespubliéessousformedesériesdecas.Ilest généralement administré trois fois par jour. L'ertapénem (Epm) est aussi uncarbapénèmeavecuneactivitéantituberculeuseetpeutêtreadministréunefoisparjour.Ilyapeud'expérienceavecl'ertapénemàcejour3,4etildevraitêtreenvisagéseulementlorsquel'utilisationdel'Ipm/laClnouduMpmn'estpaspossible.
o Tout indique que l'amoxicilline/le clavulanate (Amx/Clv) (Groupe D3) est au mieuxlégèrementefficaceetnedevraitpasêtreutiliséseulsanslecarbapénème.
3.3 Précautions et mises en garde
3.3.1 Contre-indications pour les médicaments nouveaux et reformulés
Ilyapasdecontre-indicationsabsoluespourl'utilisationdemédicamentsdansletraitementdelaTB-MRetTB-UR,unemaladiequiprésenteunrisqueimportantdemortoud'affaiblissementpourlepatientsitraitédefaçoninadéquate.Toutefois,ilyadescontre-indicationsrelativespourl'utilisation de médicaments nouveaux et reformulés. Si le médecin juge que les avantagespotentielsl'emportentsurlerisquepotentiel,letraitementpeutsepoursuivreavecprudence.LecomitémédicalcentraldeendTBesttoujoursdisponiblepourdesconseilsaucasparcas.
Tableau2Contre-indicationsdesmédicamentsnouveauxetreformulés*
Médicament Contre-indicationsrelatives Remarques/Précautions
Touslesmédicam
Hypersensibilitéconnueaumédicament
Desantécédentsd'anaphylaxieouunesévèreréactionmédicamenteusecommelesyndromede
3TiberiS,D’AmbrosioL,DeLorenzoS,etal.ErtapenemmaybeusefulforMDR/XDR-TBtosimplifyadministrationofcarbapenemwhenthepatientisathome.EurRespirJ2016;47:333-3364vanRijnSP,vanAltenaR,AkkermanOW,vanSoolingenD,vanderLaanT,deLangeWC,etal.Pharmacokineticsofertapeneminpatientswithmultidrug-resistanttuberculosis.EurRespirJ2016;47(4):1229-34.
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ents Stevens-Johnsonestunecontre-indicationabsolue.
Bdq,Dlm ● ECGinitialedémontrantuneQTcF>500ms(répété);ou
● Antécédentsdesyncopeépisodique,d'arythmieventriculaireoudemaladiesévèredel'artèrecoronaire
UtiliseravecprécautionsilaQTcF>450/470mschezleshommesetlesfemmes.Unsuividel'ECGetunesurveillancedesélectrolytessériquesdoiventêtrepratiquéschaquesemainesil'onutiliselaBdqouleDlmendépitdescontre-indicationscardiaques.LeDlmpeutallongerl'intervalleQTmoinsquelaBdq.
Bdq Insuffisancehépatiquesévère Faireattentionaveclespatientsatteintsd'insuffisancehépatique.
Bdq,Dlm,Lzd
Insuffisancerénalesévère Faireattentionaveclespatientsatteintsd'insuffisancerénalesévère
Ipm/Cln,Mpm,Epm
Patientsavecdestroublesdusystèmenerveuxcentral
Àutiliseravecprécautionétantdonnéquelescarbapénèmesontétéassociésàdesconvulsions.
*Voirletableau10pourlesmesuresdesécuritépendantlagrossesse.
3.3.2 Interactions médicamenteuses
Tableau3Possibleinteractionsmédicamenteusesaveclesnouveauxanti-tuberculeux§
Médicaments Exemples/notes
Éviterd'utiliseraveclaBdq
Lesinducteursintenses/modérésdecytochromeP450peuventbaisserleniveaudelaBdqdanslesang
● Éfavirenz*
● Rifamycines: o Rifampicine
o Rifapentine o Rifabutine
● Phénytoïne
● Carbamazépine
● Phénobarbital
● Millepertuis
Lesinhibiteursintenses/modérésdecytochromeP450peuventaugmenterlesniveauxdelaBdqdanslesang
● IPboostéesauRitonavir*
● Antifongiquesazolésparvoieorale(peuventêtreprispendantdeuxsemaines): o Itraconazole
o Fluconazole†
● Macrolidesautresquel'azithromycine‡: o Clarithromycine
o Érythromycine
Éviterd'utiliseraveclaDlm
Thérapieanti-tuberculeuseclassiquedepremièreintention(isoniazide,rifampicine,éthambutol,pyrazinamide)
● Le traitement anti-tuberculeux de premièreintention avec une combinaison à dose fixe deHREZsembleréduirelesniveauxdeDlmdanslespremièresétudes.Lemécanismen'estpasclair.
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*Voirtableau4pourunelistecomplètedesinteractionsaveclesTAR.†TouslesquatreazolesinhibentleCYP3A4;l'itraconazoleetleposaconazolesontdesinhibiteurspluspuissantsquelafluconazoleoulavoriconazole.5‡L'azithromycinen'inhibepaslesisoenzymesCYPmaisallongeplutôtl'intervalleQT.Elledevraitêtreévitéepourcetteraison.§ PourunelistepluscomplètedesmédicamentsquiaffectentousontaffectésparlesystèmeducytochromeP450,voirlapagewebdesinteractionsmédicamenteusesduDépartementdemédecinedel'universitédel'Indiana(http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/).Tableau4Interactionsmédicamenteusespossibleentrelesantirétrovirauxetlesnouveauxanti-tuberculeux
Médicaments Instructions
LesARVàéviteraveclaBdq
Efavirenz(Efv)(Utiliserl'EfvaveclaBdqentraîneraunebaissedesniveauxdelaBdq)
● Utiliser lanévirapine(Nvp)ouuninhibiteurd'intégraseau lieu de l'Efv. Laisser une période de 5 jour pour lesevragedel'Efvsipossible(remplacerlaNvpaupremierjouretcommencerletraitementMDR5joursplustard).SilepatientestdansunétatcritiquedufaitdelaTB-MR,unepériodedesevragen'estpasnécessaire.
● Lorsqu'onrevientàl'EfvàlafindutraitementàlaBdq,onpeutlefaireimmédiatementaprèsl'arrêtdelaBdq.
Ritonavircontenantdesinhibiteursdelaprotéase(IP)(UtiliserleritonaviraveclaBdqentraînerauneaugmentationdesniveauxdelaBdq)
● Utiliser un traitement ARV sans aucun IP, si possible.Remplacer l'IP par des inhibiteurs d'intégrase (INSTI),tels que le dolutégravir (DTG) ou le raltégravir (RAL)constitueunesolutionpossible.
● S'il faut impérativement utiliser un IP contenant duritonavir,vérifierl'ECGtouteslesdeuxsemaines.
LesARVàéviteraveclaDlm
Aucun
● LeDlmentraînetrèspeud'interactionsmédicamenteusesavec les ARV et il n'est pas nécessaire de procéder àd'autres suivis demédicaments ou à un ajustement detraitement.6
3.3.3 Toxicités de chevauchement
Il faut éviter le plus possible d'utiliser des médicaments dont les toxicités se chevauchent.Néanmoins,ilpourraitavoirdescirconstancesoùiln'yapasd'autrealternativeetlesavantagesl'emportentsurlesrisqueséventuels.Parexemple,unpatientavecunesantémentalefragileetunrisqueélevédesuicidedontletraitementdoitcontenirdulinézolide(pasd'autreschoixd'anti-tuberculeux),pourraitnécessiterunmédicamentsérotoninergétique.DesmédicamentspsychiatriquessontcommunémentutiliséschezlespatientsatteintsdelaTB-MR pour traiter la psychose causée par la cyclosérine ou la dépression réactive. Les anti-psychotiques sont particulièrement connus pour allonger l'intervalle QT. Il est de laresponsabilitédumédecintraitantlatuberculosedecomprendreleseffetseteffetssecondaires
5BrüggemannRJ,AlffenaarJC,BlijlevensNM,etal.Clinicalrelevanceofthepharmacokineticinteractionsofazoleantifungaldrugswithothercoadministeredagents.ClinInfDis2009;48(10):1441–58.6MallikaarjunS,WellsC,PetersenC,PaccalyA,ShoafSE,etal.Delamanidcoadministeredwithantiretroviraldrugsorantituberculosisdrugsshowsnoclinicallyrelevantdrug-druginteractionsinhealthysubjects.AntimicrobAgentsChemother,2016;60(10):5976-85.
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desmédicamentspsychiatriques,etdesuivredeprèslespatientsquiprennentcesmédicaments,mêmesilepatientestrenvoyéversunpsychiatre.Enfin, ce tableau présente un certain nombre demédicaments cardiaques. Lesmédicamentscardiaques sont utilisés chez les patients atteints de la TB-MR pour un nombre de raisonsincorrectes, telles que « prévenir » l'arythmie, traiter des symptômes cardiaques, ou réduirel'intervalleQT.Enfait,iln'yaaucunmédicamentcardiaquepouvantcontrecarrerou«protéger»contreunallongementdeQT.Lesmédicamentspourlesuivietlecontrôledurythmecardiaquedevrontainsiêtreutilisésuniquementpourdesindicationsclaires.Latachycardiesinusaleestsouvent une réponse physiologique à d'autres pathologies. Elle doit être vue comme unsymptôme,etnoncommeuntroublecardiaque.Parexemple,lesbêta-bloquantsnedoiventpasêtreutiliséspourtraiterlatachycardiesinusalechezlestuberculeux.7
7Conseild'examenmédicalendTB.UtilisationdebêtabloquantchezlespatientsatteintsdelaTB-MR,version2.0.17janvier2017.
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Tableau5Lesnonanti-tuberculeuxentraînantpotentiellementunchevauchementdetoxicitésaveclesnouveauxanti-tuberculeux
Médicaments Exemples/notes
Éviterd'utiliseraveclaBdq,leDlm
LesmédicamentsquientraînentunallongementQTouquiaffectentlerythmecardiaque*
● Antifongiquesazolésparvoieorale(peuventêtreprispendantdeuxsemaines): o Kétoconazole
o Itraconazole o Fluconazole
● Antibiotiquesmacrolides: o Azithromycine
o Clarithromycine
o Érythromycine
● Lesantipsychotiques(ilsprésententtousdesrisques),dont: o Halopéridol o Rispéridone
● Plusieursmédicamentscontrelanausée,parexemple: o Ondansétron
o Granisétron
o Dompéridone
o Chlorpromazine
● Méthadone
● Desmédicaments pour le coeur pouvant affecter le rythmecardiaque,exemple: o Amiodarone
o Bêta-bloquant o Digoxine
o Quinidine
ÉviteravecLzd.
Médicamentsquiélèventlesniveauxdesérotonine
● Inhibiteursspécifiquesdurecaptagedelasérotonine(ISRS):fluoxétine,paroxétine
● Antidépresseurstricycliques:amitriptyline,nortriptyline
● Agonistesdesrécepteursdelasérotonine5-HT1
● InhibiteursMAO:phénelzine,isocarboxazide
● Autresagentssérotoninergiques:mépéridine,bupropioneoubuspirone,quétiapine
*Cettelisten’estpasexhaustive.Lesmédecinsdevraients'informersurlesmédicamentspouvantcauserunallongementdel'intervalleQTqueleurspatientsatteintsdelaTB-MRseraiententraindeprendre(voirCredibleMeds.org).8
8WoosleyRL,BlackK,HeiseCW,RomeroK.CredibleMeds.org:Whatdoesitoffer?TrendsCardiovascMed,2017.pii:S1050-1738(17)30114-7.
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4 Protocole thérapeutique
4.1 Instruction détaillée du protocole thérapeutique
La conception ou l'élaboration d'un traitement avec de nouveaux médicaments contre latuberculose suit les lignes directrices provisoires de l'OMS pour la bédaquiline (2013) et ledelamanide(2014),etobéitaussiauxnouvellesrecommandationsétabliesen2016parl'OMSpourlatuberculoserésistanteauxmédicamentsetlesdirectivesmisesàjourpourlabédaquiline(2017). Les directives 2016 de l'OMS pour la TB-R ont revu la hiérarchie des groupes demédicamentsutiliséspourletraitementdelatuberculoserésistanteàlarifampicine(GroupesAàD).
«Lerégimeclassiqueestconçuavecauminimumcinqmédicamentsefficacescontrelatuberculoseaucoursdelaphaseintensive,dontlapyrazinamideetquatreprincipauxmédicamentsanti-tuberculeuxdesecondeintention-unissudugroupe A, un issu du groupe B, et au minimum deux issus du groupe C(recommandationsoumiseàconditions,trèspeudecertitudedanslespreuves).Sileminimumdemédicamentsanti-tuberculeuxnepeutêtrecomposécommeci-dessus,onpourraitrecouriràunagentdugroupeD2etd'autresagentsdugroupeD3pourporterletotalàcinq.»9
Ladéfinitionde«médicamentanti-tuberculeuxefficace»comprendàlafoislesrésultatsdeTSMen laboratoire et les antécédents de traitement de la tuberculose du patient, y compris lesantécédentsdecontactaveclamaladie.Bref,unjugementcliniqueestsouventnécessaireafindedécidersiunmédicamentspécifiquepeutêtreconsidérécommeunmédicamentanti-tuberculeuxefficace.
Unanti-tuberculeuxestsusceptibled'êtreefficacesi:
1. Lemédicamentn'apasétéutilisédansuntraitementquin'apaspuguérirlepatient.2. LeTSMpratiquésurlasouchedupatientindiquequ'ilestsensibleaumédicament.
3. Aucunerésistanceconnueauxmédicamentsavecunerésistancecroiséeélevée.Larésistanceàlakanamycineparexemple,estfortementassociéeàlarésistanceàl'amikacine.
4. Aucuncontactétroitconnuavecunerésistanceaumédicament.5. Lesenquêtessurlarésistanceauxmédicamentsdémontrequelarésistanceàcemédicament
est rare chez les patients avec un historique de tuberculose similaire.10 Ceci estparticulièrementimportantpourlesmédicamentspourlesquelsdesTSMderoutinenesontpaseffectués.
Lahiérarchiedesétapesde l'élaborationestbaséesuruneefficacitéprouvéedumédicamentcontre la tuberculose, les effets secondairespotentiels, et la résistance de fond probable dessouchesdelaTB-MR.
9OMS.Directivesdel'OMSpourletraitementdelaTB-R:miseàjour2016(WHO/HTM/TB/2016.04).2016.Table1,p.10.http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250125/1/9789241549639-eng.pdf10OMS.Manuelcomplémentaireauxdirectivesdel'OMSpourlagestionprogrammatiquedelaTB-R(WHO/HTM/TB/2014.11).2014.Section5.7.1.http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/130918/1/9789241548809_eng.pdf
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Tableau6Lesétapesdel'élaborationdetraitementscontrelaTB-MRetlaTB-UR
Étapes Groupe
Médicaments
Étape1:Évaluerlebesoinenbédaquilineouendelamanide:
● UtiliserlaBdqouleDlmdansletraitementdespatientsprésentantdesrisquesdemauvaisrésultatstelsquedétaillésdanslasection3.1.2,ycomprispourlespatients issus des zones de contamination qui ont demauvais résultats detraitement de la TB-MR (succès < 80%) malgré de bonnes conditionsprogrammatiques.
● Chezcertainspatients, laBdqou leDlmpeutêtreajouté(e)commesixièmemédicament du traitement en vue de maximiser les chances d'avoir cinqmédicaments efficaces (la Bdq ou la Dlm peuvent être comptéesalternativementcommel'undescinqmédicamentsefficacesdutraitement).
● LaBdqouleDlmconstituelepremierchoixencasderésistancesuspecteouconfirméeauxmédicamentsdesecondeintention(parex.:XDRoupré-XDR)ou d'intolérance ou de contre-indications aux autres anti-tuberculeux desecondeintention.
● La Bdq et leDlm peuvent être utilisés dans lemême traitement. Envisagerd'utiliseràlafoislaBdqetleDlmpourdanstouslescasdesouchesrésistantesaux Fq. Ajouter les deux médicaments du groupe D2 si nécessaire afind'atteindrelescinqmédicamentsefficacesdutraitement.
● LaBdqetleDlmconstituentlepremierchoixlorsqu'ils'agitdesubstituerunautremédicamentauxinjections.
D2 BdqDlm
Étape2.Utiliserladernièregénérationdefluoroquinolone(Fq).
● Évitersipossible,laMxflorsdel'utilisationdesplusieursmédicamentsallongeursdeQT.
● S'il n'ya qu'une faible résistanceauxFq, l'utilisation de laMxfà forte dose(Mxfh)peutêtreenvisagée ;danscecas, cemédicamentnedevraitpasêtreconsidérécommeefficace.
● DufaitdeleurexcellenteactivitécontrelaTB-MR,etleurseffetssecondairesrelativement bons, les Fq peuvent toujours être utilisés chez les patientslorsqueleurefficacitén'estpascertaine,maisnedevraientpasêtrecomptéscommeefficace.
A LfxMxf
Étape3.Ajouterunmédicamentinjectabledesecondeintention.
● Enraisonduforttauxd'événementsindésirables, lesinjectablesnesontpassouvent utilisés sauf s'ils sont susceptibles d'être efficaces et peuvent êtreadéquatement suivis. Si l'efficacité n'est pas certaine (par exemple un TSMpositifpourtantayantétéutilisédansuntraitementquin'apasguérilepatient)lesavantageset les inconvénientsdel'inclusiondansuntraitementdevrontêtrediscutésaveclepatient.
● Siuneinjectiondesecondeintentionestajoutée,ilestconseillédefaireunsuivirigoureuxdesfacultésauditives,desfonctionsrénalesetdesélectrolytes(arrêterlesinjectionsencasdepertedel'auditiondeNiveau1oudetoxicitérénaledeNiveau1).S'iln'estpaspossibledefaireunsuivirigoureux,utiliserdesmédicamentsalternatifs.
● Éviterd'utiliserlesinjectionschezlesenfants,lespersonneâgéesetlespatientsatteintsdeVIH.
B AmkCmKm
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Étape4.Ajouterdeuxouplusieursprincipauxmédicamentsdesecondeintention.
● LaLzdestefficacemaisestassociéeàuneforteprobabilitédesurvenuedesEI.
● Sil'Eto/lePtooulaCs/Trdontétéutilisésdansletraitementdupatientsanssuccèsparlepassé,ellessontrarementutiliséesàcausedutauxélevéd'effetsindésirables.S'ilssontutiliséschezdetelspatients,ilsnedevraientpasêtreconsidéréscommeefficaces.
C LzdCfzEto/PtoCs/Trd
Étape5.Envisagerlesmédicamentsdepremièreintention.
● Lesanti-tuberculeuxdepremièreintentionsontgénéralementd'uneutilitélimitéeparcequ'ilsontétéutilisésauparavant,maisilspeuventêtreenvisagésdanscertainscas.
● Dansplusieurspays,letauxdeprévalencedelarésistanceàlaPzachezlespatientsatteintsdelaTB-MRestimportant.Dansdetellessituations,laPzapeutêtreajoutéeautraitementmaissansêtrecomptéecommel'undes5médicamentsefficaces.
● SiunTSMpratiquédansunlaboratoirederéférencemontreunerésistanceàlaPza,envisagezdenepasl'incluredansletraitement.Danscescas,ellenedevraitpasêtreconsidéréecommeunmédicamentefficace.
● L'INHàfortedosenedevraitjamaisêtreconsidérécommeunéventuelmédicamentefficace.
● Éviterd'associerl'INHàfortedoseetlaLzdenraisondelatoxicitéadditivepotentielledelaneuropathie.
D1 ZINHhEmb
Étape6.AjouterdesmédicamentsdugroupeD3.
● AjouterdesmédicamentsduGroupeD3jusqu'àcequ'ilyait5médicamentspotentiellementefficacesdansletraitement.
● Silescarbapénèmessontutilisés,ilestaussiconseilléd'utiliserlaclavulanate(acideclavulanique).
D3 PASIpm/ClnMpmEpm
Lesétapesci-dessusn'utilisentpaslesmédicamentsdénommésstreptomycineouthioacétazone.Étantdonné lerôlenon-définide lastreptomycineoudu thiocétazonedans l'améliorationdel'efficacitédestraitementsMDRetleurseffetssecondaires,plusieurspraticiensn'incluentpascesmédicamentsdanslestraitementsMDR.S'iln'yaaucuneautrealternative,onpourraitenvisagerd'inclurecesmédicamentsdansuntraitementdelaTB-MR. ● LessouchesdeTB-MRsontsouventrésistantesàlastreptomycineetilyapresquetoujours
des injectionscommealternative.N'utiliser lastreptomicyneques'ilexisteunepreuvedesensibilité, si elle répond aux critères d'efficacité probable, si l'on ne peut utiliser lesinjectionsdesecondeintention,silepatientn'aaucunantécédentd'ototoxicitéauxinjectionset qu'il n'yaaucune autre solutionpouratteindre les cinqmédicaments efficacesdans letraitement.
● Lathioacétazoneestunbactériostatiquefaibleetn'auraprobablementqu'uneffetminimalsurlaTB-MR.Ellenedevraitêtreutiliséequechezlespatientsséronégatifs.Ellen’estpasconsidéréecommesusceptibled’êtreefficace.
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Tableau7Exemplesdetraitementspotentiels
TypedepatientTraitementtypedelaTB-MR*plusmédicamentsnouveauxetrepositionnés
Exemples†
Lepatientesttrèsmalade,dansunétatgraveouprésentedeslésionspulmonairesétenduesmaisn’ajamaisététraitépouruneTB-MRauparavant(multirésistancesimpleetrésistancepeuprobableauxmédicamentsdesecondeintention).
TraitementtypedelaTB-MRplusDlmouBdq
Bdq-Lfx-Km-Pto-Cs-PzaDlm-Lfx-Km-Pto-Cs-Pza
PatientsprovenantdezonesoùlesrésultatsobtenusdansletraitementdelaTB-MRsontlimitésmalgrédebonnesconditionsprogrammatiques(parexemple,sitesoùlarésistanceauxmédicamentsdedeuxièmeintentionesttrèsimportante).
TraitementtypedelaTB-MRplusDlmouBdq
Bdq-Lfx-Km-Pto-Cs-PzaDlm-Lfx-Km-Pto-Cs-Pza
LesTSMindiquentquelepatientprésenteunerésistanceàdesinjectablesouunrisque(élevé)d’ototoxicitéoudenéphrotoxicité.
TraitementtypedelaTB-MRavecremplacementdel’injectableparduDlmoudelaBdqLeLzdpeutêtreajoutésil’Eto/Pto,laCs/TrdouPzaontpeudechancesd’êtreefficacesousil’efficacitéestinconnue.
Bdq-Lfx-Pto-Cs-PzaDlm-Lfx-Pto-Cs-PzaDlm-Lfx-Lzd-Pto-Cs-Pza
LesTSMindiquentunerésistancedupatientàlaFq.
TraitementtypedelaTB-MRsansFqplusdeuxdessubstancesactivessuivantes:Bdq/Dlm/Lzd.Lestroispeuventêtreajoutéesenprésenced’autresrésistanceshormiscelleàlaFq.DelaMxfàfortedosepeutêtreutiliséeencasdefaiblerésistanceàlaFqmaisnedoitpasêtreconsidéréecommeunmédicamentefficace.
Bdq-Lzd-Km-Pto-Cs-PzaBdq-Lzd-Km-Pto-Cs-Pza-MxfHBdq-Dlm-Km-Pto-Cs-PzaBdq-Dlm-Lzd-Km-Pza
TB-URdocumentéeouTraitementtypedelaTB-MRayantéchouéetpatientprésentantprobablementunerésistanceauxinjectablesetauxFq(ultrarésistanceprobable)
TouslesmédicamentsdugroupeA-CsonttoujourssupposésefficacesplustroisàquatremédicamentsdugroupeD.Encasd’échecd’untraitementcontrelaTB-MR,l’Eto/Pto,laCsetlaPzanepeuventgénéralementpasêtreconsidéréscommesusceptiblesd’êtreefficaces.
Bdq-Dlm-Lzd-Cfz-Cs-PASBdq-Dlm-Lzd-Cfz-Eto-CsBdq-Dlm-Lzd-Cfz-Cs-PAS-MxfH
Bdq-Dlm-Lzd-Cfz-Eto-Cs-Ipm/Cln-Amx/Clv
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DelaMxfàfortedosepeutêtreutiliséeencasdefaiblerésistanceauxFq.
*«TraitementtypedelaTB-MR»signifieletraitementcontrelatuberculosemultirésistanterecommandéparl’OMSen2016,etquiestgénéralementcomposéd’aumoinscinqantituberculeuxefficaces,comprenantlepyrazinamideetquatredesprincipauxantituberculeuxdesecondeligne(undugroupeA,undugroupeBetaumoinsdeuxdugroupeC).†Cesexemplesnesontpasexhaustifs.Reportez-voustoujoursauxprincipesgénérauxd’élaborationd’untraitement.
4.2 Recherche opérationnelle sur des traitements standardisés plus courts ayant
recours à des antituberculeux nouveaux et repositionnés.
Certains programmes peuvent opter pour une recherche opérationnelle centrée sur destraitements standardisés plus courts ayant recours à des antituberculeux nouveaux etrepositionnés.Lestraitementsstandardisésdoiventuniquementêtremisenœuvreenconditionsde rechercheopérationnelle, avecunprotocolede recherche et unmécanismed’approbationdéontologique,unsuivietuneanalyseaméliorés,etunediffusiondesrésultatsUnmodèledeprotocoled’étudepour les traitementsmodifiésplus courtsde laTB-MRayant recours àdesantituberculeuxnouveauxetrepositionnésestdisponiblesurlesiteInternetdelaGlobalDrug-resistantTB Initiative (GDI) (http://www.stoptb.org/wg/mdrtb/) et une assistancepeut êtredemandéepourl’adaptationduprotocoleaucontextelocal.VoiciquelquesexemplesdetraitementsstandardiséspluscourtsdelaTB-MRayantrecoursàdesantituberculeux nouveaux et repositionnés, et utilisables en conditions de rechercheopérationnelle:
● 9Bdq-Lzd-Mxf-Pza● 9Bdq-Cfz-Lzd-Lfx-Pza● 9Bdq-Dlm-Lzd-Lfx-Pza● 9Dlm-Cfz-Lzd-Lfx-Pza● 9Dlm-Cfz-Mxf-Pza
Voici un exemple de traitement standardisé plus court de la TB-UR ayant recours à desantituberculeux nouveaux et repositionnés, et utilisable en conditions de rechercheopérationnelle:
● 9Bdq-Dlm-Lzd-CfzLestraitementsci-dessusontl’avantagedefairepartiedesessaiscliniquesprévusdanslecadredupartenariatendTB.Lesrésultatsdutraitementetleseffetsindésirablesdoiventêtresignalés.Lesrésultatspositifs(ounégatifs)delarechercheopérationnelleconcernantlestraitementsci-dessuspourrontêtrevalidésparlestestscliniquesdupartenariatendTB.
4.3 Interprétation des résultats des TSM phénotypique et génotypique
Médicament Àretenir
INH ● LarésistanceàINHestclassifiéesoitcommeélevée(CMI>2µg/ml)soitcommefaible(CMI0,2–1µg/ml).
● UnemutationkatGconfèreunerésistanceélevéeàINH;unemutationinhAconfèreunerésistancefaibleàINH.
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● CertainscliniciensutilisentINHàfortedoselorsqueleTSMmontreunerésistancefaiblemaistrèspeud’élémentscliniquesattestentdubien-fondédecettepratique.
Z ● LeséquençagedugènepncApeutêtreutilepourdéterminerlarésistanceaupyrazinamide.
● UnTSMphénotypiquepourlaPzapeutêtreréalisépardeslaboratoirescompétents.
Fq ● UnemutationgyrAconfèreunerésistanceélevéeàl’ensembledesFq.|||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||FQ(includingMfxH)isshouldnotbeusedinsuchcases.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||
● Lesdéfinitionsdesrésistancesfaibleetélevéereposentsurlesconsultationslesplusrécentesd’expertsetsontsujettesàmodification:
o UnerésistancefaibleauxFqestdéfiniecommeunerésistanceentubeMGITà2,0mg/lpourl’Ofx,à1,0mg/lpourlaLfxouà0,25mg/lpourlaMxf,avecunesensibilitéàlaMxfàfortedoseà1,0mg/l(lesvaleurslimitesdiffèrentenmilieudeculturedeLowenstein-Jensen,ouMiddlebrook7H10et7H11).LaMxfHpeutêtreutiliséedansdetelscasmaisnedoitpasêtreconsidéréecommeunmédicamentefficace.
o UnerésistanceélevéeauxFqestdéfiniecommeunerésistanceentubeMGITà1,0mg/lpourlaMxf.LaMxfHapeudechancesd’êtreefficacedansdetelscas.
Injectables ● Onpensequ’unemutationrrsconfèreunerésistancecroiséeàtouslesinjectables,ycomprisunerésistancemodéréeàlaCm.
● UnemutationdupromoteureisestconsidéréecommeconférantunerésistancefaibleàlaKm,l’AmketlaCm.|||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||SomeclinicianswilluseAmorCminthepresenceoftheeispromotormutationwhileothersareoftheopinionthatthesideeffectprofileandthelowlevelresistanceassociatedwiththeeismutationdoesnotjustifytheuseofAmorCmifotherdrugsareavailable.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Dansdetelscas,l’AmketlaCmnedoiventpasêtreconsidéréescommedesmédicamentsefficaces.
Eto/Pto ● LamutationinhAconfèreunerésistancecroiséeàINHetàl’Eto/Pto;unemutationkatGconfèreunerésistanceàINHmaispasàl’Eto/Pto.Enprésenced’unemutationinhA,l’associationEto/Ptonedoitpasêtreutilisée.Enl’absencedemutationinhA,lesantécédentscliniquesdoiventêtreprisencompte,puisqu’ilexisted’autresmutationsconférantunerésistanceàl’Eto/Pto(parex.,lamutationethA)etquinesontpasdéceléesparlestestsLPAdisponiblesdanslecommerce
● UnTSMphénotypiquesurl’Eto/Ptopeutêtreréaliséparunlaboratoirecompétent.
Cs,PAS ● UnTSMphénotypiquesurlePASetl’associationCs/Trdpeutêtreréaliséparunlaboratoirecompétent.Cependant,leslaboratoiresexternesauréseausupranationaldelaboratoireschoisissentdeplusenplussouventdenepasréalisercestestsenraisondeladifficultéàobtenirdesrésultatsfiables.
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Lzd,Cfz,Bdq,Dlm
● Lestestsphénotypiquesdecesmédicamentssontlimitésauxlaboratoiressupranationauxetgénéralementconsidéréscommefiables.Lasignificationcliniquedecesrésultatsdemeurecependanttoujoursincertaine.
4.4 Comment choisir entre bédaquiline et delamanide
Facteursàprendreencompteaumomentdechoisirentrelabédaquilineetledelamanide:
● |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Thereiscurrentlymoreexperiencewiththeuseofbedaquiline11,12,13,14 in the treatment of XDR-TB than there is fordelamanid15.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||
● L’excellentprofild’innocuitédudelamanideaétéconfirméparl’essaicliniquedephaseIII.Uneconversionplusrapidedelacultureaégalementétéconstatéepourcertainesanalysesmais sansaucuneffet significatif sur le résultat finaldu traitement. LaphaseIII de l’essaicliniquedelabédaquilinen’estpasterminée.
● LedelamanideprésenteunemoindreinteractionmédicamenteuseaveclesantirétrovirauxetlesautresmédicamentsmétabolisésparlescytochromesP450,commeparexemplel’enzymeCYP3A4.
● Ilexisteunerésistancecroiséethéoriqueentrelaclofazimineetlabédaquiline.
4.5 Posologie des médicaments nouveaux et repositionnés
Tableau8Posologiedesmédicamentsnouveauxetrepositionnéschezl’adulte
Médicament Posologiesuggérée* Observations
Bdq(comprimésà100mg)
400mgunefoisparjourpendant2semaines,puis200mg3foisparsemaine.
● Aumoins48heuresentrechaquepriseaprèsles2premièressemaines.
Dlm(comprimésà50mg)
100mgdeuxfoisparjour(prisequotidiennetotalede200mg).
● 7joursparsemaine.
Lzd(comprimésà600mg)
600mgunefoisparjourpendantladuréedutraitement
● 7joursparsemaineestpréférable,bienquedenombreuxprogrammesprévoientuneprise6joursparsemaine.
11GuglielmettiL,JaspardM,LeDuD,LachatreM,Marigot-OuttandyD,etal.Long-termoutcomeandsafetyofprolongedbedaquilinetreatmentformultidrug-resistanttuberculosis.EurRespirJ2017;49(3):1601799.12NdjekaN,ConradieF,SchnippelK,HughesJ,BantubaniN,etal.Treatmentofdrug-resistanttuberculosiswithbedaquilineinahighHIVprevalencesetting:aninterimcohortanalysis.IntJTubercLungDis2015;19(8):979-985.13PymAS,DiaconAH,TangSJ,ConradieF,DanilovitsM,etal.Bedaquilineinthetreatmentofmultidrug-andextensivelydrug-resistanttuberculosis.EurRespirJ2016;47(2):564-574.14UdwadiaZF,GanatraS,MullerpattanJB.Compassionateuseofbedaquilineinhighlydrug-resistanttuberculosispatientsinMumbai,India.EurRespirJ2017;49(3).15HewisonC,FerlazzoG,AvalianiZ,HayrapetyanA,JonckheereS,etal.Six-monthresponsetodelamanidtreatmentinMDRTBpatients.EmergInfectDis2017;23(10).doi:10.3201/eid2310.170468.
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● Posologiealternativepourlespatientsprésentantdeseffetsindésirables:600mg3foisparsemaine(LMV)ou300mgparjour.
Cfz(gélulesde50ou100mg)
200mgunefoisparjourpendant2mois,puis100mgparjourpourlerestedutraitement
● 7joursparsemaineestpréférable,bienquedenombreuxprogrammesprévoientuneprise6joursparsemainepourplusdecommodité.
Ipm/Cln**(unflaconcontient500mgdelpmet500mgdeCln)etd’autrescarbapénèmes
Ipm/Cln:1gparintraveineusedeuxfoisparjour(selonlacomposanteIpm);deuxflaconsadministrésenperfusionde40à60minutesdeuxfoisparjour(totaldequatreflaconsparjour).Minimumde10heuresentrelesperfusions.Mpm:2gparintraveineuse3foisparjour.Epm:2gparintraveineuse1foisparjour.
● 7joursparsemainependantl’hospitalisationouaudébutdutraitement;6joursparsemainesontautoriséspendantlaphaseambulatoire.
● Premièreadministrationtoujoursdansuncadremédicaletfournieavecunetrousseanti-choc.
● Laduréedépenddunombredemédicamentsefficacesinclusdansletraitement.Unminimumde4médicamentsefficacesaprèslaconversiondelacultureetjusqu’àlafindutraitementestfortementconseillé.Certainspatientsprésentantdessoucheshautementrésistantespeuventnécessiterl’associationIpm/Clnpourtouteladuréedutraitement.
Comprimésd’Amx/Clv875/125oupoudre1000/200pourinjection
Encasdetraitementd’appointavecuncarbapénème:● Posologieselonla
composanted’acideclavulanique-125mgparvoieorale60minutesavantlaperfusionintraveineuseducarbapénème.
● Ouintraveineusede200mg30minutesavantlaperfusionintraveineuseducarbapénème.
Encasd’administrationentantqu’associationdugroupe5sanscarbapénème,posologieselonlacomposanted’amoxicilline(dosequotidiennemaximalede3000mgd’amoxicilline):● Adultesetenfants:
80mg/kg/jourdelacomposanted’amoxicillinerépartisen2prises.
● L’associationAmx/Clvdevraitêtreajoutéelorsqu’uncarbapénèmeestutilisé.
● Lorsqu’unbêta-lactimeestindiqué,onprivilégierauncarbapénème.Sitoutefoisuncarbapénèmen’estpasdisponible,certainsprogrammespeuventchoisird’utiliserl’associationAmx/Clvàlaplace.
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*TouteslesduréescorrespondentàladuréetotaledutraitementdelaTB-MR,saufindicationcontraire.**LespatientssousIpm/Clnnécessitentunaccèsàlong-termeauxveinescentralesenraisond’injectionsintraveineusesdeuxfoisparjour.Leschambresàcathéterimplantables(CCI)sontlasolutionprivilégiée:bienquedel’imipénemnesoitpasrequis,leplacementd’uneCCIfacilitel’injectionàlongtermed’imipénemenrenforçantl’hygièneetenpréservantlesveinespériphériquesd’injectionsd’imipénemrépétéesdeuxfoisparjour.Laposed’uneCCIestuneprocédurechirurgicalemineurequinécessite30minutesà1heure.Lesfilssontretirés7à10joursaprèsl’opération.Généralement,l’administrationdesfluidesetmédicamentssefaitaumoyend’uneaiguillespécialeneprovoquantpasdecarottageinséréeàtraverslapeauetchangéeunefoisparsemaine.Idéalement,elleestretiréelesamedisoiretremplacéelelundimatinafinquelepatientpuissepasserunejournéesansaiguille(pourprendreunedoucheouselaverlescheveuxcarlesiten’estpascenséêtremouillélorsquel’aiguilleestinsérée).
4.6 Durée du traitement à la bédaquiline et au delamanide
L’unedes incompréhensions lespluscouranteschez lescliniciensestque labédaquilineet ledelamanidenepeuventêtreprescritsquepour24semaines.Enréalité,cesmédicamentsdoiventêtreprescritspouruneduréeminimumde24semainesetpeuventêtreprolongésjusqu’àlafindutraitement.LespatientsprisenchargeparlepartenariatendTBsontsouventdéjàfortementtraitésetleTSMmontre une résistance importante aux médicaments. Il n’est pas nécessaire d’arrêter labédaquilineetledelamanides’ilssontlesderniersmédicamentssûrsetefficacespouvantêtreutilisés.Celarisqued’entraîneruneréversionmêmeaprèslaconversiondelaculture.16D’autresétudesontmontréunebonneinnocuitéencasd’utilisationprolongéedelabédaquilineetlesétudesdepharmacovigilancemenéesparlepartenariatendTBjusqu’en2017n’ontidentifiéaucun problème potentiel à cet égard, ni pour la bédaquiline ni pour le delamanide.17 Letraitement doit donc être étendu à la discrétion clinique du médecin prescripteur, soussurveillanceappropriée.
Les motifs les plus courants pour prolonger la bédaquiline ou le delamanide au-delà de24semainessontnotammentlessuivants:● MoinsdecinqmédicamentsefficacesdansletraitementsilaBdqetleDlmsontarrêtés.
● Réponsetardiveoulenteautraitement.Parexemple,lepatientestlentàlatransformationde salive (le frottis ou la culture reste clairement positif après 2mois), présente unerésolution lente des symptômes de la tuberculose ou est atteint de lésions pulmonairesétendues.
Les formulairesde consentementpour l'utilisationde labédaquiline etdudelamanidont étémodifiés;ilestmaintenantobligatoirededonnersonconsentementpouruntraitementde24semaines ou plus. II n'est pas nécessaire de rechercher un second consentement pour uneutilisationprolongéedelabédaquilineoududelamanid.Danstouslescas,l'utilisationprolongéede la bédaquiline et du delamanid devrait être discutée avec le patient. Il est toujoursrecommandéd'établirundocumentausujetdecesdiscussions,etdelegarderdansledossiermédical.
16SinhaA,TassewY,KhusainovaZ,etal.EffectivenessofTBtreatmentregimenscontainingbedaquilinewithrepurposeddrugsfordrug-resistanttuberculosisintheChechenRepublic,RussianFederation.RésuméOA-3036.[Enligne].2016[Citéle16mai2017].Disponiblesur:http://www.gafspfund.org/sites/gafspfund.org/files/Documents/Haiti_Proposal.pdf.17GuglielmettiL,JaspardM,LeDuD,LachatreM,Marigot-OuttandyD,etal.Long-termoutcomeandsafetyofprolongedbedaquilinetreatmentformultidrug-resistanttuberculosis.EurRespirJ2017;49(3):pii:1601799.
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4.7 Utilisation hors-RCP de médicaments antituberculeux nouveaux ou reformulés
L'utilisationhors-RCPsedéfinitcommeutilisationdansdesindications,enformeposologique,d'unrégimeposologique,pourunepopulationoupourunautreparamètred'utilisationquin'estpas mentionné sur l'étiquetage approuvé. Il peut également s'agir de l'utilisation d'unmédicamentpourungrouped'âge,selonuneposologieousousuneformegaléniquedifférentede celle initialement approuvée. Un certain nombre de médicaments contre la tuberculosemultirésistante, comme des fluoroquinolones, certainsmédicaments injectables de deuxièmeintention, du clofazimine et du linézolide, ont été "reformulés" afin d'être utilisés pour letraitement de la tuberculose, et sont régulièrement utilisés en tant que "hors-RCP".Commec'estlecaspourdenombreuxautresmédicamentspourletraitementdelatuberculose,uneutilisationhors-RCPestsouventrecommandédanslesdirectivesdel'OMS.Ledelamanid,parexemple,estrecommandéparl'OMSpourlesenfantsdeplusdesixans.Or,unetellepratiqueestactuellement considérée comme étant hors-RCP, jusqu'à ce que l'Agence européenne desmédicamentsnemetteajourl'homologationdudelamanid.Deplus,l'absencederecommandationdelapartdel'OMSn'estpassynonymed'utilisationhors-RCP. L'administration concomitante de la bédaquiline et du delamanid n'est pas considéréecommeétanthors-RCPcarlesdeuxmédicamentssontutilisésenfonctiondeleursindications.18Lorsdutraitementdescasdifficiles,lescliniciensdevraientconsulterdesspécialistes.Aceteffet,les pays ont souvent établi des comités ou des "conciles" traitant le sujet de tuberculosemultirésistante.Lecomitémédical"endTBMedicalCommittee"offredesconseilsàtoutclinicienenayantbesoin,qu'il/elletravailledansunsite"endTB"ounon.
4.7.1 Enfants
Tableau9Traitementdesenfantsavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés19
Médicaments Expériencesacquisesàcejour Dosage
Bdq
Leprocessusd'inscriptionauxessaiscliniquesestencours.Ilexisteégalementdesexpériencessurl'utilisationcompatissanteetprogrammatiquechezl'enfant.20
LesétudessurlespropriétéspharmacocinétiquesdelaBdqchezl'enfantnesontpasencoreachevées.Iln'yaaucunerecommandationdelapartdel'OMS.
>12anset>33kilo:400mgparjourpendant14jours,suivispar200mgtroisfoisparsemaine(ladoseestlamêmepourlesadultes)<12anset<33kg:ladosecorrecten'estpasdéterminée;or,peuventêtreenvisagés6mg/kgpendant2semaines,suivispar3mg/kgensuite.
Dlm Leprocessusd'inscriptionauxessais >35kg:100mgdeuxfoisparjour(la
18OMS.Déclarationdel'OMSsurlesmeilleurespratiquesconcernantl'utilisationhorsindicationdelabédaquilineetdudelamanidepourletraitementdelatuberculosemulti-pharmaco-résistante(WHO/HTM/TB/2017.20).OMS:Genève,2017.19HarauszEP,Garcia-PratsAJ,SeddonJA,etal.SentinelProjectonPediatricDrug-ResistantTuberculosis.Newandrepurposeddrugsforpediatricmultidrug-resistanttuberculosis.practice-basedrecommendations.AmJRespirCritCareMed2017;195(10):1300-1310.20AcharJ,HewisonC,CavalheiroAP,etal.Off-labeluseofbedaquilineinchildrenandadolescentswithmultidrug-resistanttuberculosis.EmergInfectDis2017;23(10).
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cliniquesestencours.Ilexisteégalementdesexpériencessurl'utilisationcompatissanteetprogrammatiquechezl'enfant.LespropriétéspharmacocinétiquesduDlmchezlesenfantsplusâgés(6à17ans)ontétéétudiéesparlemanufacturier.Pourcegrouped'âgeetbasésurcesinformations,l'OMSrecommandeduDlm.21L'étudedespropriétéspharmacocinétiquesduDlmchezlesenfantspluspetitsestencoreencours.
doseestlamêmepourlesadultes)20-34kg:50mgdeuxfoisparjour<20kg:ladosecorrecten'estpasdéterminée;or,peuventêtreenvisagés3-4mg/kg.
Lzd
Ilexistedesexpériencessurl'utilisationprogrammatiquechezl'enfant.LespropriétéspharmacocinétiquesduLzdontétéétudiéesdansplusieursessaiscliniques,maispaschezlesenfantsatteintsdelaTB.
>=12ans:10mg/kgunefoisparjour<12ans:10mg/kgdeuxfoisparjour
Cfz
Ilexistedesexpériencessurl'utilisationprogrammatiquechezl'enfantatteintdelatuberculoseetdelalèpre.Lespropriétéspharmacocinétiquesdelaclofaziminechezlesenfantsn'ontpasétéétudiées.
2-3mg/kgparjouroutouslesdeuxjours,avecunedosemaximumde100mgparjour(lescapsulesdegelnepouvantpasêtrepartagées)
Ipm/Cln
Lespropriétéspharmacocinétiquesdel'imipenemontétéétudiéeschezl'enfant(ycomprislesenfantsprématurés).
Entre3moiset<3ans:25mg/kg/doseEntre3et12ans:15mg/kg/dose
4.7.2 Grossesse ou allaitement
Pourlespatientsatteintesdelatuberculosemultirésistanteetenceintes,lebutprincipalestdeconcevoirunrégimeefficacequiguériravraisemblablementlamère.Unetuberculosemultirésistantetraitéeinsuffisammentreprésentelerisqueleplusimportantpourlamèreetpourlefoetus.Lesmédicamentsdontlesrisquestératogènesontétéidentifiésnesontpeut-êtrepassélectionnéscommepremierschoix;or,l'effettératogènepotentieldecesmédicamentsdevraitêtreexaminédansuneperspectiveportantsurlesrisquespourlamère/lebébé/lafamille/lacommunautésil'onchoisitdenepastraiterlamèreavecuntraitementapproprié.
Letableausuivantrésumelespreuveslimitéesdelasûretédesmédicamentsnouveauxetreformuléscontrelatuberculosepourlesfemmesenceintesetallaitantes.Onensaitégalementpeusurlasûretédesautresmédicamentscontrelatuberculosemultirésistante;or,les
21OMS.L'utilisationdudelamanidedansletraitementdelatuberculosemulti-pharmaco-résistantechezlesenfantsetlesadolescents:directivesdepolitiqueprovisoire(WHO/HTM/TB/2016.14).OMS:Genève,2016.
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médicamentscommelesmédicamentsinjectablesetethionamidedoiventgénéralementêtreévitéspendantlagrossesse.Tableau10Traitementdesfemmesenceintesouallaitantesavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés
Médicaments
classedesécuritédelaFDAdesÉtats-Unis
Résumé
Bdq B
Lesétudesanimalesn'ontrévéléaucunpreuvederisquepourlefoetus,nid'effetsurlafertilitéféminine;certainsmâlesquiontététraitésavecundosageélevén'ontpasproduitd'enfant.Iln'existepasdedonnéescontrôléesaucoursdelagrossesse.22Lesdonnéespharmacocinétiquespourdesratstraitésavecdesdosesde1à2foisplusélevéesqueladosecliniquepourunêtrehumainontmontrédesconcentrationsdebedaquilinedanslelaitquiétaientde6à12foisplusélevéesquelesconcentrationsmaximalesobservédansleplasmamaternel.
Dlm
N'estpasencoreclassédansuneclassedesécuritédelaFDAdesÉtats-Unis.
Danslesétudesdereproductionchezlelapin,unetoxicitéembryo-foetaleaétéobservéàdesdosestoxiquespourlamère.Aéviterpendantlagrossesse;cependant,lesavantagespourdespatientsn'ayantpasd'autrespossibilitéspourraientl'emportersurlesrisques.Lesdonnéespharmacocinétiqueschezlesanimauxontmisenévidenceuneexcrétiondudelamanidetdesesmétabolitesdanslelaitmaternel.Danslesratsallaitantes,leCmaxpourledelamaniddanslelaitmaternelétaitde4foisplusélevéquedanslesang.
Lzd C
Desétudeseffectuéeschezl’animaln’ontpasmisenévidenced’effetstératogènes,maisdeseffetsdetoxicitéembryo-foetaleontétéobservésàdesdosestoxiquespourlamère.Unpassageplacentairedecemédicamentet/oudesesmétabolitesaétéobservéchezlerat.Iln'existepasdedonnéescontrôléesaucoursdelagrossesse.
Cfz C
Aucuneétudesurl'usageduclofaziminen’aétéconduitechezlesfemmesenceintes.Quelquescasd'utilisationdeclofaziminependantlagrossesseontétérapportésdanslalittérature.Desétudesdelatoxicitéembryo-foetaleontétémenéeschezlerat,lelapinetlasouris.Chezlasouris,l'embryotoxicitéetlefoetotoxicitéinduitesparleclofazimineontétéévidents.
Ipm/Cln CDesétudesdelatoxicitépourledéveloppementmenéessurl'imipenemetsurlesodiumdecilastatin(seulsouencombinaison)administrésàdessinges,deslapins,desratsetdessourisn’ontpasrévélédetératogénicité.Cependant,unedosedeimipenem-cilastatinde40mg/kgadministréeàdessinges
22JaspardM,Elefant-AmouraE,MelonioI,DeMontgolfierI,VezirisN,etal.Bedaquilineandlinezolidforextensivelydrug-resistanttuberculosisinpregnantwoman.EmergInfectDis2017;23(10).doi:10.3201/eid2310.161398.
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enceintesparinjectionintraveineuseenbolusaprovoquéunetoxicitésignificativechezlamère,ycomprislamortetlaperteembryo-foetale.Onnesaitpassilesodiumdeimipenem-cilastatinestexcrétéedanslelaitdesfemmes.
*A=sûretéétablieaumoyendesétudessurl'homme;B=sûretéprésupposébaséesurdesétudessurl'animal;C=sûretéincertaine,aucuneétudesurl'hommeousurl'animalnemontred'effetsadverses;D=peusûre,ilexistedesévidencesderisquequipeuventêtrejustifiablessouscertainescirconstancescliniques.
4.7.3 Tuberculose extra-pulmonaire
Tableau11Traitementdelatuberculoseextra-pulmonaireavecdesmédicamentsnouveauxetreformulés
Médicaments Recommandations
Bdq
LesexpériencesavecleBdqpourletraitementdeméningitetuberculeuseoudel'ostéomyélitetuberculeusesontextrêmementlimités.UndespatientsavecduméningiteprésentaitdestauxindétectablesdeBdqdanssonliquidecéphalo-rachidien.23Lemédicamentestliéauxprotéinesetsontauxdepénétrationdansleliquidecéphalo-rachidienestprobablementbas.
Dlm
LesexpériencesavecleDlmpourletraitementdeméningitetuberculeuseoudel'ostéomyélitetuberculeusesontextrêmementlimités.Lemédicamentestliéauxprotéinesetsontauxdepénétrationdansleliquidecéphalo-rachidienestprobablementbas.
Lzd Tauxdepénétrationdanslesosetletissumouexcellent;fréquemmentutilisépourtraiterdel'ostéomyélitedueàdesbactériesgrampositives
CfzLeCfzaétélargementutilisépourtraiterdeslésionsdansdestissusmousduesàlalèpre,mêmes'iln'estpasclairsicelaveutdirequeletauxdepénétrationdanslesosetletissumouestsuffisant.
Ipm/ClnMpm
L'Ipm/ClnetleMpmatteignentdesconcentrationsmesurablesdansleliquidecéphalo-rachidien,maisonpensequeleMpmestmoinsneurotoxique(convulsions).Lesdeuxmédicamentsontétéutiliséspourtraiterdel'ostéomyéliteprovoquépard'autresbactéries.
23AkkermanOW,OdishOF,BolhuisMS,etal.Pharmacokineticsofbedaquilineincerebrospinalfluidandseruminmultidrug-resistanttuberculousmeningitis.ClinInfDis2016;62(4):523-4.
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4.8 Populations particulières
Tableau12Populationsparticulières
Situation Recommandations
VIH
● ChaquepatientinfectéparleVIHetco-infectéparlatuberculosemultirésistantedevraitbénéficierdelathérapieantirétroviralesansdélai.
● Lathérapieantirétroviralepeutêtreinitiéedèsquelepatienttolèreuntraitementdelatuberculosemultirésistante-normalementsousquelquesjours.Ilestpossiblederéduirelerisqueliéausyndromedereconstitutionimmunitaireencréantunrégimethérapeutiqueappropriépourletraitementdelatuberculosemultirésistante.
● Labédaquilineadesinteractionsimportantesaveclathérapieantirétroviralequiaurontuneinfluencesurlechoixdelathérapieantirétrovirale(voirsection3.3.2).
Dégradationchroniquedelafonctionrénale
● Lebédaquilineetledelamanidnesontpaséliminésparvoierénale;aucunajustementposologiquen'estnécessairechezlespatientsprésentantuneinsuffisancerénalelégèreoumodérée.Aucunedonnéen’estdisponiblequantàl'utilisationdecesdeuxmédicamentschezlespatientesprésentantuneinsuffisancerénalesévère.
● Aucunajustementposologiquedelinézoliden'estnécessairechezlespatientsprésentantuneinsuffisancerénale;cependant,lesdeuxmétabolitesprimairesdelinézolides'accumulentdanslescorpsdepatientsprésentantuneinsuffisancerénale,etl'importancecliniquedecephénomènen'estpasconnue.
● Aucunajustementposologiquedeclofaziminen'estnécessairechezlespatientsprésentantuneinsuffisancerénale.
HépatiteC
● Dansdenombreuxpays,latuberculosemultirésistanteestfortementcorréléeavecuneinfectionparl'hépatiteC.
● UnehépatiteCactiveestunfacteuràrisquepouvantprovoquerl'échecdutraitementdelatuberculosemultirésistante.
● Lesantivirauxd'actiondirectesontbientolérésquandilssontadministrésenmêmetempsqueletraitementcontrelatuberculosemultirésistante.
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5 Consentement du patient
5.1 Consentement du patient
Aprèsavoirfournidesdocumentsrelatifsàl'éducationdespatientsaupatient,ilfautobtenirleconsentement d'un patient qui commence à prendre des nouveaux médicaments contre latuberculosemultirésistante.Leprocessusd'obtentiondeconsentementassureraquelepatient:● Comprenne la nature novatrice du nouveau médicament contre la tuberculose
multirésistante;
● Comprennelaraisonpourlaquellel'onproposequelemédicamentsoitincludanslerégimedesontraitement;
● Reconnaisselesavantagespossiblesetlesdommagespotentiels,ycomprislesincertitudesquientourentlesrésultats.
Dans le cas de la bédaquiline, le consentement éclairé seradocumenté par une signature dupatient.Danslecasdudelamanide,leconsentementéclairéseradocumentéparunesignaturedupatient (le consentement du patient peut également être verbal, si les standards locaux lepermettent).
Deplus,leconsentementdureprésentantlégalestégalementrequispourlespatientsquelaloinationaleconsidèremineursouincapables.
5.2 Exemple de guide médical et de consentement du patient pour l'utilisation
clinique de la bédaquiline et du delamanide.
Voustrouverezci-dessousunexempledenoticed’utilisationetdeformulairedeconsentement,respectivementpourlabédaquilineetledelamanide.Avanttouttraitement,chaquepatientdoitêtreinformédesrisquesetbienfaitspotentielsdesnouveauxmédicamentscontrelatuberculose.Les patientsne doiventpas être contraints deprendre desnouveauxmédicaments contre latuberculose. Les informations qui figurent dans les exemples ci-dessous doivent êtrecommuniquéesàchaquepatientdanslecadred’unentretienindividuel.Silepatientestillettré,il faudralui lirelanoticed’utilisationdanssonintégralitéetlaluiexpliquer.Il fautégalementpermettreaupatientdeposerdesquestionsetluilaissersuffisammentdetempspourprendresa décision, et donner ou non son consentement pour le traitement avec de nouveauxmédicamentscontrelatuberculose.
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NOTICED’UTILISATIONETFORMULAIREDECONSENTEMENTPOURLABÉDAQUILINE
Informations les plus importantes que vous devez connaître concernant la bédaquiline
La bédaquiline est un médicament utilisé pour traiter la tuberculose multirésistante (TB-MR)
affectant les poumons de personnes dont les possibilités de traitement sont limitées. La TB-MR est
une affection grave qui peut être fatale et pour laquelle il n’existe que peu de possibilités de
traitement.
Il importe de suivre le cycle complet de traitement prévu pour la bédaquiline et pour vos autres
médicaments contre la tuberculose, et de ne sauter aucune prise. Sauter des prises peut réduire
l’efficacité du traitement et augmenter le risque de ne pas pouvoir traiter votre tuberculose à la
bédaquiline ou par d’autres médicaments.
Il n’a pas été démontré que la bédaquiline est sans danger dans les cas suivants :
● Moinsde18ans ● Grossesse
● Formesdetuberculosequinesontpasmultirésistantesouquin’affectentpaslespoumons.
● Patientsatteintsdetroublescardiaques,rénaux,hépatiquesouautres.
Avant de prendre de la bédaquiline, avertissez votre médecin dans les cas suivants :
● Vous avez déjà présenté des anomalies du rythme cardiaque ou souffert d’autresproblèmescardiaques.
● UnmembredevotrefamillesouffreouasouffertdutroublecardiaqueappelésyndromeduQTlongcongénital.
● Vous souffrezde troubleshépatiquesou rénaux, ouvousprésentezd’autresproblèmesmédicaux(vousvivezparexempleavecleVIH).
● Vous êtes enceinte ou vous envisagez une grossesse. Il n’a pas été démontré que labédaquilineestsansdangerpourl’embryon.
● Vousallaitezouavezprévudelefaire.Iln’apasétédémontréquelabédaquilineestsanseffet sur le lait maternel. Discutez-en avec votremédecin afin de prendre la meilleuredécision:prendredelabédaquilineouallaiter.
● Vousprenezdesmédicaments(surprescriptionouenventelibre),desvitaminesoudessupplémentsàbasedeplantesmédicinales.
Comment prendre la bédaquiline
● Labédaquilinedoittoujoursêtrepriseenassociationavecd’autresmédicamentsutiliséspour traiter la tuberculose.Votremédecindétermineraquelsautresmédicaments vousdevrezprendreaveclabédaquiline.
● Preneztoujourslabédaquilineavecunrepasléger(c’est-à-direpastropgras).
● Avalezlescomprimésentiersavecdel’eau.
● Prenez la bédaquiline pour une période minimale de 24 semaines (6 mois). Votreclinicien(ne)peutvousprescrireuntraitementpluslongque6mois.Il/elleendiscuteraalorsavecvousetvousexpliquerapourquoi.
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o Semaine1etSemaine2:Prenez400mg(4comprimés)unefoisparjour,7joursparsemaine.
o Semaine 3 à Semaine 24 (ou fin de la durée prescrite) : Prenez 200 mg (2comprimés)troisfoisparsemaine.Parexemple,vouspouvezprendredelabédaquilinelelundi,lemercredietlevendredidechaquesemaine.
● Vous devrez prendre vos autres médicaments antituberculeux pendant plus de 24semaines, et au moins pendant 20 mois au total (le médicament injectable esthabituellementadministréjusqu'à8mois).
● Votretraitementseradispensésousobservationdirecte(DOT),avecuneapprochecentréesurlepatient,cequisignifiequ'unmédecinvousaccompagnerapendantletraitement.
● N'omettezpasdedosesdebédaquiline.Sivousnerespectezpaslesdoses,ousivousnecomplétezpasletraitementtotalprescritàbasedebédaquiline,votretraitementpourraitnepasfonctionneraussibienetvotreTBpourraitêtreplusdifficileàtraiter.
● Si, pour une raison quelconque, vous manquez une dose, informez immédiatement lapersonneresponsabledevotretraitement,ilsvousdirontquoifaire.
Que dois-je éviter lorsque je prends de la bédaquiline ?
● Vousnedevriezpasconsommerd'alcoolpendantquevousprenezdelabédaquiline.
Quels sont les effets indésirables éventuels de la bédaquiline ?
● Changementssérieuxdurythmecardiaque.Avertissezvotremédecinsanstardersivousnotezunchangementauniveaudevotrerythmecardiaque(rythmecardiaquerapideouirrégulier)ousivousvousévanouissez.Votrecoeurserasurveillépériodiquementavecunemachinequivérifiequelerythmecardiaqueestnormal.
● Troubleshépatiques(hépatotoxicité)Latoxicitéhépatiquepeutsemanifesterdeplusieursfaçons.Informezvotremédecindesymptômessuivants:nausées,vomissements,douleursà l'estomac, fièvre, faiblesse, fatigue inhabituelle, perted'appétit, intestins clairs, urinesfoncées,jaunissementdelapeauoudublancdesyeux.
● Les autres effetssecondairesde labédaquiline comprennentdesnausées, desdouleursarticulaires,desmauxdetête,untestdelaboratoireanormalassociéàdesdommagesaupancréas,delatoux,desdouleursthoraciques,uneperted'appétitet/oudeséruptionscutanées.
Il est possible qu'il puisse aussi causer des problèmes dont nous n'avons pas connaissance.
Cependant, vous serez suivi de près pour tout éventuel effet indésirable ou problème.
D'autres médicaments pour diminuer les symptômes des effets indésirables ou des
réactions peuvent également être administrés.
Informez toujours votre médecin de tout effet indésirable ou problème que vous avez.
Parfois, en raison des effets indésirables, la prise de la bédaquiline ou d'autres médicaments
devrait être arrêtée.
De quels tests de surveillance ai-je besoin en cours de traitement à base de bédaquiline ?
● VousaurezbesoindumêmetestdesurveillancequetouslespatientssoustraitementdelaTB-MR. En outre, vous aurez besoin de surveillance cardiaque, de tests sanguins
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supplémentairespourlefoieetvosélectrolytes.Discutezavecvotremédecinducalendrierdetousvostestsdesurveillanceetdevosvisitesrégulièreschezlemédecin.
Informations générales sur les risques v/s les avantages liés à la prise de la bédaquiline.
● RISQUE:enparticipantàcetterecherche,ilestpossiblequevousvousexposiezàdeplusgrandsrisques(liésàcertainseffetsindésirablesdusaumédicament)quecen'estlecasnormalement.Ilestpossiblequ’uneffetindésirablepuisseêtregraveetmêmeentraînerlamort.
● AVANTAGE:ilyaplusdechancesquevoussoyezguéridelatuberculoseenprenantcemédicamentquedanslecascontraire.Ilestpossiblequevousalliezmieuxbeaucoupplustôtquesivousn'aviezprisseulementlesmédicamentsstandardpourletraitementdelatuberculoserésistante.Deplus,ilestmoinsprobablequelesmédicamentsquevousprenezdévelopperontunerésistancesiprenezdelabédaquiline.
Confidentialité et partage d'informations
● Nousrecueillonsdesinformationssurlespatientsquiprennentdelabédaquilinecarnotreconnaissancedecenouveaumédicamentestlimitée.
● Lesinformationsquenousrecueillonsauprèsdevousserontmaintenuesconfidentiellesetpersonned'autrequelepersonnelcliniqueneverravosdonnéesmédicales.
● Toute information recueillie pour nous aider à mieux utiliser le médicament chez lespatientsseradissociéedevotrenom(renduanonyme)avantquenouslapartageonsoul'analysons.
Droit de refus ou de rétractation
● Vousn'êtespasobligédeprendredelabédaquilinesivousnelesouhaitezpas,etrefuserdel'incluredansvotreprogrammedetraitementn'auraaucuneffetsurvotretraitementdanscetteclinique.Vousaureztoujourstouslesavantagesquevousauriezautrementdanscetteclinique.
● Sivousacceptezdeprendredelabédaquiline,vouspouvezégalement,àtoutmomentaprèsledébutdelaprise,arrêterd'enprendresivouslesouhaitez,sansperdreaucundevosdroitsentantquepatientici.Votretraitementdanscettecliniqueneserapasaffectédequelquefaçonquecesoit.
Contacter la personne
Si vous avez des questions, vous pouvez contacter :
Nom_______________________. Titre______________. Téléphone_______________.
Nom_______________________. Titre______________. Téléphone_______________.
Nom_______________________. Titre______________. Téléphone_______________.
Nom du médecin responsable : _____________________________________________
Nom de la clinique/l'hôpital/l'institution : _____________________________________________
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CONSENTEMENT DE TRAITEMENT
Déclaration du patient :
J'ai lu le guide du traitement fourni ou celui-ci m'a été lu. La possibilité m'a été donnée de poser
des questions et j'ai reçu une réponse satisfaisante à chacune de celles-ci. Je consens à prendre de
la bédaquiline pour traiter la tuberculose pharmacorésistante dont je souffre.
Nom du patient en majuscules : _____________________________________________________
Signature du patient : _______________________________________________________
Date : _________________________________ (jour/mois/année)
S'il est analphabète, un témoin alphabétisé doit signer. (Si possible, cette personne devrait être
sélectionnée par le participant et ne devrait avoir aucun lien avec les fournisseurs de soins). Les
patients analphabètes devraient inclure l'empreinte de leur pouce.
Déclaration du témoin :
J'ai assisté à la lecture exacte du formulaire de consentement au participant potentiel et ledit
participant potentiel a eu la possibilité de poser des questions. Je confirme que la personne en
question a donné son consentement en toute liberté.
Nom du témoin en majuscules : _________________________ ET Empreinte du pouce du patient
Signature du témoin : __________________________
Date : _________________________________ (jour/mois/année)
Déclaration par la personne recevant l'attestation de consentement :
Je confirme que le participant a eu la possibilité de poser des questions au sujet du traitement, et
toutes les questions posées par le participant ont reçu une réponse appropriée de ma part, au
mieux de mes capacités. Je confirme que la personne en question n'a pas été contrainte à donner
son consentement et que son accord a été donné librement et volontairement.
Une copie du présent formulaire de consentement éclairé a été remise au participant.
Nom de la personne recevant l'attestation de consentement en majuscules :
_____________________________________
Signature de la personne recevant l'attestation de consentement :
______________________________________
Date : _________________________________ (jour/mois/année)
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GUIDEMÉDICALETCONSENTEMENTPOURLEDELAMANIDE
Quelle est l'information la plus importante que je dois connaître par rapport au delamanide ?
Le delamanide est un médicament utilisé dans le traitement de la TB-MR qui attaque les poumons
de personnes avec des possibilités de traitement limitées. La TB-MR est une affection grave qui peut
entraîner la mort et pour laquelle il n'existe que peu possibilités de traitement.
Il est important de suivre le cycle complet de traitement avec du delamanide et vos autres
médicaments contre la tuberculose, et de ne pas omettre de doses. Le fait d'omettre des doses
peut réduire l'efficacité du traitement et augmenter la probabilité que votre tuberculose ne puisse
être traitée par le delamanide ou d'autres médicaments.
On ne sait pas si le delamanide est sans danger :
● Pourlesenfantsâgésdemoinsde6ans.
● Pendantlagrossesse. ● Pourdesformesdetuberculosequinesontpaspharmacorésistantesetquin'affectentpas
lespoumons.
● Pour les patients avec des troubles cardiaques, des problèmes rénaux, des problèmeshépatiquesoudesautresproblèmesdesanté.
Avant de prendre du delamanide, parlez-en à votre médecin si :
● votrerythmecardiaqueestanormalouvousprésentezd'autresproblèmescardiaques. ● quelqu'undansvotrefamilleaouaeuunproblèmecardiaquenommélesyndromeduQT
longcongénital.
● vous avez des problèmes rénaux ou hépatiques ou toute autre condition médicale, ycomprisl'infectionparleVIH.
● vous êtes enceinte ou vous envisagez une grossesse. On ne sait pas si le delamanidepourraitêtrenocifpourvotrebébéànaître.
● vousêtesentraind'allaiterouprévoyezd'allaiter.Onnesaitpassi ledelamanidepassedanslelaitmaternel.Votremédecinetvousdevriezdéciderensemblesivousallezprendredudelamanideouplutôtallaiter.
● vousprenezunmédicamentprescritouenventelibrequelconque,desvitaminesetdessupplémentsàbasedeplantes.
Comment devrais-je prendre du delamanide ?
● Ledelamanidedoittoujoursêtreprisenassociationavecd’autresmédicamentsutiliséspourtraiterlatuberculose.Votremédecindécideraquelsautresmédicamentsvousdevriezprendreavecdudelamanide
● Preneztoujoursdudelamanideavecunrepasléger(etnonpasunrepastropgras).
● Avalezlescomprimésentiersavecdel’eau. ● Prenezdudelamanidepourunepériodeminimalede24semaines(6mois),àmoinsd'une
prescriptioncontrairedevotreclinicien.
o Prenez100mg(2comprimés)tôtlematinet100mg(2comprimés)lesoir,touslesjoursdelasemaine(ycomprislesweek-ends).
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● Vous devrez prendre vos autres médicaments antituberculeux pendant plus de 24semaines, et au moins pendant 20 mois au total (le médicament injectable esthabituellementadministréjusqu'à8mois).
● Votretraitementseradispensésousobservationdirecte(DOT),avecuneapprochecentréesurlepatient,cequisignifiequ'unmédecinvousaccompagnerapendantletraitement.
● N'omettezpasdedosesdedelamanide.Sivousomettezdesdosesousivousnecomplétezpas le traitement total prescrit pour le delamanide, votre traitement peut ne pasfonctionneraussibienetvotreTBpeutêtreplusdifficileàtraiter.
● Si, pour une raison quelconque, vous manquez une dose, informez immédiatement lapersonneresponsabledevotretraitement,ilsvousdirontquoifaire.
Que dois-je éviter lorsque je prends du delamanide ?
● Vousnedevriezpasconsommerd'alcoolpendantquevousprenezdudelamanide.
Quels sont les effets indésirables éventuels du delamanide ?
● Changementssérieuxdurythmecardiaque.Avertissezvotremédecinsanstardersivousnotezunchangementauniveaudevotrerythmecardiaque(rythmecardiaquerapideouirrégulier)ousivousvousévanouissez.Votrecoeurserasurveillépériodiquementavecunemachinequivérifiequelerythmecardiaqueestnormal.
● D'autreseffetsindésirablesdudelamanideincluentdesnausées,desvomissementsetdesétourdissements.D'autreseffetsindésirablesimportantssontl'anxiété, laparesthésieetles tremblements. Informez votre médecin de symptômes suivants : nausées ouvomissements,étourdissements,anxiété,démangeaisonsoutremblements.
Il est possible qu'il puisse aussi causer des problèmes dont nous n'avons pas connaissance.
Cependant, vous serez suivi de près pour tout éventuel effet indésirable ou problème. D'autres
médicaments pour diminuer les symptômes des effets indésirables ou des réactions peuvent
également être administrés.
Informez toujours votre médecin de tout effet indésirable ou problème que vous avez.
Parfois, en raison des effets indésirables, il peut être nécessaire d'arrêter le delamanide ou d'autres
médicaments.
De quels tests de surveillance ai-je besoin pendant mon traitement à base de delamanide ?
● VousaurezbesoindumêmetestdesurveillancequetouslespatientssoustraitementdelaTB-MR. En outre, vous aurez besoin de surveillance cardiaque, de tests sanguinssupplémentairespourlefoieetvosélectrolytes.Discutezavecvotremédecinducalendrierdetousvostestsdesurveillanceetdevosvisitesrégulièreschezlemédecin.
Informations générales sur les risques versus les avantages de la prise de delamanide
● RISQUE:enparticipantàcetterecherche,ilestpossiblequevousvousexposiezàdeplusgrandsrisques(liésàcertainseffetsindésirablesdusaumédicament)quecen'estlecasnormalement.Ilestpossiblequ’uneffetindésirablepuisseêtregraveetmêmeentraînerlamort.
● AVANTAGE:ilyaplusdechancesquevoussoyezguéridelatuberculoseenprenantcemédicamentquedanslecascontraire.Ilestpossiblequevousalliezmieuxbeaucoupplustôtquesivousn'aviezprisseulementlesmédicamentsstandardpourletraitementdela
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tuberculoserésistante.Deplus,ilestmoinsprobablequelesmédicamentsquevousprenezdévelopperontunerésistancesivousprenezdudelamanide.
Confidentialité et partage d'informations
● Nousrecueillonsdesinformationssurlespatientsquiprennentdudelamanidecarnousavonsuneconnaissancelimitéedecelui-ci.
● Lesinformationsquenousrecueillonsauprèsdevousserontmaintenuesconfidentiellesetpersonned'autrequelepersonnelcliniqueneverravosdonnéesmédicales.
● Toute information recueillie pour nous aider à mieux utiliser le médicament chez lespatientsseradissociéedevotrenom(renduanonyme)avantquenouslapartageonsoul'analysons.
Droit de refus ou de rétractation
● Vousn'êtespasforcéd'accepterdeprendredudelamanidesivousnelesouhaitezpas,etlerefusd'inclurecemédicamentdanslecadredevotreprogrammedetraitement,n'auraaucuneffetsurvotretraitementdanscetteclinique.Vousaureztoujourstouslesavantagesquevousauriezautrementdanscetteclinique.
● Sivousacceptezdeprendredudelamanide,vouspouvezégalement,àtoutmomentaprèsledébutdelaprise,arrêterd'enprendresivouslesouhaitez,sansperdreaucundevosdroitsentantquepatientici.Votretraitementdanscettecliniqueneserapasaffectédequelquefaçonquecesoit.
Contacter la personne
Si vous avez des questions, vous pouvez contacter :
Nom_______________________. Titre______________. Téléphone_______________.
Nom_______________________. Titre______________. Téléphone_______________.
Nom_______________________. Titre______________. Téléphone_______________.
Nom du médecin responsable : _____________________________________________
Nom de la clinique/l'hôpital/l'institution : _____________________________________________
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CONSENTEMENT DE TRAITEMENT
Déclaration du patient :
J'ai lu le guide du traitement fourni ou celui-ci m'a été lu. La possibilité m'a été donnée de poser
des questions et j'ai reçu une réponse satisfaisante à chacune de celles-ci. Je consens à recevoir du
delamanide pour traiter la tuberculose pharmacorésistante dont je souffre.
Nom du patient en majuscules : _____________________________________________________
Signature du patient : _______________________________________________________
Date : _________________________________ (jour/mois/année)
S'il est analphabète, un témoin alphabétisé doit signer. (Si possible, cette personne devrait être
sélectionnée par le participant et ne devrait avoir aucun lien avec les fournisseurs de soins). Les
patients analphabètes devraient inclure l'empreinte de leur pouce.
Déclaration du témoin :
J'ai été témoin de la lecture exacte du formulaire de consentement au destinataire potentiel du
delamanide, et ce dernier a eu la possibilité de poser des questions. Je confirme que la personne
en question a donné son consentement en toute liberté.
Nom du témoin en majuscules : _________________________ ET Empreinte du pouce du patient
Signature du témoin : __________________________
Date : _________________________________ (jour/mois/année)
Déclaration par la personne recevant l'attestation de consentement :
Je confirme que le participant a eu la possibilité de poser des questions au sujet du traitement, et
toutes les questions posées par le participant ont reçu une réponse appropriée de ma part, au
mieux de mes capacités. Je confirme que la personne en question n'a pas été contrainte à donner
son consentement et que son accord a été donné librement et volontairement.
Une copie du présent formulaire de consentement éclairé a été remise au participant.
Nom de la personne recevant l'attestation de consentement en majuscules :
_____________________________________
Signature de la personne recevant l'attestation de consentement :
______________________________________
Date : _________________________________ (jour/mois/année)
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6 Calendrier de surveillance
6.1 Calendrier de surveillance pour le suivi des patients
Lepatientdoitsubirun suivi approprié audépart, pendant et après le traitement, y comprisl'évaluation clinique, les testsbactériologique etde laboratoire commedécrit dans le tableausuivant.Lavisitederéférencerenvoieaudébutdutraitementavecdenouveauxmédicamentsantituberculeux : celapeutseproduireàn'importequelmomentpendantle traitementd'unetuberculose pharmacorésistante. Le calendrier de surveillance devrait être utilisé pour lespatientsrecevantuntraitementcontenantdenouveauxmédicamentsantituberculeux,quellequesoitlacompositiondutraitement.Observationssupplémentaires:
● Le suivi en laboratoire et de l'ECG doivent être poursuivi à des intervallesmensuelspendanttouteladuréedutraitementparlabédaquilineet/ouledelamanide(c'est-à-dire pendant plus de 6 mois en cas de prolongation du traitement au-delà de 24semaines).
● Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez certaines catégories depatients:patientsâgés,infectésparleVIH,atteintsd'hépatiteliéeauVHBouauVHC,dediabète sucré, d'insuffisance hépatique ou rénale modérée à grave ou recevant descombinaisonsmédicamenteusesspécifiques(c'est-à-direlabédaquilineetledelamanide)
● En cas de troubles électrolytiques ou d'anomalies de l'ECG, une surveillance plusfréquentedoitêtreeffectuéecommedécritdanslechapitresurlapriseenchargecliniquedesévénementsindésirablesd'intérêt(section7.3.7).
● Desdosesd'albumineplus fréquentes(mensuelles)peuventêtre indiquéespendantletraitement par delamanide dans des cas spécifiques, par exemple chez les patientsprésentantunehypoalbuminémiede grade2oupire (<30g / L) ou chez lespatientsprésentantunallongementdel'intervalleQTtelquedécritdanslasection7.3.3.
● Lorsque la culture salivaire restepositive après4moisde traitement, les échantillonsinitiauxetleséchantillonsrespiratoiresau4emoisdoiventêtreenvoyésaulaboratoiresupranationalderéférence,pourdestestscompletsdesensibilitéauxmédicamentsdepremièreetdesecondeintention(lorsquecelaestpossible).
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Tableau13Calendrierdecontrôle
Consultation
initiale
Semaine 2 Mois 1 Mois 2 Mois 3 Mois 4 Mois 5 Mois 6
Pendant la prise
d’injectables*
Jusqu’à la fin du
traitement
Fin du traitement
6 mois après
le traitement
Examen clinique
Signes vitaux X X X X X X X Mensuellement
Indice de performance X X X
Dépistage rapide de la neuropathie périphérique X X X X X X X Mensuellement X X
Audiométrie X X X X X X X Mensuelle
ment X
Test d’acuité visuelle et de daltonisme X X X X X X X Mensuellement X X
Consultation ultérieure X X
évaluation et suivi des évènements indésirables(Section6) X X X X X X X X À chaque visite
prévue/non prévue X X
Poids X X X X X X X X Mensuellement X
Test bactériologique
Frottis X X X X X X X Mensuellement X X
Culture X X X X X X X Mensuellement X X
Test BK/Rif Xpert X
Test GenoType MTBDRsl de Hain Lifescience (sur certains sites) X Si frottis ou culture positifs
TSM de première intention basé sur la culture X Si frottis ou culture positifs
TSM de deuxième intention basé sur la culture (sur certains sites) X Si frottis ou culture positifs
Tests en laboratoire
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ECG X X X X X X X X X X
Numération globulaire complète X X X X X X X X Mensuellement X
Urée, créatinine X X X X X X X Mensuelle
ment X
Électrolytes sériques (potassium) X X X X X X X Mensuelle
ment X
Tests fonctionnels hépatiques (ASAT, ALAT) X X X X X X X Mensuellement X
TSH X X Tous les 3 mois
Antigène de surface du virus de l’hépatite B X
Anticorps de l’hépatite C X
HbA1c (répété tous les 3 mois si élevé) X
Test de grossesse X
Sérologie VIH X
CD4 (répété tous les 6 mois si VIH+) X
CV VIH (répété tous les 6 mois si VIH+) X
Radiographie des poumons X X X
*Injectable=kanamycine,amikacine,capréomycine.
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7 Pharmacovigilance
7.1 Portée de la collecte des données et définitions
Un processus de pharmacovigilance est en place pour assurer la détection rapide et latransmissionadéquatedesinformationsrelativesàlasécuritédesmédicaments,notammentauxeffetsindésirables.
Uneffetindésirable(EI)estdéfinicommetoutemanifestationmédicalefâcheusechezunpatientàquil’onaadministréunproduitpharmaceutique,sansquelamanifestationaitforcémentunliendecausalitéavecletraitementadministré.UnEIpeutdoncêtretoutsignedéfavorableetnonintentionnel (parexemple,unrésultatde laboratoireanormal),unsymptômeouunemaladietemporellement associé à l’usage d’un produit médicamenteux, que l’EI soit ou non lié à ceproduit.
Quelsquesoientlestraitementsprescrits,lesEI(ycomprislesanomaliesdéceléesparlestestsdelaboratoire)sontsurveillésetévaluéscliniquementcheztouslespatientsetàchaquevisitedurant le traitement (voir également le programme des visites à la section 6). Le contrôlesystématique des symptômes et une orientation appropriée aux EI potentiellement constatésconstituentuneétapeobligatoirepourtoutevisite,planifiéeounon.Enoutre,l’évolutionetl’issuedesEIantérieurementenregistrésdoiventêtresystématiquementévaluées.
Ledépistage en laboratoiredes anomaliesbiochimiques et hématologiques et l’ECGdestiné àsurveillerladuréedel'intervalleQTsontréaliséslorsdevisitesprécisespendantletraitement(voirégalementprogrammedesvisitesàlasection6),etplusfréquemmentsinécessaire.
DanslecadreduprogrammeEndTB,lacollectedesdonnéesdesécuritédébuteàl’administrationdupremiertraitementcontrelaTB-MR.ChaqueEIfaitl’objetd’unsuivijusqu’àsarésolutionoulastabilisationdel’étatdupatient.24
DanslecadreduprogrammeendTB,lacollectedesdonnéesdesécuritéselimiteauxélémentssuivants:
● LesEIcliniquementsignificatifs,notamment:
o Les effets indésirables graves (EIG), définis comme toute manifestation médicalefâcheuse,quellequesoitladose,qui:
▪ entraîneledécèsdupatient;
▪ nécessiteunehospitalisationouleprolongementd’unséjourhospitalier;
▪ entraîneuneinvalidité/incapacitépersistanteousignificative;
▪ menace directement la vie du patient aumoment où elle survient (ceci exclut lesréactionsqui auraienthypothétiquementpu conduire audécès si ellesavaient étéplussévères);
▪ constitueunemalformationcongénitale;ou
▪ entraîne toute autre conséquencemédicalemajeure, sur la base d’une évaluationmédicale et scientifique raisonnable (une manifestation médicale importante quin’entraîne pas le décès, ne menace pas la vie du patient et ne nécessite pasd’hospitalisation peut néanmoins compromettre l’état du patient ou exiger uneinterventionafindeprévenirl’undesEIGci-dessus).Lapossibilitédetransmission
24Résolution,retouràlasituationdepré-traitement;stabilisation,aucunenouvelledétériorationouprogrèsprévus.
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d’unagentinfectieux(pathogèneounon)lorsdel’administrationd’unmédicamentesttoujoursconsidéréecommeunEIG.
o LesEIétudiés,définiscommetoutEI(quellequ’ensoitlagravitéourelationdecausalitéavecletraitementdelaTB-MR)liéauxtroublesmédicauxsuivants:
▪ Neuropathiepériphérique;
▪ Myélotoxicité(anémie,thrombopénieouneutropénie);
▪ Prolongationdel’intervalleQT;
▪ Troublesdunerfoptique(névriteoptique);
▪ Hépatite;
▪ Déficienceauditive;
▪ Insuffisancerénaleaiguë;
▪ Hypokaliémie;et
▪ Hypothyroïdie.
● Lesévénements indésirablesexigeantunarrêtdu traitementouunchangementdeposologie,définiscommetoutEI(quellequ’ensoitlagravitéourelationdecausalitéavecletraitementdelaTB-MR)quiconduitàunarrêttemporaireoudéfinitifdutraitementdelaTB-MR ou à un changement de posologie ou de régime thérapeutique, selon la décision duclinicien.
● Lesautresévénementsindésirablesmajeurssurleplanclinique,définiscommetoutEI(quelle qu’en soit la gravité ou relation de causalité avec le traitement de la TB-MR) nerelevant pas de l’une des catégories susmentionnéesmais néanmoins considérés commecliniquementmajeursparlemédecintraitant.
● La grossesse, qui est à éviter pendant le traitement de la TB-MR. Une méthode decontraceptionefficaceestdoncrecommandée.Encasdegrossessemalgré lesprécautionsrequises, la patiente doit être orientée vers un service local assurant l’administration dutraitementstandarddelaTB-MRprévuchezlafemmeenceinte.Toutegrossesse(ycomprischezlespartenairesdepatientsmalades)doitfairel’objetd'unsuivijusqu’àsonterme.Lesenfantsnésdefemmesexposéesdoiventêtresuivisjusqu’àl’âgede12mois.
● Les erreurs thérapeutiques, définies comme des erreurs non intentionnelles deprescriptionoud’administrationd’unmédicamentsusceptiblesdeprésenterunrisquepourlepatient(parexemple,prescriptiondumauvaismédicamentousurdosage)etquidoiventêtregéréesaucasparcas.Unehospitalisationseraenvisagéesinécessaire.
LeclinicienestresponsabledelapriseenchargeadéquateetconformeauxnormeslocalesdesEI, des grossesses exposées à des risques en raison d’un traitement médicamenteux et deséventuelleserreursthérapeutiques,ainsiquedel’orientationdespatientsversdesspécialistescompétentssinécessaire.Ildoitégalementévaluerlebien-fondédelapoursuitedutraitementencourscontrelaTBàlalumièredutableaucliniqueglobaldupatient,enpesantlesélémentsenfaveuretendéfaveurdecettepoursuite,notammentlesEI,l’expositionencoursdegrossesse,lesanomalies décelées, etc. Des suggestions spécifiques de prise en charge des EI étudiés sontdisponiblesàlasection7.3.
7.2 Inventaire, évaluation clinique et signalement des événements indésirables
L’inventaireetlesignalementdesévénementsindésirablesinterviennentcommesuit:
● Signalement immédiat (dans les 24heures de leur constatation) des événementsindésirables graves (tels que définis à la section 7.1), des grossesses avec exposition
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médicamenteuse contre-indiquée et des erreurs thérapeutiques (accompagnées ou nond’EI/EIG) à l’unité de pharmacovigilance (PV) ([email protected]) à l’aide duformulairedesignalementdesEIGetgrossesses.
● InventairederoutinedetouslesautresEI(nongraves)àl’aideduregistre/formulairedesEI.
LestadedechaqueEIG/EIconstatédoitêtreévaluéconformémentàl’échellefournie(de1à425).PourlesEInondécritsparl’échelledesévérité,ladéfinitiongénéraledustadecliniquedoitêtreappliquée.
Tableau14Définitiongénéraledustadeclinique
Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale
Inconfortpassagerouléger(<48heures);aucuneinterventionmédicale/thérapeutiquerequise.
Gênelégèreàmodéréedel’activiténormale*pouvantnécessiterunecertaineassistance;interventionmédicale/thérapeutiquenonrequiseouminimale.
Gêneimportantedel’activiténormale*,nécessitanthabituellementunecertaineassistance;interventionmédicale/thérapeutiquerequise,avechospitalisationéventuelle.
Limitationextrêmedel’activiténormale*,nécessitantuneassistancesignificative;interventionmédicale/thérapeutiquerequise,avechospitalisationousoinspalliatifsprobables.
*Lanotiond’«activiténormale»recouvrel’hygièneetlapriseenchargepersonnelle(pouvoirselaver,s’habiller,sedéplacer,s’alimenteretutiliserdessanitaires)maisaussilefonctionnementsocialnormaletlesactivitésadaptativesetsouhaitablestellesqueserendreautravail, faire lescourses,cuisiner,utiliserunmoyendetransport,pratiquerdifférentsloisirs,etc.
Tous les EI doivent également être évalués afin de déterminer le lien de causalité avec letraitementcontrelaTB-MR(ycomprisavecd’autresmédicamentslorsquecelaestpertinent),selonlesdéfinitionsdutableauci-dessous.Cetteévaluationdoittenircomptedetouslesautresfacteurs de causalité (par exemple, le dossier médical du patient, les facteurs de risque, lestraitementsantérieurs,lesprocéduresconcomitantesetl’évolutiondelaTB).
Tableau15Définitiondelacausalité
Catégoriedeliensdecausalité
Définition
Causalitéprobable
Soitilestraisonnablementpossiblequel’EIsoitliéau(x)médicament(s),enraisond’élémentsindiquantraisonnablementunliendecausalité,àsavoir:
● lasimultanéitéoulerapprochementdansletempsentretraitementetEI;
● unlienclairentrearrêt/reprisedutraitementetrésorption/résurgencedel’EI;
● l’existenced’unmécanismed’actionpharmacologique/biologiqueplausible(démontréoupotentiel);
25LebarèmecomprendtouslestermesdusystèmedeclassificationduDépartementdemicrobiologieetdesmaladiesinfectieuses(DMID)del'Institutnationalaméricainderecherchesurlesallergiesetlesmaladiesinfectieuses(NIAID),etunesélectiondetermespertinentsdescritèresdeterminologiestandardpourlesévénementsindésirables(CTCAE)del'Institutaméricainducancer(NCI)oud'autresbarèmes.
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● laconstatationantérieurederéactionssimilairesduesau(x)médicament(s);ou
● l’absenced’autrecauseévidente(parexemple,unepathologieantérieureoud’autresmédicaments).
Soitiln’existepasd’informationssuffisantespourévaluerleliendecausalitéentreEIetmédicament(s),auquelcaslaprudenceimposedeconsidérerl’EIcommeliéau(x)médicament(s),jusqu’àcequ’uneévaluationappropriéedelasituationsoitpossible(c’est-à-diredurantlesuivi).
Pasdecausalité
Iln’estpasraisonnablementpossiblequel’EIsoitliéau(x)médicament(s)carilexisteuneautrecauseplausibledel’EI,quisoitenexpliquemieuxlasurvenance,soitexclutclairementl’existenced’unliendecausalitéentrele(s)médicament(s)etl’EI.
Les consignes de pharmacovigilance spécifiquement établies pour le programme endTBdétaillent toutes les procédures à respecter, notamment l’utilisation du formulaire designalementdesEIGetgrossesses,etl’évaluationdelasévéritédesEIainsiquedelacausalité.Leplande gestion des données détaille comment enregistrer les informations cliniques (EInongraves,résultatsdestests)danslabasededonnéescliniques.Encasdedoutelorsdel’évaluationdustaded’unEI,consultezégalementles«Questionsfréquentessurl’échelledesévérité».
7.3 Prise en charge clinique des événements indésirables étudiés
7.3.1 Neuropathie périphérique Antituberculeuxpotentiellementresponsables:Lzd,Cs/Trd,INH,S,Km,Cm,Fq,Pto/Eto,E.
Autrescausespossibles:d4T,Ddi.
● LaneuropathiepériphériqueestuneffetindésirablecourantdutraitementdelaTB-MR.Elleestdueàlatoxicitédumédicamentpourlesnerfsdusystèmenerveuxpériphérique.
● Touslespatientstraitésàl’isoniazidedoiventrecevoir50mgdepyridoxineparjour.Touslespatientstraitésavecl’associationCs/Trddoiventrecevoir50mgdepyridoxineparjouretpardosede250mgdeCs/Trd.
● Laneuropathiepériphériqueestextrêmementcourantechezlespatientstraitésaulinézolide.Un essai clinique portant sur le linézolide a conduit 55% des patients à présenter uneneuropathiepériphériquesignificative.
● La biopsie par carottage, l’analyse de la conduction nerveuse et d’autres tests spécialisésconstituentlaréférenceenlamatièremaisnesonttoutefoispasindispensablesaudiagnostic.
● Selon le test dedépistage rapide de la neuropathie périphérique (DRNP, Brief PeripheralNeuropathyScreen)duGroupederecherchecliniquesur lesida(GECS),undiagnosticdeneuropathie périphérique peut être posé chez un patient dès lors qu’il présente lessymptômes caractéristiques (engourdissements, fourmillements, sensations de brûlure etdouleurs)encombinaisonàunepertedeperceptiondesvibrationsauniveaudugrosorteilouàunediminutiondesréflexestendineuxauniveaudelacheville.
● Lorsdel’évaluationdessymptômesdupatientselonleDRNP(voirétape1deladescriptionduDRNP),ilfautdéterminersilesymptômedécritsuggèreunedouleurneuropathique.Bienquedifficilesàdéfiniretvariablesd’unindividuàl’autre,lesdouleursneuropathiquessontsouventdécritescommedessensationsdebrûlure,decourantélectriqueoudepicotement,ouencorecommelancinantes.Ellespeuventêtreconstantesouintermittentesetlancinantes.Selonlesdescriptionsquiensontfaites,ellessontleplussouventprésentessansstimulationassociée,maispeuventêtreexacerbéespardesstimuli.
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● Lorsqu’undiagnosticdeneuropathiepériphériqueestposé,lescoresubjectifdeneuropathiesensorielleduDRNP(voirétape1deladescriptionduDRNP)doitêtreutilisépourévaluerlasévérité(voirtableau16).
Tableau16Priseenchargecliniquedelaneuropathiepériphériqueselonlestade
Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale
Paresthésie(sensationsdebrûlure,picotements,etc.)
Légerinconfort;aucuntraitementrequis;et/ouscoresubjectifdeneuropathiesensorielleduDRNPcomprisentre1et3quelquesoitlecôté.
Inconfortmodéré;analgésienon-narcotiquerequise;et/ouscoresubjectifdeneuropathiesensorielleduDRNPcomprisentre4et6quelquesoitlecôté.
Inconfortsévèreouanalgésienarcotiquerequiseavecaméliorationdessymptômes;et/ouscoresubjectifdeneuropathiesensorielleduDRNPcomprisentre7et10quelquesoitlecôté.
Invalidanteousansréponseàl’analgésienarcotique
Intervention Traitementsàinterrompre:Cs/Trd,INHàfortedoseetLzd.Encasderésorptiondessymptômes,envisagerunereprisedecesmédicaments.EnvisagerlarepriseduLzdàplusfaibledose(300mgparjourou600mgtroisfoisparsemaine).SilestraitementsCs/TrdouINHàfortedosenesontpasessentielsaurégimethérapeutique,envisagerleurarrêt.
Traitementsàinterrompre:Cs/Trd,INHàfortedoseetLzd.Encasderésorptiondessymptômesetlorsquelesmédicamentssontessentielsaurégimethérapeutique,envisagerlareprisedutraitementCs/TrdouINHàfortedose.NepasréintroduireleLzd.Soulagerlessymptômescommedécritci-dessous.
Idemstade2. Idemstade2.
*Référence:échelledesévéritédeladivisiondemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesdel’Institutaméricaindesallergiesetdesmaladiesinfectieuses(NIAID,NationalInstituteofAllergiesandInfectiousDiseases),novembre2007.
Stratégiedepriseenchargesuggérée:
● Lessymptômesserésorbentchezdenombreuxpatientslorsquelesmédicamentsincriminéssontsuspendus,enparticulierlorsquecessymptômessontlégers.
● Laneuropathieassociéeaulinézolideestcouranteaprèsuneutilisationprolongée,etsouventextrêmement douloureuse et irréversible. C’est pourquoi le linézolide doit êtreimmédiatementarrêtéetnedoitpasêtrereprisencasdedéveloppementd’uneneuropathie
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symptomatique (stade 2 ou plus sévère). On envisagera alors des antituberculeuxsupplémentairespourrenforcerletraitement.
● Chezlespatientsco-infectésparleVIH,éviterl'utilisationdelad4TouDdienassociationavecla cyclosérine / terizidone ou le linézolide en raison d'un risque accru de neuropathiepériphérique.
● Soulagementsymptomatique:
o Lesanti-inflammatoiresnonstéroïdiensoul'acétaminophènepeuventaideràsoulagerlessymptômes.
o Lesantidépresseurstricycliquesontégalementétéutilisésavecsuccès.Commencezavec25mgd'amitriptylineaucoucher.Ladosepeutêtreaugmentéeàunmaximumde150mgpar jour pour les symptômes réfractaires. Si possible, l'administration conjointed'amitriptylineetdeLzddevraitêtreévitéeenraisondurisquepotentieldesyndromesérotoninergique.
o La carbamazépine peut également être efficace pour soulager la douleur et d'autressymptômesdeneuropathiepériphérique.LacarbamazépineestunpuissantinducteurduCYP3A4etnedevraitpasêtreutiliséeaveclabédaquilineouledelamanide.
Dépistagerapidedelaneuropathiepériphérique(DRNP)duGECS:Étape1.Classificationdessymptômessubjectifs
Demandezausujetd'évaluerlagravitédechaquesymptômesuruneéchellede01(léger)à10(le plus grave) pour les pieds et les jambes droite et gauche. Entrez le score pour chaquesymptôme dans les colonnes marquées D (membre inférieur droit) et G (membre inférieurgauche).
Normal Léger------------------------------------------------------------------------------------------Sévère
00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
Symptômes D G
a.Douleursousensationdebrûlureauxpieds,auxjambes
b.Sensationdepicotementsdanslespieds,lesjambes
c.Engourdissement(pertedesensations)danslespieds,jambes
Utilisezlescoredegravitéleplusélevéci-dessuspourobtenirunscoresubjectifdeneuropathiesensorielle.
Scoresubjectifdelaneuropathiesensorielle
Niveaudegravité
00 001–03 104–06 207–10 3
Étape2.Évaluerlaperceptiondelavibration
Compressezlesextrémitésd'undiapasonmédicalde128Hzjusteassezpourquelescôtéssetouchent.Placezlediapasonmédicalvibrantsuruneproéminenceosseusesurlepoignetoulamaindusujetpourvousassurerqu'il/ellepeutreconnaîtrelavibrationoule«bourdonnement»dudiapason.Encoreunefois,comprimezlesextrémitésdudiapasonjusteassezfortpourquelescôtéssetouchent.Placezimmédiatementlediapasonvibrantavecprécautionmaisfermement
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surledessusdel'articulationinterphalangiennedistale(IPD)d'ungrosorteiletcommencezàcompter les secondes.Demandezau sujetde vousdirequand le «bourdonnement » s'arrête.Répétezpour l'autregrosorteil. Leschémaci-dessous illustre l'endroitoùplacer lediapason(adaptédu Groupe de travail international sur lepieddiabétique, directives pratiques sur lagestionetlapréventiondudiabétique,2007).
Perceptiondesvibrations Résultat NotationRessenti>10secondes Normal 0
Ressenti6-10secondes Pertelégère 1Ressenti<5secondes Pertemodérée 2Aucunesensation Pertesévère 3
Étape3.Évaluerlesréflexesdutendond'Achille
Lorsquelesujetestassis,l'examinateurutiliseunemainpourpresserverslehautsurlaplantedu pied, en inclinant la cheville du sujet à 90 degrés. En utilisant un marteau à réflexes,l'examinateurfrappealorsletendond'Achille.Leréflexedutendonestressentiparlamaindel'examinateurparuneflexionplantairedupied,apparaissantaprèsunlégerretardàpartirdumomentoùletendond'Achilleestfrappé.Utilisezlerenforcementenfaisantensortequelesujetserrelepoingavantdeclasserleréflexecommeabsent.
Réflexesdelacheville NotationAbsent 0Hypoactif 1Reflexesnormauxdutendonprofond 2
Hyperactif 3Clonus 4
Undiagnosticdeneuropathiepériphériquepeutêtreétabliaveclacombinaisond'uneclassedeneuropathie subjective supérieure à 0 et aumoins une conclusion objective bilatérale (sensvibratoireanormalouréflexeanormaldutendonprofonddelacheville).Cependant,seullescoredeneuropathiesensoriellesubjective-DRNPétape1)estutilisépourleclassement.
7.3.2 Myélosuppression (anémie, thrombocytopénie ou neutropénie) Causespossiblesdemédicamentsantituberculeux:Lzd
Autrescausespossibles:Azt,cotrimoxazole.
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● Levolumeglobulairemoyen(VGM)peutêtreutilepourévaluersil'anémieestnormocytaireoumicrocytairecontremacrocytaireIlestplusprobablequel'anémiemacrocytaireestdueàl'Azt,maisl'Aztpeutaussiinduireuneanémienormocytaire.
● Silepatientsouffredethrombocytopénieoudeneutropénie,ilestplusprobablequec'estdûaulinézolide.L'Aztpeutcausercela,maisc'estplusrare.
● Lamyélosuppressionesttrèsfréquentechezlespatientsrecevantdulinézolide.Lorsd'unessaicliniquesurlelinézolide,environ18%despatientsprenantdulinézolideontsubiunemyélosuppressioncliniquementsignificative.
● Pertedesangaiguë(saignementGIocculted'unulcèrepeptique)peutcauserl'anémie
● D'autres causes d'anémie (tuberculose, carence en fer, etc.) sont possibles, mais moinssusceptiblesdeseproduireenmilieude traitement,enparticuliersi lepatients'améliorecliniquement.
Tableau17Priseenchargecliniquedelamyélosuppressionselonleclassementpargravité
Niveaudegravité*
Niveau1Léger Niveau2Modéré Niveau3Grave Niveau4Mortel
Anémie 10,5-9,5g/dL 9,4-8,0g/dL 7,9-6,5g/dL <6,5g/dL
Diminutiondunombredeplaquettes
99999-75000/mm³
74999-50000/mm³
49999-20000/mm³ <20000/mm³
Globulesblancsdiminués
<LIN-3000/mm3
<3000-2000/mm3 <2000-1000/mm3 <1000mm3
Faiblenumérationabsoluedesneutrophiles
1500-1000/mm3
999-750/mm3 749-500/mm3 <500/mm3
Action Surveillerattentivement,etenvisageruneréductiondeladoseLzd(300mgparjourou600mgtroisfoisparsemaine).
Surveillerattentivement,etenvisageruneréductiondeladosedeLzd(300mgparjourou600mgtroisfoisparsemaine);encasdeneutropéniedegrade2,arrêterleLzdimmédiatement.Encasd'anémiedegrade2,envisagerl'EPO.Recommenceravecunedoseréduiteunefoisquelatoxicitéadiminuéjusqu'augrade1.
ArrêterleLzdimmédiatement.Encasd'anémiedegrade3,envisagerl'EPO.Recommenceravecunedoseréduiteunefoisquelatoxicitéadiminuéjusqu'augrade1.
ArrêterleLzdimmédiatement.Pensezàl'hémotransfusionouàl'EPORecommenceravecunedoseréduiteunefoisquelatoxicitéadiminuéjusqu'augrade1.
Référence:DépartementdemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesduNIAID,échelledesévérité,novembre2007
Stratégiedepriseenchargeproposée:
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1. Arrêtezimmédiatementlemédicamentcausal.
2. Surveillezrégulièrementlanumérationglobulairecomplète.3. Envisagezl'érythropoïétinepourl'anémiedegrade2ou3.
4. Hospitalisez le patient et envisagez une transfusion ou de l'érythropoïétine si lamyélosuppressionestsévère
5. Envisagezdesmédicamentsantituberculeuxsupplémentairespourrenforcerletraitement.
Érythropoïétine(EPO)
Le traitement par l'érythropoïétine n'est pas destiné aux patients nécessitant une correctionimmédiatedel'anémie(grade4).Danscecas,ilfaudraitenvisagerdestransfusionssanguines.Lanumération globulaire devrait être répétée chaque semaine pour évaluer la réponse autraitement.Lapressionartérielledevraitêtrecontrôléedemanièreadéquateavantledébutdutraitementetsurveilléependantletraitement.Letraitementàl'érythropoïétinedevrait,entoutétatdecause,êtreinterrompusilestauxd'hémoglobinesontsupérieursà12g/dl.
Contre-indications
L'érythropoïétinedoitêtreadministréeavecprudenceenprésencede:
● Hypertensionnontraitée,insuffisammenttraitéeoumalcontrôlée● Épilepsie● Thrombocytose● Insuffisancehépatiquechronique● Hyperkaliémie
Présentation
Lesseringuesprérempliesd'époétinealfade10000UIou40000UI/mldoiventêtreconservésenrespectantlachaînedufroid(entre2°Cet8°C)
Dosage
Époétinealfa:150UI/kgtroisfoisparsemaineou450UI/kgunefoisparsemaineparvoiesous-cutanéeouintraveineuse.
7.3.3 Intervalle QT allongé
Causespossiblesdemédicamentsanti-TB:Cfz,Bdq,Mxf,Dlm,Lfx.
Autrescausespossibles:Denombreuxautresmédicamentspeuventprovoquerunallongementde l'intervalle QT (ex. érythromycine, clarithromycine, quinidine, kétoconazole, fluconazole,antipsychotiques(tousprésententuncertainrisque,ycomprisl'halopéridol,lachlorpromazineet la rispéridone), de nombreux médicaments anti-nausée (ondansétron / granisétron,dompéridone), laméthadoneetcertainsantirétroviraux) ;descausesgénétiques tellesque lesyndromeduQTlong;l'hypothyroïdie.
● Vérifiez un ECG si le patient présente des symptômes cliniques (tachycardie, syncope,palpitations, faiblesse ou étourdissements) de cardiotoxicité. Vérifiez l'intervalle QT etéliminezlapossibilitéd'arythmie.
● L'intervalleQTc sera calculé enutilisant la formuledeFridericiaqui corrige la fréquencecardiaqueetquis'estavéréepluspréciseàdes fréquencescardiaquesplus lentesouplusrapidesquelesautresformulesdecorrection:
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Où:
QTcF=l'intervalleQTcorrigé
QT=letempsécouléentreledébutducomplexeQRSetlafindel'ondeT.
RR=letempsécouléentreledébutd'uncomplexeQRSetledébutducomplexeQRSsuivant.
● LamachineECGdevraitêtreétalonnéepourveilleràcequelevoltageetlesvitessessuivantss'appliquent:
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Procédurepourmesurerl'intervalleQTetRR
● Obtenirl'ECGà12dérivations:
o Veillez à ce que l'ECG soit effectué chez un patient détendu pour éviter les artéfacts.Utilisezlesélectrodesappropriéesetnettoyezlapeaudupatientsinécessaire.
o Veillez à ce que la vitesse de balayage soit réglée à 25 mm/sec. Cela permettral'étalonnagestandardetlamesuredel'intervalleQT.
● MesurermanuellementlesintervallesRRetQT(lafigure1illustrelesintervalles):
o Mesurez l'intervalle QT manuellement, de préférence à l'aide d'une des dérivationspériphériquesquimontrelemieuxlafindel'ondeTsurunECGà12dérivations.
▪ Souvent, les dérivations II ou V5 montrent mieux la fin de l'onde T. Essayez demesurerl'intervalleQTdanscesdérivationsenpremier.
▪ Silafindel'ondeTn'estpasvisiblepourlesdérivationsIIouV5,lecliniciendevraitalorsutilisersonmeilleurjugementpourévaluerquelledérivationmontrelemieuxlafindel'ondeT.
o L'intervalleQTdoitêtremesurédepuisledébutducomplexeQRSjusqu'àlafindel'ondeT.
▪ Si le rythme est irrégulier (c'est-à-dire la fibrillation auriculaire), l'intervalle QTdevrait être calculé enmoyenne tous les3 à 5 battements. Calculez le QTcFpourchacun des 3 à 5 battements, puis calculez la moyenne arithmétique QTcF desbattements.
▪ LesondesUcorrespondantéventuellementàlarepolarisationtardivedescellulesaumilieudumyocardedevraientêtre inclusesdans lamesureseulementsiellessontassezimportantespoursemblerfusionneravecl'ondeT.Lafigureci-dessousillustrecommentdéterminerledébutdel'ondeQetlafindel'ondeTparletracéd'unelignedebaseetd'unelignetangenteàl'arrièredel'ondeT.
▪ Chaquepetitcarréhorizontalde1mmcorrespondà0,04seconde(40ms),avecdeslignespluslourdesformantdescarrésplusgrandsquiincluentcinqpetitscarrésetreprésententdoncdesintervallesde0,20seconde(200ms).Comptezlenombredecarrésquicomposentl'intervalleQT,puismultipliezlenombredecarréspar40ms.Siledébutdel'ondeQoulafindel'ondeTtombeaumilieuducarré,estimez-leà1/4(leplusproche)d'uncarré.
● Correctiondel'intervalleQTpourlafréquencecardiaque:
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o À des fins de normalisation, utilisez la formule Fridericia pour corriger la fréquencecardiaque. La formule de Fridericia donne de meilleurs résultats à des fréquencescardiaquesplusbassesetplusélevéesquelesautresméthodesdecorrection.
o LeQTcF peut également être déterminé en utilisant une calculatrice et en utilisant laformulede la section6.3.3 ; cependant, il est recommandéaux cliniciensd'utiliser lesautresméthodes,carellessontmoinssujettesàl'erreur.Unefaçondelefaireestd'utiliserlenomogrammeQTcFci-dessous.
o Ilexisteplusieursapplicationsdisponiblessurlestéléphonesportables(parex.AndroidetiPhone)quisontencoreplussimplesetplusrapidesquelenomogramme.EllessontconçuespourcalculerleQTcFavecunminimumd'effort,parexemple,lecalculateurQTcpour les téléphones Android (Google Play). Ces applications exigent que l'utilisateursaisissel'intervalleQTetl'intervalleRR,aprèsquoileQTcseracalculéselonplusieursformules.Lesunitéscorrectesdoiventêtresélectionnées(parex.mmoumms),ainsiquelaformulecorrecte.
o Comparez la valeur corrigéemesuréemanuellement avec ce que produit l'ECG (si cedernierpermetlecalculautomatiquedel'intervalleQTcorrigé).S'ilyaunedifférencedeplus de 20ms, répétez lamesuremanuelle. Lamesuremanuelle sert de « référenceabsolue».
● Notezl'intervalleRR,lafréquencecardiaqueetl'intervalleQTcFdansledossierdupatient:
o L'intervalleRRestmesuréensecondes.
o Notezlafréquencecardiaqueàpartirdel'appareilECGs'illaproduitautomatiquementous'ill'adéterminéeenmesurantl'intervalleRRetendivisantpar60.(HR=intervalle60/RRensecondes).
o Notezl'intervalleQTcFtelquecalculéselonlesinstructionsci-dessus.
CommentutiliserlenomogrammeQTcF
1. Identifiezl'intervalleHRouRRdusujetenhautdutableau.
2. Identifiezl'intervalleQT(noncorrigé)mesuréàgauchedutableau.3. Trouvez le QTcF calculé correspondant dans la cellule sous le HR (ou RR) et àdroite de
l'intervalleQT.NotezleQTcFcalculésurleformulaireECGdel'endTB.Fréquence cardiaque
(battements par
minute)
45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
150
Intervalle R-R
(secondes)
1,33 1,20 1,09 1,00 0,92 0,86 0,80 0,75 0,71 0,67 0,63 0,60 0,57 0,55 0,52 0,50 0,48 0,46 0,44 0,43 0,41 0,40
Intervalle
QT (mms)
300 273
282
291
300
308
316
323
330
337
343
350
356
362
367
373
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570 518
536
554
570
585
600
614
627
640
652
664
676
687
698
708
718
728
738
747
756
765
774
580 527
546
563
580
596
611
625
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651
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710
720
731
741
751
760
769
778
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590 536
555
573
590
606
621
636
649
663
675
688
700
711
722
733
743
754
763
773
783
792
801
600 545
565
583
600
616
632
646
660
674
687
699
711
723
734
745
756
766
776
786
796
805
814
Tableau18Priseenchargecliniquedel'intervalleQTallongéenfonctiondudegrédegravité
Niveaudegravité*
Niveau1Léger Niveau2Modéré Niveau3Grave Niveau4Mortel
IntervalleQTcorrigéallongésurl'électrocardiogramme
QTcF450–480ms#
QTcF481–500ms#
QTcF>=501mssanssignes/symptômesd'arythmiegrave#
QTcF>=501ou>60msdechangementparrapportàlabasederéférenceetl'undesélémentssuivants:torsadesdepointesoutachycardieventriculairepolymorpheousignes/symptômesd'arythmiegrave#
Action Surveillerdeplus Surveillerdeplus Arrêtez Arrêtez
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près;ECGaumoinsunefoisparsemainejusqu'àcequeleQTcFrevienneàunniveauinférieurauniveau1Remplissezlesélectrolytessinécessaire.
près;ECGaumoinsunefoisparsemainejusqu'àcequeleQTcFrevienneàunniveauinférieurauniveau1Remplissezlesélectrolytessinécessaire.
immédiatementle(s)médicament(s)soupçonné(s)d'êtreàl'origineduproblème.Hospitalisezetremplissezlesélectrolytessinécessaire.
immédiatementle(s)médicament(s)soupçonné(s)d'êtreàl'origineduproblème.Hospitalisezetremplissezlesélectrolytessinécessaire.
*CritèresdeterminologiestandardpourlesévénementsindésirablesduNCI,v.4.0314juin2010.#LorsqueplusieursECGsontenregistrésaucoursd'unemêmejournée,lamoyennedesmesuresQTcFdoitêtreutiliséepourdéterminerlegrade.
Contrôleetremplissagedesélectrolytessériques:
● Lepotassiumsérique(K+),lecalciumionisé(Ca++ionisé),etlemagnésium(Mg++)devraientêtreobtenusdanslecasoùunintervalleQTallongéestdétecté.
● Lesélectrolytesanormauxsontleplussouventdusàl'injectableetdevraientêtrecorrigés.
● Chaque fois qu'un faible tauxdepotassiumestdétecté, il devrait déclencheruneprise enchargeurgenteavecunremplacementetdestestsdepotassiumfréquentsetrépétés(souventtouslesjoursouplusieursfoisparjour)pourprouverquelepotassiumsedéplacedanslabonnedirection.
● Encasdepotassiuminsuffisant,toujourscontrôlerletauxdemagnésiumetdecalciumioniséetcorrigerselonlesbesoins.Lorsqu’untelcontrôleestimpossible,envisagerdesdosesderemplacementempiriquesparvoieoralepourlemagnésiumetlecalcium.
● Chezlespatientsrecevantdudelamanide,uncontrôledel’albuminesériquedoitêtreeffectué,etserarépétéchaquemoisencasd’allongementdel’intervalleQT.
Stratégiedepriseenchargesuggérée:
1. Cesser immédiatement tous les médicaments qui allongent l’intervalle QT. Lesantirétrovirauxnesontgénéralementpasinterrompus,exceptésil’étatdupatientestsévèreetinstable.
2. Hospitaliser et envisager un suivi continu par électrocardiogramme à partir du stade 3.L’hospitalisation doit avoir lieu dans un établissement capable deprendre en charge unearythmiesousformedetorsadesdepointes.
3. Vérifierlesélectrolytesetprendreenchargecommeindiquéci-dessus.
4. VérifierlaTSHettraitertoutehypothyroïdiedécelée.5. Une fois lepatient stabilisé (intervalle QTCF inférieur à 450 et électrolytesnormaux), les
antituberculeuxcritiquesprolongeantl’intervalleQTpeuventêtredenouveauadministrés:
● Si le patient prend des médicaments non-antituberculeux qui prolongent égalementl’intervalleQT,envisagerdelesinterrompre.
● Silepatientétaitsousmoxifloxacine,envisagerdelaremplacerparlalévofloxacine.
● Silepatientétaitsousclofazimine,envisagerdel’interrompredéfinitivementsiellen’estpascritiquepourletraitement.
● Si lepatient est sousbédaquiline et que celle-ci est jugée crucialepour le traitement,envisager de la réintroduire tout en interrompant tous les autres médicaments qui
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allongentl’intervalleQT(àl’exceptiondesantirétroviraux,quinedoiventnormalementpasêtreinterrompusdanslebutdegérerl’allongementdel’intervalleQT).
● Si le patient est sous delamanide et que celui-ci est jugé crucial pour le traitement,envisager de le réintroduire tout en interrompant tous les autres médicaments quiallongentl’intervalleQT(àl’exceptiondesantirétroviraux,quinedoiventnormalementpasêtreinterrompusdanslebutdegérerl’allongementdel’intervalleQT).
7.3.4 Troubles du nerf optique (névrite optique)
Antituberculeuxpotentiellementresponsables:Lzd,E,Eto/Pto,rifabutine,INH,S
Autrecausepossible:Ddi.
● La névrite optique est une inflammation du nerf optique qui peut entraîner la cécité. Lepremiersignedenévriteoptiqueestgénéralementlapertededistinctionentrelerougeetlevert.Lemeilleurmoyendeladétecterestd’utiliserletestchromatiqued’Ishihara.Lescotomecentralenestunautresymptôme.
● Le linézolide est de loin l’antituberculeux le plus couramment responsable d’une névriteoptique. Lors d’un essai clinique portant sur le linézolide, 18% des patients ont fini pardévelopperunenévriteoptique,danslaplupartdescasaprèsquatremoisdetraitement.
● Lespatientsdiabétiquesprésententun risque accrudenévriteoptique.Dansunsoucideprévention,ilsdoiventfairel’objetd’uncontrôleglycémiquerigoureux.Lespatientsatteintsd’unenéphropathieavancéeprésententeuxaussiunrisqueaccrudenévriteoptique.
Tableau19Priseenchargecliniquedestroublesdunerfoptiqueselonlestade
Stade* Stade1-Légers Stade2-Modérés Stade3-Sévères Stade4-Potentiellementfatals
Troublesdunerfoptique
Asymptomatiques;observationscliniquesoudiagnostiquesuniquement
Limitationdelavisionpourl’œiltouché(20/40[6/12]ouplus)
Limitationdelavisionpourl’œiltouché(de20/200[6/60]à20/40[6/12])
Cécitédel’œiltouché(moinsde20/200[6/60])
Intervention ArrêtimmédiatduLzddèslespremierssoupçonsdenévriteoptique.Nepasleréintroduire.
ArrêtimmédiatduLzddèslespremierssoupçonsdenévriteoptique.Nepasleréintroduire.
ArrêtimmédiatduLzddèslespremierssoupçonsdenévriteoptique.Nepasleréintroduire.
ArrêtimmédiatduLzddèslespremierssoupçonsdenévriteoptique.Nepasleréintroduire.
*Selonlescritèresdelaterminologiestandardétablieparl’institutnationalaméricaindeluttecontrelecancer(NCI,NationalCancerInstitute)pourlesévénementsindésirables(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvent,version4.03du14juin2010).
Stratégiedepriseenchargesuggérée:
● Nepasréintroduirelemédicamentsuspecté(linézolideouéthambutol).
● Orienterlepatientversunophtalmologistepourunexamenetunepriseenchargeimmédiats.
● Lanévriteoptiqueserésorbegénéralementaprèsl’arrêtdumédicamentencause,àconditionquecetarrêtsoitsuffisammentprécoce.
● Envisagezdesantituberculeuxsupplémentairespourrenforcerletraitement.
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7.3.5 Concentration élevée d’enzymes hépatiques (hépatotoxicité) Antituberculeux potentiellement responsables: Pza, INH, Cfz, PAS, Eto/Pto, Bdq, Fq,Amx/Clv.
Autrescausespossibles:hépatitevirale(A,B,C),Nvpetnombreuxautresmédicaments.
L’hépatite se caractérise par une activité accrue du foie, accompagnée de nausées, devomissements,d’unejaunisse(ouictère),d’urinesfoncées,desellespâlesetd’unediminutiondel’appétit.
● Unefaiblehaussedesenzymeshépatiques(enparticulierrestantprochedutauxdebase)peutêtreliéeàlatuberculoseelle-mêmeplutôtqu’auxeffetssecondairesdutraitement.
● Enrèglegénérale,lesproblèmesd’hépatotoxicitéserésorbentdèsl’arrêtdumédicamentencause.
● Lorsque le patient vit également avec le VIH, le cotrimoxazole peut être à l’origine desproblèmesd’hépatotoxicité.
● L’hépatotoxicité de la Nvp se manifeste généralement peu après l’exposition, avec dessymptômes grippaux accompagnés ou non d’éruptions cutanées. Elle peut également semanifesterplustardivement,sousformed’hépatiteisoléeetasymptomatique.LespatientschezlesquelslaNvpesthépatotoxiquenedoiventplusyêtreexposés.
Tableau20Priseenchargecliniquedel’élévationdesenzymeshépatiquesselonlestade
Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale
ALAT(GPT) DelaLSNjusqu’à3foislaLSN
Deplusde3foislaLSNà5foislaLSN
Deplusde5foislaLSNà20foislaLSN
Plusde20foislaLSN
ASAT(GOT) DelaLSNjusqu’à3foislaLSN
Deplusde3foislaLSNà5foislaLSN
Deplusde5foislaLSNà20foislaLSN
Plusde20foislaLSN
Intervention Poursuivreletraitement.Lespatientsdoiventêtresuivisjusqu’auretouràlanormaleoujusqu’àlastabilisationdel’élévationdel’ASAT/ALAT.
Poursuivreletraitement.Lespatientsdoiventêtresuivisjusqu’auretouràlanormaleoujusqu’àlastabilisationdel’élévationdel’ASAT/ALAT.
Cessertoutemédication,ycomprislesantituberculeux,etcontrôlerlafonctionhépatiquechaquesemaine.Letraitementpeutêtreréintroduitunefoislesproblèmesdetoxicitérésolus.
Cessertoutemédication,ycomprislesantituberculeux,etcontrôlerlafonctionhépatiquechaquesemaine.Letraitementpeutêtreréintroduitunefoislesproblèmesdetoxicitérésolus.
*Selonlescritèresdelaterminologiestandardétablieparl’institutnationalaméricaindeluttecontrelecancer(NCI,NationalCancerInstitute)pourlesévénementsindésirables(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvent,version4.03du14juin2010).
Reprisedesantituberculeux:
● Réintroduisez les antituberculeux une fois que le niveau des enzymes hépatiques est ànouveaunormal.Lesantituberculeuxdoiventêtreréintroduitsprogressivement,enajoutantun nouveau médicament tous les trois ou quatre jours. Les médicaments les moins
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hépatotoxiques doivent être ajoutés en premier, tout en contrôlant la fonction hépatiqueaprèschaquenouvelleexposition.
● Envisagezdesupprimerdéfinitivementlemédicamentvraisemblablementleplusnocifs’iln’est pas indispensable au traitement. C’est souvent le cas du pyrazinamide lorsque lesantécédents cliniques indiquent qu’il a moins de chances d’être efficace. Envisagez desantituberculeuxsupplémentairespourrenforcerletraitement.
7.3.6 Déficience auditive Antituberculeuxpotentiellementresponsables:S,Km,Amk,Cm,Clr.
Autrecausepossible:néant.
● Ladéficienceauditiveestuntroublecaractériséparlapertepartielleoutotaledelacapacitéàdéceleroucomprendrelessons,enraisond’unedétériorationdesstructuresdel’oreille.
● Les traitements injectables peuvent provoquer une détérioration de l’oreille interne, ycomprisdelacochlée,duvestibule,descanauxsemi-circulairesetduVIIIenerfcrânien.Lessymptômes comprennent notamment la perte auditive et les acouphènes, ainsi que lestroublesvestibulairestelsquelespertesd’équilibreetlesproblèmesvisuels.
● Une perte auditive est couramment observée chez les patients recevant de fortes dosescumuléesd’injectables.Lacapréomycinesembleêtrelégèrementmoinsototoxiquequelesaminoglycosides.
● Laperteauditiveetledysfonctionnementdusystèmevestibulairenesontgénéralementpasréversiblesàl’arrêtdutraitement.
● Onobserveuncertaindegrédeperteauditivechezlaplupartdespatientssoustraitementinjectable,maislapertedeshautesfréquencesn’affecteenprincipepaslaqualitédeviedupatientdefaçonsignificative.
● Certainspatientspeuventchoisird’accepteruneperteauditiveimportanteafind’augmenterleurschancesdeguérison.CettequestiondoitêtrediscutéeentrelepatientetunmédecinforméautraitementdelaTB-MR.Continuerletraitementinjectabledansdetellessituationsentraînepresquetoujoursuneperteauditivepermanente,voireparfoislasurditétotale.
● Lespatientsayantdéjàétéexposésàdesaminoglycosidespeuventdéjàprésenteruncertaindegré de perte auditive. C’est chez ces patients que les conséquences d’une ototoxicitérisquentd’être lespluslourdes.Danscescas,untestd’audiométriepeutaideràdéfinirletraitementdefaçonàévitertoutedégradationsupplémentaire.
● L’utilisationsimultanéedefurosémidepeutexacerberleseffetsototoxiquesdesinjectables,particulièrementenprésenced’uneinsuffisancerénale.
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Tableau21Priseenchargecliniquedeladéficienceauditiveselonlestade
Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementmortelle
Déficienceauditive
Adultesinscritsàunprogrammedesuivi(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditionde15à25dB(moyennecalculéesur2fréquencesdetestconsécutives)pouruneoreilleaumoins,ouchangementsubjectifenl’absencededéficiencedestade1.Enfants(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditiondeplusde20dBà8kHzpouruneoreilleaumoins.
Adultesinscritsàunprogrammedesuivi(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditiondeplusde25dB(moyennecalculéesur2fréquencesdetestconsécutives)pouruneoreilleaumoins.Adultesnoninscritsàunprogrammedesuivi:perteauditivemaissansqu’uneaideauditiveouuneinterventionnesoitindiquée;limitationdufonctionnementsocialnormal.Enfants(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditiondeplusde20dBà4kHzetpluspouruneoreilleaumoins.
Adultesinscritsàunprogrammedesuivi(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):déplacementduseuild’auditiondeplusde25dB(moyennecalculéesur3fréquencesdetestconsécutives)pouruneoreilleaumoins;interventionthérapeutiqueindiquée.Adultesnoninscritsàunprogrammedesuivi:perteauditiveavecprothèseauditiveouinterventionindiquée;limitationdel’hygièneetdelapriseenchargepersonnelles.Enfants(audiogrammeà1,2,3,4,6et8kHz):perteauditivesuffisantepourindiqueruneinterventionthérapeutique,ycomprisdesprothèsesauditives,etdéplacementduseuild’auditiondeplusde20dBà3kHzetpluspouruneoreilleaumoins;servicessupplémentairesd’orthophonieindiqués.
Adultes:perteauditivebilatéraleprofonde(seuild’auditionsupérieurà80dBà2kHzetplus);auditionnonfonctionnelleEnfants:indicationaudiologiqued’implantcochléaireetdeservicessupplémentairesd’orthophonie.
Intervention Envisagerderéduirelafréquenced’administrationdesinjectables(parexemple,lundi/mercredi/vendredi).Envisagerderemplacerl’injectableparunmédicamentnon-ototoxique.
Envisagerderemplacerl’injectableparunantituberculeuxnonototoxique.Réduirelafréquenced’administrationdel’injectable(parexemple,lundi/mercredi/vendredi)sicelui-ciestessentielpourletraitement.
Remplacerl’injectableparunantituberculeuxnonototoxique.Réduirelafréquenced’administrationdel’injectable(parexemple,lundi/mercredi/vendredi)sicelui-ciestessentielpourletraitement.
Danslescasdesurditétotale,certainsmédecinspoursuivrontl’injectable,étantdonnéquelaperteauditiveestirréversible.Envisagerd’interromprel’injectablesiuncertaindegréd’auditionpeutencoreêtrepréservéous’ilcaused’autressymptômesréversibles,telsquedesacouphènesoudestroublesvestibulaires.
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*Selonlescritèresdelaterminologiestandardétablieparl’institutnationalaméricaindeluttecontrelecancer(NCI,NationalCancerInstitute)pourlesévénementsindésirables(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvent,version4.03du14juin2010).
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Stratégiedepriseenchargesuggérée:
● Contrôlerchaquemoislaperteauditiveetl’équilibre.Un testd’audiométrieestutilepourdétecter les signesprécocesd’uneperte auditive àhautes fréquences, dont lepatient lui-mêmen’auraitpasconscience.
● Si le patient présente une perte auditive, arrêter l’injectable et le remplacer par unmédicamentnonototoxique.Siaucunautremédicamentnonototoxiquen’estdisponibleouefficace,envisagerderéduirelafréquenced’administrationàdeuxoutroisfoisparsemaine.Mêmesiaucunmédicamentnonototoxiquen’estdisponible,l’arrêtdel’injectablepeutêtreenvisagéselonledésirdupatientdeconserversesfacultésauditives.
● Encasdevertiges,d’acouphènes(sifflementsdanslesoreilles)oudetroublesvestibulairesmodérés ou sévères, avec ou sans perte auditive importante, envisager de réduire lafréquenced’administrationdel’injectableoul’arrêtdecelui-ci.
Source:site«AuditoryNeuroscience-MakingsenseofSound».Consultéenjuin2013(http://auditoryneuroscience.com/acoustics/clinical_audiograms).
Remarquesconcernantl’audiogramme:
● Cetaudiogrammemontreuneperteauditiveàhautesfréquences,quiestsouventlepremiersignedetoxicitéauditivedesinjectables.
● Le patient à qui appartient cet audiogramme est encore capable d’entendre desconversations. Les fréquences proches de 2000Hz sont les plus importantes pourcomprendrelesconversationsetcepatientneprésentequ’uneperteauditivemodéréedanscetteplage.
● Ilarrive fréquemmentque lespatientsne remarquentpas lespertesauditivesau-delàde4000Hz.
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● Unaudiogrammedémontrantuneperteauditivecommeceluiillustréci-dessusestunbonexempledesituationoùinterrompre(ouremplacer)unantituberculeuxestindiqué,puisquecelapeutéviterd’aggraverlaperteauditive.
7.3.7 Insuffisance rénale aiguë Antituberculeuxpotentiellementresponsables:S,Km,Amk,Cm.
Antirétroviralpotentiellementresponsable:TDF(ténofovir)(rare)
● L’insuffisancerénaleaiguësecaractériseparunedégradationaiguëdelafonctionrénaleetl’on distingue traditionnellement trois catégories de causes: pré-rénales (faible affluxsanguin vers les reins), rénales (lésions rénales) et post-rénales (obstruction urétrale ouvésicale).
● Les injectables (aminoglycosides et capréomycine) sont les causes les plus courantesd’insuffisancerénaleaiguëchezlespatientsatteintsdeTB-MR.Lacapréomycinepourraitêtremoinsnéphrotoxiquequelesaminoglycosides.
● Lanéphrotoxicitédesinjectablesestsouventasymptomatiquedanssespremiersstadesetnepeut être diagnostiquée que par des tests réguliers. Les derniers stades de l’insuffisancerénalepeuventsemanifesterparuneoligurie/anurieoudessignesdesurchargevolémique,notammentunœdèmepériphériqueetunessoufflement.Desmodificationsdel’étatmentaldues à l’urémie ou à des anomalies électrolytiques font également partie des symptômestardifs.
● Autrescausescourantesdel’insuffisancerénaleaiguë:
o Lesétiologiespré-rénalescomprennentl’hypovolémiedueàunedéshydratationcauséepardesvomissementsouunediarrhéeconstituantuneffetindésirabled’untraitementantituberculeux.Un chochypotensif chezdespatients en état critiquepeut égalemententraîneruntableauphysiologiquepré-rénal.
o Les étiologies intrinsèques aux reins comprennent lanécrose tubulaire aiguëdue auxaminoglycosidesetàlacapréomycineou lanéphrite interstitielleaiguëdueàd’autresantibiotiquescommelesbêta-lactaminesoulessulfamides.
● LeTDF(ténofovir)peutentraînerdeslésionsrénalesprésentantlescaractéristiquestypesdusyndrome de Fanconi : hypophosphatémie, hypo-uricémie, protéinurie, glycosurienormoglycémiqueet,danscertainscas,insuffisancerénaleaiguë.
o Mêmesansutilisationsimultanéeduténofovir,lespatientsquiviventavecleVIHcourentunrisqueaccrudetoxicitérénalesecondaireauxaminoglycosidesetàlacapréomycine.Uncontrôlefréquentdestauxdecréatinineetd’électrolytesestrecommandé.
o Éviter le TDF (ténofovir) chez les patients recevant des aminoglycosides ou de lacapréomycine.SileTDF(ténofovir)estabsolumentnécessaire,lestauxdecréatinineetd’électrolytes doivent être contrôlés fréquemment (toutes les semaines au début dutraitement).
Tableau 22 Prise en charge clinique de l’insuffisance rénale aiguë selon le stade de lamaladie
Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale
Insuffisancerénaleaiguë
Augmentationdelacréatininémiedeplusde0,3mg/dL;
Créatininémiede2à3foissupérieureautauxdebase
Créatininémieplusde3foissupérieureautauxdebaseou
Conséquencespotentiellementfatales;dialyse
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créatininémiede1,5à2,0foissupérieureautauxdebase
supérieureà4,0mg/dL;hospitalisationindiquée.
indiquée
Intervention Envisagerl’arrêtdesinjectionsjusqu’auretouràlanormaledelacréatininémie.Envisagerderecommencerlesinjectionsàunefréquenceplusfaible(parex.,lundi/mercredi/vendredi).
Arrêterlesinjectionsjusqu’auretourdelacréatinineàsonniveaunormal.Envisagerderecommencerlesinjectionsàunefréquenceplusfaible(parex.,lundi/mercredi/vendredi)ouremplacerparunmédicamentnon-néphrotoxique.
Arrêterlesinjectionsjusqu’auretourdelacréatinineàsonniveaunormal.Envisagerderecommencerlesinjectionsàunefréquenceplusfaible(parex.,lundi/mercredi/vendredi)ouremplacerparunmédicamentnon-néphrotoxique.
Arrêterlesinjectionsjusqu’auretourdelacréatinineàsonniveaunormal.Envisagerderecommencerlesinjectionsàunefréquenceplusfaible(parex.,lundi/mercredi/vendredi)ouremplacerparunmédicamentnon-néphrotoxique.
*Selonlescritèresdelaterminologiestandardétablieparl’institutnationalaméricaindeluttecontrelecancer(NCI,NationalCancerInstitute)pourlesévénementsindésirables(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvent,version4.03du14juin2010).
Stratégiedepriseenchargesuggérée:
1. Contrôlefréquentdelacréatininesériqueetdesélectrolyteschezlespatientsquireçoiventdesinjections.Uncontrôleplusfréquentpourraêtreindiquéchezlespatientsatteintsd’unenéphropathie, diabétiques ou vivant avec le VIH, car ils présentent un risque élevé denéphrotoxicitépost-injection.
o Toute augmentation de la créatinine sérique au-delà des limites normales doit êtreinterprétéecommeuneinsuffisancerénaleaiguë.
o Undoublementdelacréatininesériqueau-delàdutauxdebasemaisnéanmoinsdansleslimitesnormalesindiqueunrisqued’insuffisancerénaleaiguëetestàsurveillerdetrèsprès.
2. Analysezànouveaulesélectrolytessinécessaire.
o Unenéphrotoxicitépost-injectionpeutêtreassociéeàuneperted’électrolytesinduiteparl’injection. On constatera par exemple une créatininémie élevée ainsi qu’unehypokaliémie/hypomagnésémiesévère.
o L’étiologiedecephénomènen’estpasclairemaisleproblèmepeutêtreplusfréquentchezdespatientsquiviventégalementavecleVIH.
3. Arrêtez l’administration du médicament suspecté (généralement un injectable). Lorsquel’insuffisancerénaleestsévère,arrêteztoutemédication.
o La néphrotoxicité due à un injectable est fréquemment réversible après l’arrêt dudittraitementmaispeut avoirdes conséquences irréversibles si ellen’estpasdéceléedefaçonprécoce.
o Lorsque l’insuffisance rénale est sévère ou guérit lentement, la dose des autresmédicamentsévacuésparlesreinsdoitêtreajustée.
4. Envisagezd’autresétiologies(pré-rénale,rénaleintrinsèqueetpost-rénale).5. Surveillez la créatinine sérique et les électrolytes jusqu’au retour au taux de base de la
créatininémieoujusqu’àsastabilisation.
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6. Envisagezderéintroduirel’injectablemaisavecuneadministrationintermittente(deuxoutroisfoisparsemaine)lorsquelemédicamentestessentielpourletraitement.
o Envisagez la capréomycine lorsque l’injectable précédemment utilisé était unaminoglycoside.
o Lorsquelepoidsdupatientestinférieurà50kg,envisagezundosagestrictementdéfiniparlepoidsdupatient.
o Interrompez l’injectable de façon permanente en cas de néphrotoxicité malgrél’administration intermittente et ajoutez des antituberculeux supplémentaires pourrenforcerletraitement.
7.3.8 Hypokaliémie Antituberculeuxpotentiellementresponsables:Cm,Km,Amk,S.
Antirétroviralpotentiellementresponsable:TDF(rare)
● L’hypokaliémieetl’hypomagnésémiesontsouventasymptomatiques.
o Lescasmodéréspeuventprésenterdessymptômescommelafatigue, lesmyalgies, lescrampes, la paresthésie, la faiblesse des membres inférieurs, les changements decomportementoud’humeur,lasomnolenceetlaconfusion.
o Lescassévèrespeuventconduireàlatétanie,àlaparalysieetàdesarythmiescardiaquesfatales.
● L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie sont fréquentes chez les patients qui reçoivent untraitementcontrelaTB-MR.LesprincipalescauseschezlespatientsatteintsdeTB-MRsontlessuivantes:
o Vomissementsetdiarrhée.
o Toxicitétubulairerénalecauséeparl’injectable(probablementplusrécurrenteaveclacapréomycinequ’aveclesaminoglycosides).
o Syndromedeperted’électrolytes,notammentlepotassium,lemagnésium,lecalciumetlebicarbonate.
o CesyndromeestplusrécurrentetsévèrechezlespatientsquiviventégalementavecleVIH; une hospitalisation et une surveillance renforcée des électrolytes sériques aveccorrectionpeuventêtrenécessaires.
● Lacompositionduchloruredepotassiumàpriseoralevarieselonlefabricantetlepays.Làoù les ressources sont limitées, les versions à libération lente sont lesplus courantes. Laquantitédepotassiumdiffèresouventdelatailleducomprimé.Parexemple,uncompriméde200mgdeSlow-Kcontient8mEqdepotassium.
o Le potassium et le magnésium par voie orale peuvent affecter l’absorption desfluoroquinolones.Ilsdoiventdoncêtreadministréssoitdeuxheuresavant,soitquatreàsixheuresaprèslesfluoroquinolones.
o Lepotassiumparvoieoralepeutcauserdesnauséesetdesvomissements.Lemagnésiumparvoieoralepeutcauserdeladiarrhée.
● Uneconsommationsuffisantedepotassiumdanslecadredel’alimentationhabituelleestàencourager.Lesbananes,lesorangesetlestomatessontdebonnessourcesdepotassium.
● L’amiloride(5à10mgPOparjour)oulaspironolactone(25mgPOparjour)peutréduirelaperte de potassium et demagnésium due à des injections, et s’avérer utile dans des cassévèresetréfractairesauxtraitementsdesubstitution.
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Tableau23Priseenchargecliniquedel’hypokaliémieselonlestade
Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale
Hypokaliémie 3,4-3,0mmol/L 2,9-2,5mmol/L 2,4-2,0mmol/LOUtraitementdesubstitutionintensifOUhospitalisationrequise
<2,0mmol/LOUpotassiumanormalavecparésie,occlusionintestinaleouarythmiepotentiellementfatale.
Intervention Poursuivrel’injectable.Commenceruntraitementderétablissementdupotassiumparvoieorale.Contrôlerlemagnésiumsériqueetlecorrigersinécessaire.
Poursuivrel’injectable.Commenceruntraitementintensifderétablissementdupotassiumparvoieorale.Corrigerlamagnésémiesinécessaire.
Envisagerl’arrêttemporairedel’injectable.Commenceruntraitementintraveineuxderétablissementdupotassium,enplusdutraitementparvoieorale.Corrigerlamagnésémieetlesautresélectrolytessinécessaire.
Arrêtertemporairementl’injectable.Commenceruntraitementintraveineuxderétablissementdupotassium,enplusdutraitementparvoieorale.Corrigerlamagnésémieetlesautresélectrolytessinécessaire.
*Référence:échelledesévéritédeladivisiondemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesdel’institutaméricaindesallergiesetdesmaladiesinfectieuses(NIAID,NationalInstituteofAllergiesandInfectiousDiseases),novembre2007.
Tableau24Priseenchargecliniquedel’hypomagnésémieselonlestade
Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale
Hypomagnésémie 0,70-0,60mmol/L 0,59-0,45mmol/L 0,44-0,30mmol/L <0,30mmol/L
Intervention Commencerletraitementderétablissementdumagnésiumparvoieorale.
Commencerletraitementintensifderétablissementdumagnésiumparvoieorale.
Commenceruntraitementintraveineuxderétablissementdumagnésium,enplusdutraitementparvoieorale.Corrigerlesautresélectrolytessinécessaire.
Commenceruntraitementintraveineuxderétablissementdumagnésium,enplusdutraitementparvoieorale.Corrigerlesautresélectrolytessinécessaire.
*Référence:échelledesévéritédeladivisiondemicrobiologieetdesmaladiesinfectieusesdel’institutaméricaindesallergiesetdesmaladiesinfectieuses(NIAID,NationalInstituteofAllergiesandInfectiousDiseases),novembre2007.
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Stratégiedepriseenchargesuggérée:
1. Contrôle fréquent du potassium, magnésium et calcium sériques chez les patients quiprésententdes vomissements et/ou de ladiarrhée, et chez les patients qui reçoiventdesinjectables.
2. Contrôledessignesdedéshydratationchezlespatientsquiprésententdesvomissementsetdeladiarrhée.Commencerimmédiatementuntraitementderéhydratationparvoieoraleouintraveineuse,jusqu’aurétablissementd’unvolumenormal.
3. Corrigerlepotassiumetlemagnésium.
o L’hypokaliémiepeutêtreréfractairelorsquel’hypomagnésémieconcomitanten’estpascorrigéeenparallèle.
o Lorsqu’iln’estpaspossibledecontrôlerlamagnésémie,toujourscorrigerlemagnésiumparvoieoraleencasd’hypokaliémie,avecdugluconatedemagnésium1000mgàraisondedeuxprisesparjour.
4. Tout déséquilibre des électrolytes (stades 1 à 4) exige un électrocardiogramme aussirapidement que possible, et ensuite chaque semaine jusqu’au retour à la normale dupotassiumetdesautresélectrolytes.
5. Lesmédicamentsquiprolongentl’intervalleQTdoiventêtreinterrompuschezlespatientsmontrantunprolongementdel’intervalleQT.
6. Les déséquilibres électrolytiques sont réversibles en arrêtant l’injectable. Le déséquilibrepourratoutefoisnécessiterplusieurssemainesvoiremoispourdisparaître.C'estpourquoiletraitementdecorrectiondesélectrolytesdoitsepoursuivredurantplusieursmoisaprèsavoirterminélaphaseparinjectiondutraitementdelaTB-MR.
Tableau25Traitementdecorrectiondupotassium
Potassiumsérique(mmol/L)
Posologie Fréquencedesurveillance
>3,4 Néant Mensuelle
3,3-3.4 40mmolPOrépartiesen2à3dosesparjour Mensuelle
2,9-3,2 60à80mmolPO.répartiesen3dosesparjour Hebdomadaire
2,7-2,8 60mmolPO.toutesleshuitheures. Chaquejour/unjoursurdeux
2,5-2,6 80mmolPOtoutesleshuitheures. Quotidienne
<2,5 10mmol/henintraveineuseet80mmolPOtouteslessixàhuitheures
Uneheureaprèsperfusion,touteslessixheuresaveccorrectionparintraveineuse.
Remarque:laformulenormaled’uneperfusiondechloruredepotassiumestde40mmol(3ampoules)pour1litredeNaCl0,9%,avecperfusiondurant4heures.Nepasdépasserunevitessedeperfusionde10mmol/h(250ml/h).Ampoulesdechloruredepotassium10%(100mg/ml)=1gparampoule=13,4mmol.Comprimésdechloruredepotassiumàlibérationcontrôlée600mg=8mmol/comprimé.
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Tableau26Traitementdecorrectiondumagnésium
Magnésémie(mmol/L) Posologiequotidienne Fréquencedesurveillance
>0,70 Néant Mensuelle
0,60-0,70 1000-1200mg Mensuelle
0,45-0,59 2000mg Unàseptjours
<0,45 3000-6000mg Quotidienne
Remarque:lesquantitéssupérieuresà2000mgsonthabituellementadministréesparvoieintraveineuseouintramusculaire.Laformulenormaleestde2gdesulfatedemagnésiumpour100mldesolutionsalinenormale,oude4gpour250ml.Nepasdépasserunevitessedeperfusionde150mg/min(2gpour100mladministrésenuneoudeuxheures,4gpour250mladministrésendeuxàquatreheures).
7.3.9 Hypothyroïdie Antituberculeuxpotentiellementresponsables:Eto/Pto,PAS.
Antirétroviralpotentiellementresponsable:d4T.
● L’éthionamide (ouprothionamide) et lePASontun effet toxiquedirect sur la thyroïde etinterfèrent avec la synthèse des hormones thyroïdiennes. L’incidence exacte del’hypothyroïdie est inconnuemais elle estprobablement plus courante qu’onne le pensegénéralement.
● Lespatientspeuventdévelopperdessymptômesdèsdeuxsemainesaprèsl’administrationdumédicamentencause.
● Lessymptômesdel’hypothyroïdiecomprennentlafatigue,lasomnolence,lafrilosité,lapeausèche, les cheveux secs et la constipation, ainsi que la dépression et l’incapacité à seconcentrer. L’examen clinique pourra révéler une thyromégalie et une dégradation desréflexesostéotendineux.
● Le diagnostic d’hypothyroïdie primaire est confirmé par une TSH sérique supérieure à10,0mU/l,cequiindiqueunesuppressiondelaproductiond’hormonesthyroïdiennesparlaglande thyroïde.Aucunautre testde la thyroïde(parex.,T4,T3libres)n’estnécessaireaudiagnosticouàlasurveillancedutraitement.
● Chez les patients qui vivent également avec le VIH, certains éléments attestent d’un lienpotentiel entre l’hypothyroïdie subclinique et certains antirétroviraux, en particulier lastavudine(d4T).
● L’hypothyroïdiepeut causerun allongementde l’intervalleQT. FaireunECG chaque foisqu’unehypothyroïdieestdécouverteetenprésenced’unallongementdel’intervalleQToud’unearythmie,envisagerunehospitalisationetunepriseenchargeappropriée.
Tableau27Priseenchargecliniquedel’hypothyroïdieselonlestade
Stade* Stade1-Légère Stade2-Modérée Stade3-Sévère Stade4-Potentiellementfatale
Hypothyroïdie Asymptomatique;observationscliniquesou
Symptomatique;limitationdufonctionnement
Symptômessévères;limitationdel’hygièneetdela
Conséquencespotentiellementfatales;
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diagnostiquesseulement;aucuneinterventionn’estindiquée.
socialnormal;traitementhormonalrecommandé
priseenchargepersonnelles;hospitalisationindiquée
interventionurgenterequise
Intervention Continuerletraitementantituberculeux.
Continuerletraitementantituberculeux.Commencerlathyroxine.
Continuerletraitementantituberculeux.Commencerlathyroxine.
Arrêtertouttraitementantituberculeux.Commencerlathyroxine.
*Selonlescritèresdelaterminologiestandardétablieparl’institutnationalaméricaindeluttecontrelecancer(NCI,NationalCancerInstitute)pourlesévénementsindésirables(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvent,version4.03du14juin2010).
Stratégiedepriseenchargesuggérée:
1. Chez les patients atteints d’hypothyroïdie, la plupart des adultes auront besoin de 100 à150µgdelévothyroxineparjour.
o Lesjeunesadultesenbonnesantépeuventcommencerà75à100µgparjour.
o Lespatientsplusâgésdevraientcommencerletraitementà50µgparjour.
o Lespatients atteintsdemaladies cardiovasculaires importantesdoivent commencer à25µgparjour.
2. Lesenfantséliminentlathyroxineplusrapidementquelesadultes.Lesdosesquotidiennespeuventdoncêtreplusélevées.
o De4à15ans:4µg/kg/jour(dosemaximalede200µg).
o De1à3ans:10à15µg/kg/jour(dosemaximalede200µg).
3. Surveiller laTSH chaquemoisou tous lesdeuxmois et augmenter ladosede25 à50µgjusqu’auretourdelaTSHàuntauxnormal.Ajusterladosepluslentementchezlespatientsplusâgésouatteintsdeproblèmescardiaques.
4. L’hypothyroïdieestréversibleaprèsl’arrêtdel’éthionamide/prothionamideouduPAS.Parconséquent, letraitementhormonalpeutêtrearrêtéplusieursmoisaprèsavoirterminéletraitementdelaTB-MR.
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7.4 Effets indésirables fréquents
Cetableauestunextraitdel’échellecomplètedesévéritédisponiblesurhttp://endtb.org/resources/pharmacovigilance.Ilnereprendpasleseffetssecondairesétudiés.Pourleséchellescorrespondantes,veuillezconsulterlasectionadéquate.
Tableau28Effetssecondaireslesplusfréquents
Effetsecondaire Définition Stade1 Stade2 Stade3 Stade4
Troublescardiovasculaires
Rythmecardiaque Anomaliedurythmecardiaqueautrequel’allongementdel’intervalleQT.
Sansobjet Asymptomatique,signestransitoires,aucuntraitementnécessaire
Récurrent/persistant;traitementsymptomatiquerequis.
Dysrythmieinstable;hospitalisationettraitementrequis.
Analyseschimiques
Augmentationdulactate(acidoselactique)
Augmentationdulactatesanguinaccompagnéeounond’uneacidificationsanguine.
DelaLSNjusqu’àmoinsde2foislaLSNsansacidose
≥2,0xLSNsansacidose
AugmentationdulactateavecunpH<7,3sansconséquencespotentiellementfatales
AugmentationdulactateavecunpH<7,3avecdesconséquencespotentiellementfatales
Troublesdel’audition
Acouphènes Troublesquisecaractérisentparlaperceptiondebruits,parexemple,dessifflements,desbourdonnements,destintementsoudescliquetis.
Symptômeslégers;interventionnonindiquée
Symptômesmodérés;limitationdufonctionnementsocialnormal.
Symptômessévères;limitationdel’hygièneetdelapriseenchargepersonnelles
Sansobjet
Troublesvestibulaires Troublescaractériséspardesvertiges,despertesd’équilibre,desnauséesetdestroublesdelavision.
Sansobjet Symptomatiques;limitationdufonctionnementsocialnormal.
Symptômessévères;limitationdel’hygièneetdelapriseenchargepersonnelles
Sansobjet
Troublesgastro-intestinaux
Diarrhée Troublecaractérisépardessellesliquidesetfréquentes.
Légèreoutransitoire;3à4sellesliquides/jour
Modéréeoupersistante;5à7sellesliquides/jourou
Plusde7sellesliquides/jourOUdiarrhées’accompagnantdesangOUhypotension
Conséquencesd’unchochypotensifouphysiologiques
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oulégèrediarrhéed’uneduréedemoinsd’unesemaine.
diarrhéedurantplusd’unesemaine.
orthostatiqueOUdéséquilibreélectrolytiqueOUnécessitédeplusde2litresdeliquideparintraveineuse.
nécessitantunehospitalisation.
Dyspepsie Troublecaractériséparuninconfortsouventdouloureuxauniveaudel’estomac,quirésultedeproblèmesdedigestion.Lessymptômescomprennentlesbrûluresd’estomac,lesballonnements,lesremontéesacides,lesnauséesetlesvomissements.
Symptômeslégers;interventionnonindiquée
Symptômesmodérés;interventionmédicaleindiquée
Symptômessévères;interventionchirurgicaleindiquée
Sansobjet
Nausées Troublecaractériséparunesensationd’écœuremmentet/ouuneenviedevomir.
Modéréoutransitoire;maintientunapportraisonnable
Gênemodérée;l'apportadiminuésignificativement;certainesactivitéslimitées
Pasd'apportsignificatif;nécessitedesliquidesparvoieintraveineuse
Hospitalisationrequise
Gêneorale/Dysphagie Untroublecaractériséparunedifficultéàdéglutir.
Gênemodérée;pasdedifficultéàdéglutir
Quelqueslimitespours'alimenter/boire
Manger/parlertrèslimité;incapablededéglutirdesalimentssolides
Incapabledeboirelesliquides;nécessitedesliquidesparvoieintraveineuse
Pancréatite Untroublecaractériséparl'inflammationdupancréas.
N/A Élévationenzymatiqueourésultatsradiologiquesuniquement
Douleursévère;vomissement;interventionmédicalerecommandée(parexemple:analgésie,soutiennutritionnel)
Conséquencespotentiellementmortelles;interventionurgenterecommandée
Vomissement Untroublecaractériséparleréflexederejeterlecontenudel'estomacparlabouche.
1épisodeen24heures
2à5épisodesen24heures
>6épisodesen24heuresounécessitantdesliquidesparvoieintraveineuse
Conséquencesphysiologiquesnécessitantunehospitalisationouunenutritionparentérale
Troublesgénéraux
Maldetête Untroublecaractériséparune Modéré,aucun Transitoire,modéré; Sévère;réagitàun Intraitable;nécessite
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sensationdegênemarquéedansdifférentespartiesdelatête,nonlimitéeàlazonededistributiond'unnerf.
traitementnécessaire
traitementnécessaire traitementnarcotiqueinitial untraitementnarcotiquerépété
Troublesimmunitaires
Réactionallergique Untroublecaractériséparuneréactionindésirablelocaleougénéraledueàl'expositionàunallergène.Lepirestaded'«anaphylaxie»estcaractériséparuneréactioninflammatoireaigüerésultantdelalibérationdesubstanceshistaminiquesouanaloguesàpartirdesmastocytes,provoquantuneréactionimmunitaired'hypersensibilité.Cliniquement,elleseprésenteavecunedifficultérespiratoire,desvertiges,unehypotension,unecyanoseetunepertedeconscienceetpeutcauserlamort.
Pruritsanséruption Urticairelocalisé Urticairegénéralisé;angioedème
Anaphylaxie
Troublesmusculo-squelettiques
Arthralgie(douleurarticulaire)
Untroublecaractériséparunesensationdegênemarquéedansunearticulation.
Douleurmodéréen'interférantpasaveclafonction
Douleurmodérée,analgésiqueet/oudouleurinterférantaveclafonctionmaispasaveclesAVQ
Douleursévère;douleuret/ouanalgésiqueinterférantaveclesAVQ
Douleurhandicapante
Arthrite Untroublecaractériséparuneinflammationimpliquantunearticulation.
Douleurmodéréeavecinflammation,érythèmeougonflementd'unearticulation,maisn'interférantpasaveclafonction
Douleurmodéréeavecinflammation,érythèmeougonflementd'unearticulation;interférantaveclafonction,maispasaveclesAVQ
Douleurviveavecinflammation,érythèmeougonflementd'unearticulationetinterférantaveclesAVQ
Destructionarticulairepermanenteet/ouhandicapante
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Myalgie Untroublecaractériséparlasensationd'unegênemarquéeprovenantd'unmuscleoud'ungroupedemuscles.
Myalgiesanslimitationd'activité
Sensibilitémusculaire(ailleursqu'àl'endroitdel'injection)ouavecunealtérationmodéréedel'activité
Vivesensibilitémusculaireavecunealtérationsignificativedel'activité
Myonécroseévidente
Tendinopathie Blessuresdutendonsuiteàunelégèreinflammation,déchirurepartiellejusqu'àrupture.
Fibresdutendonétirées(pasdedéchirure).Sensibilitéetgonflement.Articulationstable.
Déchirurepartielledutendon.Sensibilitéetgonflementmodérés.Articulationinstableouquilâcheencoursd'activité,diminutiondel'amplitudedemouvement.
Déchirurecomplètedutendon/rupture,sensibilitéetgonflementsignificatifs.Articulationinstable.Pasdemouvementarticulairelorsdelacontractionmusculaire.Chirurgierequise.
Complicationschirurgicalespotentiellementmortelles.
Troublesneurologiques
Dysgueusie Untroublecaractériséparuneexpériencesensorielleanormaleaveclegoûtdesaliments;celapeutêtreliéàunediminutiondusensdel'odorat.
Goûtaltérémaispasdechangementderégimealimentaire
Goûtaltéréavecchangementderégimealimentaire(parex.supplémentsoraux);goûtnocifoudésagréable;pertedegoût
N/A N/A
Convulsions Untroublecaractérisépardescontractionsmusculairessquelettiquessoudainesetinvolontairesd'originecérébraleoudutronccérébral.
Convulsionspartiellesbrèves;pasdepertedeconnaissance
Convulsionsbrèvesgénéralisées
Convulsionsmultiplesmalgréinterventionmédicale
Potentiellementmortelles;convulsionsrépétitivesprolongées
Troublespsychiatriques
Anxiété Untroublequisecaractériseparl'appréhensiond'undangeretdel'angoisseaccompagnéedenervosité,detension,detachycardie,etdedyspnéesanslienavecunstimulusclairementidentifiable.
Symptômeslégers;interventionnonindiquée;et/ouscorede1-17surl'échelled'évaluationdel'anxiétéde
Symptômesmodérés;limitantlesAVQ;et/ouscoredel'échelled'évaluationdel'anxiétédeHamilton18-24.
Symptômessévères;limitantlesAVQdesoinspersonnels;hospitalisationnonindiquée;et/ouscoredel'échelled'évaluationdel'anxiétédeHamilton25-30.
Potentiellementmortels;scoredel'échelled'évaluationdel'anxiétédeHamilton>30;et/ouhospitalisationindiquée
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Hamilton.
Dépression Untroublecaractérisépardessentimentsmélancoliquesdechagrinoudemalheur.
Symptômesdépressifslégers;et/ouscorePHQ9dedépression1-9.
Symptômesdépressifsmodérés;limitantlesAVQ;et/ouscorePHQ9dedépression10-14.
Symptômesdépressifssévères;limitantlesAVQdesoinspersonnels;hospitalisationnonindiquée;et/ouscorePHQ9dedépression15-19.
Conséquencespotentiellementmortelles,menacesdeseblesseroudeblesserlesautres;scorePHQ9dedépression20-27;et/ouhospitalisationindiquée
Psychose Untroublecaractériséparunchangementdepersonnalité,unealtérationdufonctionnement,etunepertedecontactaveclaréalité.
Symptômespsychotiqueslégers
Symptômespsychotiquesmodérés(parexemple:parolesdésorganisées;testderéalitéaltérée)
Symptômespsychotiquessévères(parexemple:paranoïaque;désorganisationextrême);hospitalisationnonindiquée
Conséquencespotentiellementmortelles,menacesdeseblesseroudeblesserlesautres;hospitalisationindiquée
Idéationsuicidaire Untroublecaractériséparlapenséedes'ôterlavie.
Penséesdemortaugmentéesmaispasd'enviedesesuicider
Idéationsuicidairesansprojetouintentionspécifique
Projetspécifiquedesesuicidersansintentionsérieusedemourircequipourraitnepasexigerunehospitalisation
Projetspécifiquedesesuicideravecintentionsérieusedemourircequiexigeunehospitalisation
Troublesdel'appareilreproducteuretdesseins
Gynécomastie Untroublecaractériséparundéveloppementexcessifdesseinschezl'homme.
Augmentationmammaireasymptomatique
Symptomatique(parex.:douleurouimpactpsychosocial)
Symptômessévères;interventionchirurgicalefacultativeindiquée
N/A
Troublescutanés
Symptômesmucocutanés
Barèmegénéraldestroublescutanésàpartirdessignesetdessymptômes(parex.:démangeaisons)jusqu'auxmaladiesdelapeaupotentiellementmortelles(parex.:SyndromedeStevens-Johnson).
Érythème;prurit Éruptionmaculo-papuleusediffuse,desquamationsèche
Vésiculationoudesquamationmoiteouulcération
Dermatiteexfoliative,implicationdelamembranemuqueuseouérythème,multiformeoususpiciondeStevens-Johnsonounécrose
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nécessitantunechirurgie
Prurit Untroublecaractériséparuneintensesensationdedémangeaisons.
Légèredémangeaisonàl'endroitdel'injection
Démangeaisonmodéréeàl'endroitdel’injection
Démangeaisonsurtoutlecorps
N/A
Hypo-ouhyper-pigmentationdelapeau
Untroublecaractériséparunepertedepigmentcutanéouunassombrissementdelapeaudûàundépôtexcessifdemélanine.
Hypo-/hyper-pigmentationoudépigmentationcouvrant<10%delaSC;sansimpactpsychosocial
Hypo-/hyper-pigmentationoudépigmentationcouvrant>10%delaSC;impactpsychosocialassocié
N/A N/A
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8 Références
Lesréférencespertinentesàlacréationdeceguidecomprennent:
● Manuelcomplémentaireauxdirectivesde2011del'OMSsurlagestionprogrammatiquedelatuberculosepharmaco-résistante,2èmeédition(WHO/HTM/TB/2014.11).OMS,Genève.2015.
● GuidePIHpourlagestionmédicaledelaTB-MR,2èmeédition.PartnersinHealth,Boston,USA.USAIDTBCareII.2013.
● Rapportde laréuniondugroupepour ledéveloppementdesdirectives sur l'utilisationde labédaquilinedans le traitementde la tuberculosemulti-pharmaco-résistante :unexamendespreuvesdisponibles(2016)(WHO/HTM/TB/2017.01).OMS,Genève.2017.
● Tuberculose:guidepratiquepourcliniciens(iennes),infirmiers(ières),techniciens(ciennes)delaboratoire et auxiliairesmédicaux. Édition 2014. Médecins sans frontières et Partners inHealth.
● L'utilisationdelabédaquilinedansletraitementdelaTB-MR:directivesdepolitiqueprovisoire(WHO/HTMTB/2013.6).OMS,Genève.2013.
● L'utilisationdudelamanidedansletraitementdelaTB-MR:directivesdepolitiqueprovisoire(WHO/HTM/TB2014.23).OMS,Genève.2014.
● L'utilisation du delamanide dans le traitement de la tuberculosemulti-pharmaco-résistantechezlesenfantsetadolescents:directivesdepolitiqueprovisoire(WHO/HTM/TB/2016.14).OMS,Genève.2016.
● Directivesdel'OMSpourletraitementdelatuberculosepharmaco-résistante,miseàjourde2016(WHO/HTM/TB/2016.04).OMS,Genève.2016.
● Déclarationdel'OMSsurlesmeilleurespratiquesconcernantl'utilisationhorsindicationdelabédaquilineetdudelamanidepourletraitementdelatuberculosemulti-pharmaco-résistante(WHO/HTM/TB/2017.20).OMS,Genève.2017.