PERANAN ALLOPURINOL DALAM MENURUNKAN ENDOTELIN-1 SERUM PADA PASIEN HIPERTENSI DISERTAI HIPERURISEMIA DI RSUP Dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG

Achmad Taruna

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS IIILMU PENYAKIT DALAM BIDANG GINJAL HIPERTENSIFK UNSRI/ RSMH PALEMBANG 2015Penelitian Akhir*

PENDAHULUANPENDAHULUAN*

Latar Belakang..PENDAHULUANHiperurisemia keadaan terjadinya peningkatan kadar asam urat darah di atas nilai normal 25% hipertensi disertai hiperurisemia/gout, 30% hiperurisemia/gout, disertai hipertensi.Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) laki-laki dengan hiperurisemia 80% akan menjadi hipertensi dibandingkan tanpa hiperusemia. NHNES (2007-2008), 74% pasien artritis gout akan menderita hipertensi. Johnson dkk (2005) prevalensi hipertensi dan hiperurisemia 40-60%.

*

Latar Belakang..PENDAHULUANPeningkatan asam urat secara konsisten pada populasi remaja 25-60% akan menjadi hipertensi essensial, tidak diobati akan meningkat 70-90%.Chao (2008), asam urat memacu proliferasi sel, meningkatkan ekspresi ET-1 pada sel otot polos aorta. Asam urat mengaktifkan jalur extracellular signal-regulated kinase (ERK) dan activator protein-1 (AP-1) sehingga meningkatkan ekspresi ET- 1. Cheng (2010) asam urat meningkatkan kadar ET-1 melalui jalur mitogen activated protein kinase (MAP Kinase) dan ERK.13

*

*

*

*

Hiperurisemiapeningkatan kadar asam urat darah >7 mg/dl pada laki-laki dan >6 mg/dl pada wanita.Hiperurisemia asimptomatik hiperurisemia belum menunjukkan gejala klinis, tidak menyebabkan kerusakan organ. Hiperurisemia simptomatik hiperurisemia dgn gejala klinis jelas ,menyebabkan kerusakan organ: artritis gout, nefropati gout dan deformitas ekstremitas. *Definisi

Hiperurisemia disebabkan produksi asam urat yang berlebihan (overproduction), penurunan ekskresi asam urat dalam urin (underexcretion), atau kombinasi keduanya.underexcretion ekskresi asam urat urin dalam 24 jam < 200 mg/hari, overproduction bila didapatkan ekskresi asam urat urin dalam 24 jam > 800 mg/hari dengan makan seperti biasa tanpa diit rendah purin. *Definisi

Tabel 1. Klasifikasi Hiperurisemia dan Gout1*

Produksi asam urat berlebih (overproduction) 10%Hiperurisemia PrimerIdiopatikDefisiensi sebagian HGPRTHiperaktifitas PRPP sintetaseHiperurisemia SekunderDefisiensi menyeluruh HGPRTDiet tinggi purinPeningkatan metabolisme nukleutida (penyakit myeloproliperatif, limfoprliferatif, psoriasis) Degradasi ATP yang cepatAlkoholGangguan penyimpanan glikogenIntoleransi fruktosa herediterHipoksemiaHipoperfusi jaringanOlahraga berlebihanHipertrigliseridemia

Tabel 1. Klasifikasi Hiperurisemia dan Gout1*

Ekskresi asam urat yang kurang (underexcretion) 90%Hiperurisemia PrimerIdiopatik (pengaruh jenis kelamin dan etnik)Nefropati hiperurisemia juvenil familialHiperurisemia sekunderPenurunan filtrasi glomerulusPeningkatan reabsorbsi asam urat di tubulusDehidrasiDiuretikResistensi insulinHambatan ekskresi asam urat di tubulusAnion kompetitor (ketoasidosis dan asidosis laktat)Mekanisme lainHipertensiHiperparatiroidHipotiroidObat-obatan (siklosporin, pirazinamid, etambutol dan salisilat dosis rendah)IdiopatikYang belum diketahui penyebabnya

Makanan mengandung purin AMP/IMP komponen asam nukleat penghasil energi sel.Biosintesis urat terjadi di semua sel berinti terutama hati.Sistesis nukleotida purin ada 2 mekanisme reutilisasi nukleotida purin dan de novo biosynthesis.Reutilisasi nukleotida serangkaian pemecahan adenosine inosin hypoxanthine xantin asam urat.De novo biosynthesis PRPP dari ribose-5-phosphate dan ATP.*Metabolisme Asam Urat

*

Asam urat sebagian besar dikeluarkan melalui ginjal dan sebagian kecil melalui jalur ekstrarenal seperti saluran pencernaan, saliva, dan cairan lambung. Ekskresi asam urat oleh ginjal melalui 4 mekanisme:1). Filtrasi glomerulus, 2). Reabsorbsi tubulus, 3). Sekresi aktif dan 4). Reabsorbsi paska sekresi. *Metabolisme Asam Urat

Hipertensi merupakan peningkatan kronis tekanan darah yang bersifat jangka panjang, menyebabkan kerusakan end-organ dan peningkatan morbiditas serta mortalitas.

The Seventh Report of the Joint National Commite on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VII) 2003 telah memperbaharui klasifikasi, definisi, serta stratifikasi risiko hipertensi untuk menentukan prognosis jangka panjang. *

Hipertensi

*

Tabel 2. Klasifikasi tekanan darah menurut JNC VII

KategoriSistolik (mmHg)Diastolik (mmHg)NormalPreHipertensiHipertensi Derajat 1 Derajat 2< 120 dan120-139 atau

140-159 atau>160 atau< 8080-89

90-99>100

Atrial natriuretic peptide (ANP)ANP dilepaskan dari granula atrial natriuresis, diuresis dan penurunan tekanan darah, renin plasma dan aldosteron. Kontrol neurogenikBaroreseptor arterial berespon thdp distensi dinding pembuluh darah meningkatkan aktivitas impuls aferen. menurunkan aktivitas eferen simpatetik dan peningkatan tonus vagalSistem renin-angiotensin Sistem renin-angiotensin-aldosteron memegang peranan penting dalam kontrol tekanan arteri termasuk keseimbangan natrium *Regulasi Tekanan DarahEicosanoid disfungsi sel endotel vaskuler menyebabkan penurunan endothelium-derived relaxing factors seperti nitrit oksida, prostasiklin, endothelium-derived hyperpolarizing factor atau peningkatan faktor kontraksi seperti ET-1 dan tromboxan A2

Mekanisme endotel Nitrit oksida (NO) memperantarai vasodilatasi yang disebabkan oleh asetilkolin, bradikinin, natrium nitropruside dan nitrat. Sistem kalikrein-kinin Kalikrein jaringan bekerja pada kinogen membentuk peptida vasoaktif,terutama vasodilator bradikinin. Kinin memegang peranan dalam regulasi aliran darah ginjal dan air dan ekskresi natrium. ACE inhibitor menurunkan pemecahan bradikinin menjadi peptida inaktif. *Regulasi Tekanan DarahSteroid adrenal Mineralokortikoid dan glukokortikoid meningkatkan tekanan darah. Efek tersebut diperantarai oleh retensi natrium dan air (mineralokortikoid) atau peningkatan reaktivitas vaskular (glukokortikoid).

Ekskresi natrium dan airRetensi natrium dan air berhubungan dengan peningkatan tekanan darah. Natrium via mekanisme pertukaran natrium-kalsium pada otot polos vaskular menyebabkan peningkatan tonus vaskular. Vasodepresi renomedular Sel interstisial renomedular pada papil ginjal, mensekresikan substansi inaktif medullpin I diubah di hati menjadi medullpin II efek hipotensif yang memanjang, kemungkinan karena vasodilatasi langsung, inhibisi simpatetik sebagai respon hipotensi dan kerja diuretik. Aktivitas sistem renomedullar dikontrol oleh aliran darah medulla ginjal *Regulasi Tekanan Darah

Patogenesis*ADMAOx-LDL NO Generasi dan Oksidase stress (ROS)

Patogenesis*GinjalPembuluh darah

Jalur asam urat menyebabkan inflamasi dan proliferasi sel*

PENDAHULUANENDOTHELIN-1 (ET-1)*

Ditemukan Yanasigawa (1988)., di produksi oleh sel endotel, famili peptida terdiri dari 21 asam amino.Terdapat 3 isoform: ET1, ET2, ET3, bekerja sebagai modulator tonusvasomotor, proliferasi sel, produksi hormon dan berinteraksi dengan 2 tipe reseptor ETA dan ETB.ET-1,isoform endotelin paling poten, predominan pada sistem kardiovaskuler memegang peranan penting dalam regulasi tonus vaskular serta etiologi penyakit aterosklerotik vaskular.

*ENDOTELIN

Faktor pemicu produksi ET-1: trombin, insulin, siklosporin, epinefrin, angiotensin II, kortisol, mediator inflamasi, hipoksia dan shear stress vaskular. Produksi endotelin dihambat oleh nitrit oksida, prostasiklin, heparin, high shear stress dan prostanoid dilator melalui peningkatan cGMP seluler dan peptida natriuretik melalui peningkatan kadar cAMP

*ENDOTELIN

Regulasi, Proses dan sekresi protein yang berhubungan dengan ET-1 pada sel endotel. *

Mekanisme signaling diinduksi ET-1 melalui Reseptor ETA *

*ENDOTELIN DAN HIPERURISEMIAAsam urat memacu ekspresi MCP 1 pada sel otot polos pembuluh darah karena sifatnya sebagai antioksidan.Asam urat memacu peningkatan aktivitas oksidasi NADPH dan produksi ROS pada sel adiposit.Hiperurisemia stress oksidatif intraseluler proses mitogenik jaringan vaskuler.Asam urat memacu proliferasi sel dan meningkatkan ekspresi ET-1 pada sel otot polos aorta.

*ENDOTELIN DAN HIPERTENSITerapi target molekuler setiap strategi pengobatan spesifik diarahkan pada target molekul, dianggap terlibat dalam proses transformasi neoplastik. Bertujuan meningkatkan angka ketahanan hidup jangka panjang pd pasien KNF relaps atau dengan metastasis jauh, meningkatkan respon terapi yang komplit. Beberapa agen terapi target KNF telah dikembangkan anti-EGFR

Endothelin-1 dan Hipertensi*

*

Faktor-faktor yang menstimuli dan menginhibisi sintesa ET-1 *

Regulasi ET-1 terhadap sistem renin angiotensin *

Allopurinol menghambat produksi asam urat dan dengan demikian mengurangi konsentrasi SUA.

Allopurinol memiliki paruh

*

MEKANISME KERJA ALLOPURINOL*

*Efek Allopurinol terhadap tekanan darahPengobatan Allopurinol mengakibatkan tekanan darah normal, dengan kriteria sederhana dan rawat jalan, dari 20 dari 30 peserta, termasuk 19 dari 22 (86%) yang tingkat asam uratnya diturunkan menjadi kurang dari 5.0mg / dL

*KERANGKA TEORI

*KERANGKA KONSEPallopurinol

*

Jenis Penelitian

Uji klinis Acak (randomized clinical trial) berpembanding buta ganda. Tempat PenelitianPoliklinik Penyakit Dalam dan Ruang Rawat Inap Bagian Penyakit Dalam Rumah Sakit dr. Moehammad Hoesin (RSMH)Palembang Waktu PenelitianFebruari 2014 s/d Agustus 2014

*

*SAMPEL

BESAR SAMPELN = Pt (1-Pt) + Pc (1-Pc) x f(,) (Pt-Pc)2N = 0,75 (1-0,75) + 0,3 (1-0,3) x 7,9 (0,75-0,3)2 N = 15,7

*Ket.N= besarnya jumlah masing-masing kelompokPt= kemungkinan perbaikan kelompok allopurinolPc= kemungkinan perbaikan kelompok plasebo = 0.05 = 0,2Jumlah sampel dari perhitungan adalah 15,7 dibulatkan menjadi 16 pasien per kelompok

*

Alur Penelitian*

PENDAHULUAN H A S I L*

Jumlah subjek 36 orangSampel penelitian berjumlah 36 orang Semua pasien diperiksa laboratorium dan kadar ET-1 plasma kemudian dibagi secara acak ganda menjadi kelompok terapi allopurinol dan placebo, setelah mengkonsumsi kapsul selama 1 bulan, pasien diperiksa kembali.

*KARAKTERISTIK UMUM SUBJEK PENELITIAN

KARAKTERISTIK UMUM SUBJEK PENELITIAN*Tabel 3. Karakteristik umum subjek penelitian

Karakteristik SubjekPlasebon(%)AllopurinolJumlah (%)Jenis KelaminLaki-lakiPerempuan8 (40)10 (55,6)12 (66,7)6 (44,4)20 (55,6)16 (44,4) Umur55,50 +9,28843,39 +9,40750,94+9,347PendidikanSDSMPSMUPT1(5,6)4(22,2)5(27,8)8(44,4)2(11,1)3(16,7)7(38,9)6(33,3)3(8,3)7(19,4)12(33,3)14(38,9)

KARAKTERISTIK UMUM SUBJEK PENELITIAN*Tabel 3. Karakteristik umum subjek penelitian

Karakteristik SubjekPlasebon(%)AllopurinolJumlah (%)PekerjaanPNSSwastaIRTPensiunan 7(38,9)3(16,7)6(33,3)2(11,1)6(33,3)7(38,9)4(22,2)1(5,6)13(36,1)10 (27,8)10 (27,8)3 (8,3) Indeks Masa Tubuh26,444,10429,0 4,58828.18 4.45Tekanan SistolikTekanan DiastolikKama HipertensiLama Hiperurisemia151,67 13,39492,227,3214,333,1992,894,934 148,3313,39491,395,6374,394,0602,222,238 150.28 (130-180)90.00 (80-100)4.5 3.5382,56 3,791

*Tabel 4. Hasil Pemeriksaan Laboratorium

Tabel 5. *Pengaruh Pengobatan Allopurinolperubahan tekanan darah, kadar asam urat serum, perubahan kadar ET-1 plasma, korelasi antar variabel selama penelitian.

Karakteristik variabel penelitian

KarakterikAllopurinol(X+SD)Plasebo(X+SD)Asam urat serum ET-1 Plasma8,200 1,7571,985 ( 0,948 9.688)7,619 1,1271,310 ( 0,736 2,195)

*Tabel 6. Perbandingan rerata tekanan darah sistolik sebelum dan sesudah pemberian Allopurinol Uji Mann-Withney p

*

Tabel 7. Perbandingan rerata tekanan darah distolik sebelum dan sesudah pemberian Allopurinol Uji Mann-Withney p

*Tabel 8. Perbandingan rerata kadar asam urat serum sebelum dan sesudah pemberian Allopurinol dan plasebo

Uji Mann-Withney p

*Tabel 9. Perbandingan rerata kadar ET-1 Plasma sebelum dan sesudah pemberian Allopurinol

Uji Mann-Withney p

PENDAHULUAN PEMBAHASAN*

*Tabel 6. Perbandingan rerata tekanan darah sistolik sebelum dan sesudah pemberian Allopurinol Uji Mann-Withney p

*

Tabel 7. Perbandingan rerata tekanan darah distolik sebelum dan sesudah pemberian Allopurinol Uji Mann-Withney p

Hal ini sejalan dengan penelitian Simonetti dkk yang menemukan rata rata penurunan tekanan darah 10 mmHg sistolik dan diastolik 7mmHg pada populasi yang mencakup pasien dengan hipertensi sedang dan berat. *

Penelitian lain mendokumentasikan subyek yang diobati allopurinol mengalami penurunan dari 10 mmHg tekanan darah sistolik, sedangkan kontrol hiperurisemia dan kontrol normouricemic memiliki penurunan tekanan darah sistolik 6 dan 3 mmHg.*

*Tabel 8. Perbandingan rerata kadar asam urat serum sebelum dan sesudah pemberian Allopurinol dan plasebo

Uji Mann-Withney p

Secara statistik kadar asam urat serum sebelum dan sesudah pemberian allopurinol dibandingkan dengan placebo terdapat penurunan dan ada perbedaan bermakna *

*Tabel 9. Perbandingan rerata kadar ET-1 Plasma sebelum dan sesudah pemberian Allopurinol

Uji Mann-Withney p

Hal ini sejalan dengan penelitian chen (2011) menyebutkan bahwa hiperurisemia yang diinduksi menyebabkan meningkatnya ET-1 dapat secara signifikan dilemahkan dengan pemberian allopurinol.*

Mulia DP (2015) melaporkan dan menyimpulkan bahwa kadar asam urat dapat mempengaruhi kadar ET-1 sebesar 24,9%.*

Penelitian Chao (2008) menyebutkan bahwa asam urat memacu proliferasi sel dan meningkatkan ekspresi ET-1 pada sel otot polos aorta. Kemampuan asam urat antara lain dapat mengaktifkan jalur ERK, dan AP-1 yang akan meningkatkan ekspresi ET- 1

*

*SIMPULAN DAN SARAN

**SIMPULANRerata kadar asam urat serum sebelum pemberian Allopurinol 8,571,26 mg/dl, sesudah pemberian allopurinol 5,941,57 mg/dl. Terdapat perbedaan bermakna kadar asam urat serum sebelum dan sesudah pemberian allopurinol dibandingkan dengan placebo (p=0,000)Kadar ET-1 plasma sebelum pemberian Allopurinol 2,3822,107 pg/ml, sesudah pemberian allopurinol 1,6290,729 pg/ml. Terdapat perbedaan bermakna kadar ET-1 plasma sebelum dan sesudah pemberian allopurinol (p=0,002).

**SIMPULANRerata tekanan darah sistolik sebelum pemberian obat pada kelompok allopurinol adalah 148,3313,394 mmHg dan setelah pemberian allopurinol menjadi 135,009,85, Tekanan darah diastolik sebelum pemberian allopurinol adalah 88,673,45 mmHg, sedangkan sesudah pemberian allopurinol tekanan darah diastolik 79.004,02 mmHg. p=0,001

Perlu dilakukan penelitian lanjutan dalam skala yang lebih besar.

*SARAN

*Terima kasih

Sistem Imun Manusia

Hipertensi :AP-1CRPICAMIL-1IL-6NF-KBPAITNF-VCAMPPARHiperurisemia: CRPIL-1IL-6TNF-IL-8

inflamasi

Populasi PenelitianSubjek yg ditelitiSubjek yg diinginkanPopulasi terjangkauPopulasi target

Sekresi vasoaktif : NO, prostaksiclin, endotelin, vosoaktive peptide Inflamasi akut: IL-1, IL-6, Il-8, TNF-, molecule adhesi (ICAM,VICAM.t-PA)Asam urat solubleVasodilatasi, Pe permeabilitas

Hierarchy of Study Types??DescriptiveCase reportCase seriesSurveyAnalyticObservationalCross sectionalCase-controlCohort studiesExperimentalRandomized controlled trialsStrength of evidence for causality between a risk factor and outcome

Descriptive vs. Analytic

Risk factors

Descriptive Question

What proportion of patients in the GMC at SFGH have heart failure?

Heart failure

Analytic QuestionIs prior drug and alcohol use associated with heart failure among GMC patients?

Korelasi kadar ET-1 plasma terhadap CRP

n ( min-max)PrR2ET-1 PlasmaCRP1.555 ( 0.948 9.688)5.00 ( 5-82)0,0040,0870,466

****************************************