formulasi dan uji disolusi tablet mengandung dispersi

FORMULASI DAN UJI DISOLUSI TABLET MENGANDUNG

DISPERSI PADAT KETOPROFEN PVP DAN PEG

Intan Arafah, Sutriyo

Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Universitas Indonesia, Kampus Baru UI, Depok, 16424, Indonesia

Email: [email protected]

Abstrak

Ketoprofen merupakan obat yang termasuk ke dalam Biopharmaceutical Classification System kelas dua dengan kelarutan yang rendah dan permeabilitas yang tinggi, sehingga disolusi menjadi lambat yang akan mempengaruhi absorpsi obat. Penelitian ini dimaksudkan untuk meningkatkan laju disolusi ketoprofen dengan formulasi tablet melalui pembentukan dispersi padat menggunakan polivinil pirolidon (PVP) dan Polietilenglikol (PEG). Dispersi padat dibuat dengan perbandingan 1:1. Peningkatan laju disolusi pada masing-masing hasil dispersi padat ketoprofen- PVP 1:1 sebesar 1,287 kali, ketoprofen-PEG 1:1 sebesar 1,089 kali dari ketoprofen standar. Formulasi tablet dengan dispersi padat dapat meningkatkan laju disolusi sebesar 1,478 kali pada ketoprofen-PVP dan 1,551 kali pada ketoprofen-PEG.

Formulation and Disollution Test of Tablet Contain Solid Dispersion of Ketoprofen PVP and PEG

Abstract

Ketoprofen is a drug classified into Biopharmaceutical Classification System class two with low solubility and high permeability. For such reason dissolution become lower which affected drugs absorbtion. This research aims to increase dissolution rate of ketoprofen through solid dispertion using polivinil pirolidon (PVP) and Polietilenglikol (PEG), formulation solid dispertion applied tablet production subsequently. Solid dispertion was made with (1:1) comparison. Dissolution rate enchanchment each solid dispertion ketoprofen-PVP result (1:1) increase 1,287 times, and ketoprofen-PEG result (1:1) increase 1,089 times from standart ketoprofen. Tablet formulation with solid dispertion can increase dissolution rate 1,487 times in ketoprofen-PVP and 1,551 times in ketoprofen-PEG.

Keywords: ketoprofen, PVP, PEG, disollution, solid dispertion

Formulasi dan ..., Intan Arafah, FFAR UI, 2016

Pendahuluan Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil) propionat merupakan obat anti inflamasi

nonsteroid (AINS) yang secara luas digunakan untuk mengurangi nyeri dan

inflamasi yang disebabkan oleh beberapa kondisi seperti, osteoarthritis dan

rheumatoid arthritis. Ketoprofen praktis tidak larut dalam air. Obat ini

dimetabolisme secara lengkap di hati dan diekskresikan terutama diurin serta

memiliki ikatan protein plasma 99% dan memiliki bioavailabilitas 90%

(Sweetman, 2009).Ketoprofen termasuk dalam kategori kelas II dalam sistem

klasifikasi biofarmasetika (BCS II), yaitu senyawa obat dengan permeabilitas

membran tinggi dan solubilitas rendah, sehingga laju disolusi ketoprofen

merupakan faktor penentu dari jumlah obat yang diabsorbsi (Ansel,1989).

Laju disolusi merupakan kecepatan perubahan dari bentuk padat menjadi bentuk

terlarut dalam medium disolusi pada waktu tertentu (Wagner,1971). Disolusi

adalah faktor penting untuk absorpsi obat terutama obat yang tidak larut dalam air.

Untuk beberapa macam obat yang laju disolusinya terbatas, modifikasi yang

sesuai hendaknya dilakukan pada desain formula untuk meningkatkan

kelarutannya (Karmarkar et al., 2009).

Menurut penelitian Harikumar dan Aggarwal (2012), ada beberapa cara untuk

meningkatkan kelarutan dan laju disolusi obat kelas II dalam sistem klasifikasi

biofarmasetika (BCS II). Berberapa cara itu adalah dengan perubahan fisika dan

kimia. Perubahan fisika yaitu memperkecil ukuran partikel, kristalisasi, dispersi

padat, pencampuran eutektik, sistem emulsi, dan kompleks inklusi siklodekstrin.

Dispersi padat adalah dispersi satu atau lebih bahan aktif dalam suatu pembawa

inert atau matriks dalam bentuk padat yang dibuat dengan metode peleburan,

pelarutan atau pelarutan-peleburan. Teknik dispersi padat pertama kali

diperkenalkan oleh Sekiguchi dan Obi tahun 1961 dengan pembawa yang mudah

larut diantaranya: polivinilpirolidon, polietilen glikol, dan urea dengan tujuan


untuk memperkecil ukuran partikel, meningkatkan laju dissolusi dan absorpsi obat

yang tidak larut dalam air (Chiou dan Riegelman, 1971). Teknik dispersi padat

yaitu mendispersikan zat aktif yang sukar larut kedalam polimer hidrofilik (

Yadav, Kumar, Singh, Bhat, & Mazumder, 2013). Saat zat aktif yang sukar larut

telah terdispersi ke dalam polimer hidrofilik, maka kelarutannya akan menigkat,

sehingga laju disolusi dapat meningkat.

Pada penelitian ini akan dibuat tablet mengandung dispersi padat ketoprofen PVP

K-30 dan PEG 4000 dengan metode kempa langsung. Oleh karena itu penelitian

ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh dari dispersi padat pada laju disolusi

dalam sediaan tablet dan membandingkan laju disolusi antara tablet yang telah

beredar dipasaran dengan tablet yang telah diformulasi dengan dispersi padat PVP

dan PEG.

Tinjauan Teoritis Dispersi padat adalah dispersi satu atau lebih bahan aktif dalam suatu pembawa

inert atau matriks dalam bentuk padat yang dibuat dengan metode peleburan,

pelarutan atau pelarutan-peleburan. Teknik dispersi padat pertama kali

diperkenalkan oleh Sekiguchi dan Obi tahun 1961 dengan pembawa yang mudah

larut diantaranya: polivinilpirolidon, polietilen glikol, dan urea dengan tujuan

untuk memperkecil ukuran partikel, meningkatkan laju dissolusi dan absorpsi obat

yang tidak larut dalam air (Chiou dan Riegelman, 1971). Keuntungan dari

formulasi dispersi padat dibandingkan tablet/kapsul konvensional untuk

peningkatan disolusi dan biovailabilitas dari obat yang sukar larut dalam air

(Chiou dan Rielgeman, 1971).

Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan

pengisi. Berdasarkan metode pembuatan dapat digolongkan sebagai tablet cetak

dan tablet kempa. (FI IV, Hal 4). Tablet merupakan bentuk sediaan padat yang

paling banyak digunakan. Sebagian besar tablet dibuat dengan metode kompresi

atau pengempaan, yaitu dengan cara memberikan tekanan tinggi pada serbuk atau

granul menggunakan cetakan baja. Selain dengan metode kompresi, tablet juga


dapat dibuat dengan metode cetak, yaitu dengan cara menekan massa serbuk

lembab dengan tekanan rendah ke dalam lubang cetakan (Ditjen POM, 1995).

Tablet terdiri dari zat aktif dan bahan pembantu. Bahan pembantu dapat dibagi

menjadi dua kelompok besar. Pertama bahan pembantu yang mempengaruhi

karakter kompresibilitas tablet, termasuk didalamnya adalah pengisi, pengikat,

antiadheren, lubrikan, dan glidan. Kedua bahan pembantu yang mempengaruhi

biofarmasi, stabilitas fisika dan kimia, termasuk didalamnya penghancur,

pewarna, perasa, dan pemanis (Lieberman et al, 1989).

Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil) propionat merupakan suatu obat anti

inflamasi nonsteroid yang digunakan secara luas untuk mengurangi nyeri, dan

inflamasi yang disebabkan oleh beberapa kondisi seperti, osteoarthritis dan

rheumatoid arthritis. Ketoprofen praktis tidak larut dalam air (Parfitt, 1999).

Ketoprofen adalah turunan asam propionat yang mempunyai beberapa

kemampuan menghambat siklooksigenase dan lipooksigenase. Obat ini cepat

diabsorbsi, tetapi waktu paruhnya pendek. Obat ini dimetabolisme secara lengkap

di hati, meskipun 90% terikat dengan protein plasma. Obat ini tidak mengubah

aktivitas warfarin atau digoksin. Sebaliknya pemberian bersama probenesid akan

meningkatkan kadar ketoprofen dan memperpanjang waktu paruh plasmanya.

(Katzung,1998).

Nama IUPAC yaitu 1-ethenylpyrrolidin-2-one, rumus kimia yaitu C6H9NO.

Povidon jenis ini memiliki nilai-K sebesar 30. Povidon ini memiliki berat molekul

sekitar ± 50.000. kegunaan sebagai zat pengikat dalam proses pembuatan tablet,

pembantu pelarutan untuk injeksi, dan juga dapat digunakan dalam meningkatkan

laju disolusi dan kelarutan dari suatu zat aktif (Rowe et al., 2003). Pada bidang

kefarmasian, PVP sering digunakan sebagai wet binder (0-15%), bahan coating

(5-10%), solubility stabilizer (5-30%), controlled release excipient (10-35%),

solubility enhancer (30-99%).

Polietilenglikol(PEG) disebut juga makrogol, merupakan polimer sintetik dari

oksietilen dengan rumus struktur H(OCH2CH2)nOH, dimana n adalah jumlah


rata-rata gugus oksietilen. PEG umumnya memiliki bobot molekul antara 200–

300000. Penamaan PEG umumnya ditentukan dengan bilangan yang

menunjukkan bobot molekul rata-rata. Konsistensinya sangat dipengaruhi oleh

bobot molekul. PEG dengan bobot molekul 200-600 (PEG 200-600) berbentuk

cair, PEG 1500 semi padat, dan PEG 3000-20000 atau lebih berupa padatan semi

kristalin, dan PEG dengan bobot molekul lebih besar dari 100000 berbentuk

seperti resin pada suhu kamar. Umumnya PEG dengan bobot molekul 1500-20000

yang digunakan untuk pembuatan dispersi padat (Leuner & Dressman, 2000 ;

Weller, 2003). Polimer ini mudah larut dalam berbagai pelarut, titik leleh dan

toksisitasnya rendah, berada dalam bentuk semi kristalin (Craig, 1990).

Kebanyakan PEG yang digunakan memiliki bobot molekul antara 4000 dan

20000, khususnya PEG 4000 dan 6000. Proses pembuatan dispersi padat dengan

PEG 4000, umumnya menggunakan metode peleburan, karena lebih mudah dan

murah (Leuner & Dressman, 2000).

Disolusi adalah proses pemindahan molekul obat dari bentuk padat kedalam

larutan pada suatu medium. Disolusi menunjukkan jumlah bahan obat yang

terlarut dalam waktu tertentu.

Metode Penelitian Bahan

Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah Ketoprofen (Hubei Xunda

Pharmaceutical, China yang diberikan oleh PT. Interbat Pharamceutical Industry),

PVP K-30 (BASF, Amerika), PEG 4000 (Clariant, Jerman), Etanol 96% (Merck,

Jerman), kalium dihidrogen fosfat (Merck, Jerman), avicel pH 102 (DFE pharma

yang diberikan oleh PT. Signa Husada), talkum, magnesium stearat, natrium

hidroksida, etanol 96%, dan akuadestilata.

Alat


Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat uji disolusi (Electrolab

ETC-11 L, India), Spektrofotometer UV-Vis (UV-1800 Shimadzu, Jepang),

neraca analitik (Adam AFA – 210 LC, USA), alat cetak tablet (ERWEKA EP-1),

alat uji kekerasan (Erweka TBH 28), alat uji keregasan (ERWEKA TAR), alat uji

laju alir (ERWEKA GDT), alat uji indeks kompresibilitas (CT4s), alat sonikasi

(Branson 3200), alat uji disintegrasi tablet (Electrolab ED-2 SAPO), pH meter

(Eutech pH 510, Singapura), magnetic stirrer (IKA, Jerman), mortar dan alu, alat–

alat gelas yang umum digunakan dalam laboratorium.

Metode

Penetapan Panjang Gelombang Serapan Maksimum Ketoprofen

Pada penetapan panjang gelombang serapan maksimum ketoprofen, Ditimbang

dengan seksama ±50 mg ketoprofen standar, lalu dilarutkan dengan etanol 96%

(±20 mL) dalam labu ukur 100 mL, kocok hingga larut seluruhnya, dan cukupkan

volume dengan pelarut (etanol 96% dan dapar fosfat 0,05 M pH 7,5) hingga garis

batas. Dipipet larutan tersebut sebanyak 1,0 mL ke dalam labu ukur 50,0 mL, lalu

cukupkan dengan pelarut hingga garis batas. Diperoleh larutan standar dengan

konsentrasi 10 ppm. Diukur serapan 10 ppm tersebut dengan spektrofotometri

UV-Vis pada panjang gelombang 200-400 nm. Selanjutnya, panjang gelombang

maksimum ketoprofen ditentukan dari spectrum serapan yang diperoleh.

Pembuatan Kurva Kalibrasi Ketoprofen

Pada pembuatan kurva kalibrasi ketoprofen ditimbang seksama 50 mg ketoprofen,

selanjutnya dilarutkan dengan etanol 96% 20 mL dimasukkan ke dalam labu

ukur 100 mL, kocok hingga larut seluruhnya, dan cukupkan volume dengan

pelarut (etanol 96% dan dapar fosfat 0,05 M pH 7,5) hingga garis batas. Dipipet

larutan tersebut sebanyak 10,0 mL ke dalam labu ukur 50,0 mL, lalu cukupkan

volumenya dengan pelarut hingga garis batas. Diperoleh larutan standar 100 ppm.

Selanjutnya, dilakukan pengenceran untuk memperoleh konsentrasi 4, 5, 6, 8, 10,

dan 12 ppm. Serapan masing- masing larutan diukur dengan spektrofotometer

UV-Vis pada panjang gelombang maksimum yang diperoleh. Kemudian dibuat

persamaan kurva kalibrasi dalam persamaan y= a + bx.


Pembuatan Dispersi Padat Pembuatan dispersi padat terbagi dalam 2 bagian. Yang pertama adalah

Pembuatan dispersi padat Ketoprofen – PVP K-30 dengan metode pelarutan

(Solvent Method) dan yang kedua adalah Pembuatan dispersi padat Ketoprofen –

PEG 4000 dengan metode penguapan (Fusion Method). Dalam pembuatan

dispersi padat Ketoprofen – PVP K-30 dengan metode pelarutan (Solvent

Method) Serbuk Ketoprofen dan PVP masing-masing dibuat dengan perbandingan

(1:1) dan dilarutkan dalam etanol 96%. Campuran tersebut diaduk dengan

magnetic stirrer selama satu jam dan di evaporasi pada temperatur 45-50o C

dengan penangas air, sampai kering. Kemudian disimpan di desikator diatas silica

gel.. Dispersi padat yang terbentuk dikerok dan digerus. Disisi lain, dalam

pembuatan dispersi padat Ketoprofen – PEG 4000 dengan metode penguapan

(Fusion Method) Dispersi padat ketoprofen-PEG 4000 dibuat dengan metode

peleburan dalam perbandingan berat ketoprofen dan PEG 4000 1:1. Ditimbang

masing-masing zat sesuai dengan perbandingan kemudian dicampur dan dilebur di

atas penangas air sambil diaduk hingga keduanya melebur. Kemudian campuran

segera didinginkan diatas air es (ice bath) sampai mengeras, lalu disimpan di

desikator diatas silica gel. Kemudian padatan diserbukkan menggunakan mortar

dan alu.

Penetapan Kadar Ketoprofen

Ditimbang seksama hasil dispersi padat setara dengan 50 mg ketoprofen,

kemudian dilarutkan dengan 20 ml etanol 96% dan ditambahkan kembali etanol

hinggga volume 100 ml pada labu ukur. Larutan dikocok hingga homogen.

Dipipet 1 ml lalu diencerkan dengan etanol hingga volume 50 ml dengan labu

ukur 50 ml. ,dikocok hingga homogen. Diukur serapannya denga spekrofotometer

UV-Vis pada panjang gelombang 254 nm.

Uji disolusi Dispersi Padat

Serbuk hasil dispersi padat ketoprofen-PVP K30 dan ketoprofen-PEG4000 di

disolusi menggunakan alat uji disolusi metode dayung dengan kecepatan 50rpm.

Medium disolusi yang pertama digunakan yaitu 900mL akuades, selanjutnya


medium disolusi yang kedua yaitu 900mL dapar fosfat pada suhu 37±0.5oC.

Sampel yang ditimbang dan dimasukan ke dalam medium disolusi setara dengan

50mg Ketoprofen. Sampel disampling sebanyak 10mL pada interval waktu

5,10,15,30,45,60 menit, kemudian digantikan lagi 10mL medium yang baru untuk

mempertahankan volume medium. Konsentrasi ketoprofen diukur secara

spektrofotometer UV-VIS pada panjang gelombang maksimum 260nm.

Formulasi Tablet Ketoprofen

Dibuat tablet ketoprofen dengan bobot 400 mg tablet mengandung ketoprofen

setara dengan 50 mg. Pembuatan tablet ketoprofen dengan lima formula, yaitu

tablet yang hanya mengandung zat aktif ketoprofen, formula kedua campuran fisik

ketoprofen-PVP, formula ketiga yaitu campuran fisik ketoprofen-PEG, formula

keempat yaitu dispersi padat ketoprofen-PVP, dan formula kelima yaitu dispersi

padat ketoprofen-PEG. Pembuatan tablet dilakukan dengan metode kempa

langsung.

Metode Pembuatan Tablet Ketoprofen

Pembuatan tablet ketoprofen dilakukan sebanyak lima formulasi dengan metode

kempa langsung. Untuk formulasi 1 tablet ketoprofen saja yaitu serbuk ketoprofen

langsung dicampurkan dengan avicel PH 102 hingga homogen, lalu campuran

ditambahkan dengan Mg stearat dan talk, kemudian dicampur hingga homogen.

Untuk formulasi 2 dan 3 tablet yang mengandung campuran fisik ketoprofen-PVP

dan ketoprofen-PEG langsung dicampurkan dengan avicel PH 102 hingga

homogen, lalu campuran ditambahkan dengan Mg stearat dan talk, kemudian

dicampur hingga homogen. Sedangkan pembuatan tablet untuk formulasi 4 dan 5

yaitu tablet hasil disperse padat ketoprofen-PVP dan ketoprofen-PEG

dicampurkan dengan avicel PH 102 hingga homogen. Setelah itu, campuran

ditambahkan dengan Mg stearat dan talk, kemudian dicampur hingga homogen.

Sebelum dicetak, dilakukan evaluasi in process control. Selanjutnya dicetak

dengan ukuran 400 mg.

Evaluasi Sediaan


In Process Control

a) Laju Alir

Sejumlah massa ditimbang dan dimasukkan ke dalam corong dan

diratakan. Alat flowmeter dinyalakan dan waktu yang diperlukan seluruh

granul untuk mengalir dicatat.

b) Sudut Istirahat (Angle of Repose)

Sejumlah massa ditimbang dan dimasukkan ke dalam corong dan

diratakan. Alat flowmeter dinyalakan dan sudut serbuk yang jatuh diukur

jari-jarinya (r) dan tingginya (h).

c) Indeks Kompresibilitas (Compressibility index)

20 gram massa dimasukkan ke dalam gelas ukur 100 ml lalu diukur

volumenya (V1). Gelas ukur yang berisi sampel diketuk-ketukkan

sebanyak 300 kali. Percobaan diulang dengan 300 ketukan kedua untuk

memastikan volume sampel tidak mengalami penurunan volume kemudian

diukur volumenya (V2).

Post Process Control

a) Uji Penampilan Fisik

Seluruh tablet harus memiliki penampilan fisik yang baik dan bebas dari

kerusakan. Uji penampilan fisik ini meliputi bentuk, warna, dan

permukaan tablet yang dihasilkan.

b) Uji Keseragaman Ukuran

Sejumlah 20 tablet masing-masing diukur diameter dan tebalnya dengan

jangka sorong.

c) Uji Keseragaman Sediaan

Disiapkan sejumlah 30 tablet, kemudian ditimbang seksama 10 tablet

masing-masing selanjutnya hitung bobot rata-ratanya dan jumlah zat aktif

pada masing-masing 10 tablet dengan anggapan zat aktif terdistribusi

homogen. Pada uji keseragaman kandungan dilakukan dengan penetapan

kadar 10 tablet satu per satu seperti yang tertera pada penetapan kadar

dalam masing-masing monografi. (Kementrian Kesehatan Republik

Indonesia, 2014)


d) Uji Kekerasan Tablet

Uji kekerasan dilakukan dengan mengambil 10 tablet yang kemudian

diukur kekerasannya dengan alat hardness tester.

e) Uji Keregasan Tablet

Tablet yang akan diuji sebanyak 20 tablet, terlebih dahulu dibersihkan dari

debunya dan ditimbang dengan seksama. Tablet tersebut selanjutnya

dimasukkan ke dalam friabilator, dan diputar sebanyak 100 putaran

selama 4 menit. Setelah selesai, keluarkan tablet dari alat, bersihkan dari

debu dan timbang dengan seksama. Kemudian dihitung persentase

kehilangan bobot sebelum dan sesudah perlakuan. Tablet dianggap baik

bila kerapuhan tidak lebih dari 1% .

f) Uji Waktu Hancur

Prosedur uji ini yaitu memasukkan 6 tablet ke dalam keranjang kemudian

turun naikkan keranjang 30 kali per menit secara teratur. Tablet dinyatakan

hancur jika tidak ada bagian tablet yang tertinggal di atas kasa, kecuali

fragmen yang berasal dari bahan penyalut. Jika dengan cara sebelumnya

waktu hancur belum memenuhi persyaratan, maka ulangi kembali uji

dengan menggunakan tablet satu per satu, kemudian ulangi kembali

dengan menggunakan 6 tablet dengan cakram penuntun.

g) Penentuan Kandungan Obat Dalam Sediaan

Penentuan kandungan obat berupa ketoprofen didalam tablet dilakukan

dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis. Ditimbang seksama

sejumlah serbuk dari tablet yang setara dengan ±50 mg ketoprofen.

Masukkan kedalam labu ukur 100,0 mL lalu larutkan dengan etanol 96%

hingga garis batas. Kemudian dipipet 2,0 mL ke dalam labu ukur 100,0

mL dan cukupkan volumenya hingga garis batas sehingga diperoleh

konsentrasi 10 ppm. Serapan diukur pada panjang gelombang maksimum

dan masing- masing kadar ketoprofen dihitung dengan persamaan kurva

kalibrasi. Pengukuran dilakukan sebanyak tiga kali dan ditetapkan

kadarnya menggunakan persamaan kurva kalibrasi y = a + bx. Persyaratan

kadar ketoprofen yaitu tidak kurang 98,5% dan tidak lebih dari 101,0%


dari yang tertera di etiket (Kementrian Kesehatan Republik Indonesia,

2014).

h) Uji disolusi tablet

Uji disolusi tablet yang dilakukan uji disolusi adalah tablet murni

ketoprofen, tablet ketoprofen-PVP K30 campuran fisik, tablet ketoprofen-

PEG 4000 campuran fisik, tablet ketoprofen-PVP K30 dispersi padat,

tablet ketoprofen-PEG 4000 dispersi padat, dan tablet ketoprofen yang

sudah beredar dipasaran. Disolusi menggunakan alat uji disolusi tipe 2

(dayung) dengan kecepatan 50rpm. Medium disolusi yang digunakan

adalah dapar fosfat (pH=7,5) pada suhu 37±0.5oC. masing-masing uji

disolusi tablet disampling sebanyak 10mL pada interval waktu

5,10,15,30,45,60 menit, kemudian digantikan lagi 10mL medium yang

baru untuk mempertahankan volume medium. Konsentrasi ketoprofen

diukur secara spektrofotometri UV-VIS pada panjang gelombang

maksimum 260nm.

Hasil Penelitian Pembuatan Kurva Kalibrasi

Serapan ketoprofen dalam etanol 96% memberikan panjang gelombang

maksimum 254 nm, sedangkan serapan ketoprofen dalam medium dapar fosfat

0,05M pH 7,5 memberikan panjang gelombang maksimum 260 nm. Kurva

kalibrasi dibuat pada konsentrasi 4, 5, 6, 8, 10, dan 12 ppm. Serapan yang

diperoleh masing- masing konsentrasi dapat dibuat kurva kalibrasinya dan

didapatkan persamaan garis untuk etanol 96% y = -0,008070 + 0,0644x , dan

dalam medium dapar fosfat 0,05M pH 7,5 y = -0,00004 + 0,06035x ,dengan

koefisien korelasi (r) berturut- turut sebesar 0,99969, 0,99978. Kurva kalibrasi

ketoprofen pada etanol 96% dapat dilihat pada Gambar 1, dan kurva kalibarsi

ketoprofen pada medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 dapat dilihat pada Gambar

2 :


Gambar 1. Kurva kalibrasi ketoprofen dalam etanol 96% pada gelombang 254 nm.

. Gambar 2. Kurva kalibrasi ketoprofen dalam medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5

Penetapan Kadar

Penetapan kadar ketoprofen dihitung menggunakan metode spektrofotometri UV-

Vis.Serapan ketoprofen yang terkandung dalam sampel dispersi padat

ketoprofen-PVP K30 dan ketoprofen-PEG 4000 diukur dengan medium etanol

96% dan pada panjang gelombang 254nm. Dari hasil terserbut didapatkan bahwa

kadar ketoprofen pada dispersi padat dengan PVP K30 dan PEG 4000 mengalami

penurunan dari yang seharusnya yaitu 50 % menjadi 37,01% pada ketoprofen-

PVP K30 dan 44,67% pada ketoprofen-PEG 4000 . Terjadinya penurunan kadar

ketoprofen dimungkinkan karena berkurangnya massa ketoprofen pada proses

pembuatan. Hasil persentase ini digunakan untuk perhitungan massa yang akan

ditimbang pada pembuatan tablet agar didapatkan kesetaraan zat aktifnya

y=-0.00807+0,06440xr:0,9997

0

0.5

1

0 2 4 6 8 10 12 14Serapa

n(A)

Konsentrasi(ppm)

y=-0.00004+0,06035xr:0,99978

00.20.40.60.81

0 2 4 6 8 10 12 14

Serapa

n(A)

Konsentrasi(ppm)


Uji disolusi serbuk

Uji disolusi ini dilakukan untuk mengetahui seberapa baik kemampuan dari zat

untuk dapat terdisolusi dalam medium fisiologis tubuh. Pengujian ini dilakukan

dalam medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 menggunakan alat disolusi selama satu

jam.

Gambar 3 Profil laju disolusi serbuk ketoprofen murni, ketoprofen-PVP K30 campuran fisik,

ketoprofen-PEG 4000 campuran fisik, dispersi padat ketoprofen PVP K30 , dan dispersi padat

ketoprofen-PEG 4000 dalam medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5.

Hasil pengujian ini menunjukkan bahwa hasil dispersi padat ketoprofen-PVP K30

terdisolusi paling baik, yaitu 132,59%. Sedangkan untuk ketoprofen murni

terdisolusi sebesar 102,97%, dispersi padat ketoprofen-PEG 4000 terdisolusi

sebesar 112,21%, ketoprofen-PVP K30 campuran fisik (1:1) terdisolusi sebesar

107,18%, ketoprofen murni terdisolusi sebesar 102,97%, dan ketoprofen-PEG

4000 campuran fisik terdisolusi sebesar 101,59%. Hasil pengujian pada medium

dapar fosfat ini menunjukkan bahwa pembentukan dispersi padat dapat

meningkatkan laju disolusi dari ketoprofen, dimana terjadi peningkatan laju

disolusi sebesar 1,287 kali pada hasil dispersi padat ketoprofen-PVP K30 dan

1,089 kali pada ketoprofen-PEG 4000.

0

20

40

60

80

100

120

140

0 10 20 30 40 50 60 70

Jumlahzatterdisolusi(%

)

Waktu(menit)

ketoprofen

ketoprofen-pvpcampuranfisikketoprofen-pegcampuranfisikketoprofen-pvpdispersipadatketoprofen-pegdispersipadat


Evaluasi serbuk massa tablet

• Laju Alir

Evaluasi ini dilakukan terhadap serbuk massa tablet laju lair dari beberapa

formulasi tablet yang dibuat. Sifat alir dari suatu bahan yang digunakan dapat

berpengaruh terhadap sediaan tablet yang dibuat. Semakin baik sifat alir dari

suatu bahan yang digunakan, maka akan menjamin keragaman bobot dari

tablet yang nantinya akan dihasilkan. Sifat alir dari suatu serbuk dapat

ditunjukkan melalui uji laju alir dan sudut reposa dari serbuk tersebut. Jika laju

alir dari suatu serbuk semakin cepat, maka akan semakin baik sifat laju alirnya.

Sedangkan, apabila laju alir semakin lambat bahkan adanya kemungkinan sulit

untuk mengalir, maka akan semakin buruk sifat laju alirnya. Hal tersebut, dapat

dipengaruhi oleh bentuk partikel dari suatu serbuk tersebut. Hasil uji laju alir

memperlihatkan bahwa terjadinya perbedaan diantara formulasi tablet yang

berbeda. Laju alir dari rendah ketinggi secara berturut turut adalah formula 5,

formula 4, formula 3, formula 1, dan formula 2 dengan nilai rata- rata 0,102,

0,112, 4,26, 4,438, dan 4,581 gram/detik. Seluruh formula menggunakan

antiadheren dan lubrikan yang sama baik jenis maupun jumlahnya. Oleh

karena itu, perbedaan laju alir ini lebih disebabkan oleh bahan tambahan yang

lain dan jumlah bahan yang digunakan dalam formula tersebut. Perbedaan

dalam formula ini terdapat pada penambahan PVP K30 dan PEG 4000 pada

formula 2 dan 3, dan penggunaan hasil dispersi padat pada formula 4 dan 5

dan jumlah avicel PH 102 yang digunakan pada setiap formula.

• Sudut Istirahat

Untuk mengetahui sifat alir serbuk dilakukan uji sudut istirahat. Sudut istirahat

merupakan sudut maksimum yang terdapat antara permukaan setumpuk serbuk

dengan bidang horizontal, yang mengindikasikan gaya gesek antar partikel

serbuk. Serbuk yang memiliki sifat tidak kohesif dapat mengalir dengan baik,

menyebar dan membentuk timbunan serbuk yang rendah (Lieberman,

Lachman, dan Schwartz, 1990). Hasil uji sudut istirahat memperlihatkan hasil

sifat alir yang baik pada formula 1, formula 2 dan formula 3 yaitu secara

berturut –turut nilai rata- rata sebesar 33,947, 33,50,dan 37,44. Sedangkan,


untuk formula 4 dan formula 5 memberikan hasil sifat alir yang kurang baik

yaitu 49,68 dan 50,11. Hal tersebut disebabkan karena pada formula 1

menggunakan avicel PH 102 dalam konsentrasi yang cukup tinggi, sedangkan

pada formula 2 dan 3 menggunakan bentuk asli PVP dan PEG yang berbentuk

serbuk dan serpihan lilin (wax) yang masih memiliki sifat alir yang lebih baik

dibandingkan dengan hasil dari dispersi padat . Pada formula 4 dan formula 5

sifat alir yang kurang baik disebabkan karena karateristik dari hasil dispersi

padat yang digunakan.

• Indeks kompresibiltas

Indeks kompresibilitas menunjukkan sifat alir serbuk dengan membandingkan

densitas serbuk sebelum dan sesudah tapping. Indeks kompresibilitas dikenal

juga sebagai indeks carr yang dinyatakan dalam persen. Berdasarkan dari hasil

pengujian, formulasi tablet 1 memiliki indeks kompresibilitas sebesar 29,00 ±

0,000 dengan rasio hausner 1,408 ± 0,000, berdasarkan USP 32 formula

tersebut masuk dalam kategori buruk. Formulasi tablet 2 memiliki indeks

kompresibilitas sebesar 27,909± 1,247 dengan rasio hausner 1,387 ± 0,087

termasuk dalam kategori buruk. Formulasi tablet 3 memiliki indeks

kompresibilitas sebesar 30,668 ± 1,482 dengan rasio hausner sebesar 1,442 ±

0,043 termasuk dalam kategori buruk. Formulasi tablet 4 memiliki indeks

kompresibilitas sebesar 38,743 ± 1,134 dengan rasio hausner sebesar 1,624 ±

0,073 termasuk dalam kategori sangat sangat buruk. Formulasi tablet 5

memiliki indeks kompresibilitas sebesar 34,75 ±1,214 dengan rasio hausner

sebesar 1,533 ± 0,094 termasuk dalam kategori sangat buruk. Hasil uji

kompresibilitas menunjukkan hasil yang kurang baik pada keseluruhan

formula. Dari data indeks kompresibilitas ini juga mendukung kenyataan

bahwa seluruh formula massa tablet memiliki kemampuan kempa yang kurang

baik, karena nilai indeks kompresibilitas yang lebih besar dari 25%. Hal

tersebut dipengaruhi oleh distribusi ukuran partikel, bentuk partikel, dan

kecenderungan partikel untuk melekat satu dengan lainnya.


Evaluasi Tablet

• Uji penampilan fisik

Tablet yang dihasilkan pada formulasi 1,2,dan 3 memiliki bentuk yang bulat

dengan permukaan yang halus. Tablet berwarna putih, berbau manis,

mengkilap pada pinggirnya, dan rasanya tidak terlalu pahit.Pada formulasi 4

dan 5 tablet berbentuk bulat dengan permukaan yang agak kasar. Pada tablet d

terdapat bercak kecoklatan, sedangkan pada formulasi 5 tablet berwarna putih

tablet 4 dan 5 tidak berbau.

(1) (2)

(3) (4) (5)

Gambar 4 Tablet ketoprofen murni (1), ketoprofen-PVP K30 campuran fisik (2), ketoprofen-PEG

4000 campuran fisik (3), ketoprofen-PVP K30 hasil dispersi padat (4), ketoprofen-PEG 4000 hasil

dispersi padat (5)


• Uji keseragaman ukuran

Uji keseragaman ukuran dilakukan untuk memastikan bahwa dengan ukuran

tablet yang sama diharapkan memiliki bobot yang seragam. Pada penelitian ini,

diameter tablet dari semua formula memiliki besaran yang sama, yaitu 1,118

cm. Namun untuk tebal tablet yang dihasilkan memiliki besaran yang

bervariasi untuk setiap formula. Rata- rata ketebalan tablet secara berturut-

turut pada formula 1, 2, 3, 4, dan 5 adalah 0,373 cm, 0,355 cm, 0,365 cm,

0,523 cm, dan 0,531 cm. Tebal tablet yang dihasilkan berbeda- beda hal

tersebut kemungkinan dikarenakan oleh perbedaan pengisian volume die yang

digunakan ketika mencetak tablet yang diinginkan, yaitu 400 mg. Selain itu,

dapat juga disebabkan karena beban cetak yang tidak konstan dan pengisian

die yang bervariasi karena ukuran dan distribusi partikel serta kepadatan

campuran partikel yang dikempa.

• Uji keseragaman sediaan

Uji keragaman bobot dan keseragaman kandungan dilakukan untuk

memastikan bahwa kandungan yang terdapat dalam tablet pada suatu formula

memiliki jumlah yang sama. Rata- rata bobot tablet secara berurutan pada

formula 1, 2, 3, 4, dan 5 adalah 403,5 mg, 402,5 mg, 402,4 mg, 403,9 mg, dan

404,1 mg. Dan rata-rata keseragaman sediaan berurutan pada formula 1, 2, 3,

4, dan 5 adalah 98,51%, 99,26%, 99,03%, 98,23%, 98,43%. Penyimpangan

bobot dan kandungan ini terjadi karena adanya kemungkinan perbedaan

ukuran dan distribusi ukuran granul yang tidak merata. Terlalu banyak granul

dengan ukuran yang lebih besar akan mempengaruhi variasi besarnya rongga

antara granul saat pengisian die. Secara volumetric menunjukkan kesamaan,

namun bobot yang dihasilkan akan bervariasi.hasil keragaman bobot dan

keseragaman sediaan memenuhi syarat apabila simpangan baku relatifnya

kurang dari 2,0%. Pada uji keragaman pada formula 1 tidak memenuhi

persyaratan, karena simpangan baku relatifnya 2,02. Sedangkan pada formula

2, 3, 4, dan 5 memenuhi persyaratan keragaman bobot dan keseragaman

sediaan.


• Uji kekerasan

Kekerasan tablet menggambarkan ketahanan tablet terhadap kekuatan mekanis

seperti kerusakan dan abrasi selama pengemasan kecepatan tinggi dan

transportasi. Tablet harus memiliki kekuatan atau kekerasan tertentu supaya

dapat bertahan terhadap berbagai guncangan mekanis pada saat proses

pembuatan, pengemasan, dan pendistribusian. Persyaratan untuk kekerasan

tablet dengan bobot 400 mg adalah 3,5-7 kp. Hasil uji kekerasan yang

dilakukan memiliki nilai rata- rata kekerasan tablet secara berturut- turut untuk

formula 1, 2, 3, 4 dan 5 adalah 5,29, 6,723, 5,035, 3,24, dan 2,49. Dapat

disimpulkan bahwa evaluasi kekerasan tablet pada formula 1,2,dan 3

memenuhi persyaratan. Tetapi pada formula 4 dan 5 tidak memenuhi

persyaratan kekerasan.

Kekerasan tablet bergantung pada pengisian die dan tekanan cetak serta

kerapatan dan porositas massa cetak. Selain itu, juga bergantung terhadap jarak

antar punch atas dan punch bawah. Variasi kekerasan tablet dapat disebabkan

oleh stabilitas dari kedudukan punch. Perbedaan kekerasan ini dapat juga

disebabkan karena tekanan yang tidak konstan dan pengisian die yang

bervariasi karena jumlah yang ada pada die tidak merata.

• Uji keregasan

Keregasan tablet merupakan salah satu parameter kekuatan mekanis dari suatu

tablet. Pengujiannya dilakukan dengan menggunakan alat friabilator dengan

kecepatan 25 rpm selama 4 menit. Selama pengujian ini tablet diuji

ketahanannya terhadap benturan akibat jatuh bebas dan gesekan. Keregasan

tablet dikatakan baik apabila hasil yang diperoleh kurang dari sama dengan

0,80%. Pada penelitian ini, hasil yang diperoleh secara berturut- turut pada

formula 1, 2, 3, 4, dan 5 adalah 0,50%, 0,15%, 0,13%, 1,35%, dan 1,74%. Hal

tersebut menunjukkan bahwa tablet pada formula 1, 2, dan 3 memenuhi syarat

keregasan tablet. Sedangkan pada formula 4 dan 5 tidak memenuhi

persyaratan. Pada formula 4 dan 5 yang memiliki hasil uji keregasan tidak

memenuhi persyaratan menunjukan bahwa memiliki tingkat kerapuhan yang

tinggi dan akan mempengaruhi kadar zat aktif yang masih terdapat dalam

tablet. Semakin besar harga persentase kerapuhan, maka semakin besar massa


tablet yang hilang. Kerapuhan yang tinggi akan mempengaruhi

konsentrasi/kadar zat aktif yang masih terdapat pada tablet. Tablet dengan

konsentrasi zat aktif yang kecil (tablet dengan bobot kecil), adanya kehilangan

massa akibat rapuh akan mempengaruhi kadar zat aktif yang masih terdapat

dalam tablet.

• Uji waktu hancur

Disintegrasi merupakan pecahnya tablet menjadi partikel- partikel kecil atau

granul. Penambahan bahan penghancur dapat memudahkan pecahnya atau

hancurnya tablet karena terjadinya kontak antara tablet dengan cairan saluran

pencernaan. Waktu hancur yang diperlukan untuk tablet biasa yaitu tidak boleh

lebih dari 15 menit.

Waktu hancur tablet bergantung pada kekerasan tablet. Pada tablet formula 4

dan 5 dengan kekerasan tablet yang rendah memiliki waktu hancur yang paling

cepat, sedangkan untuk formula 1, 2, dan 3 memiliki hasil uji kekerasan tablet

yang berbeda dan mempengaruhi hasil uji waktu hancur menjadi lebih lama.

Pada formula tablet 5 memiliki waktu hancur yang cukup cepat hal tersebut

dapat disebabkan karena kekerasan tablet pada tablet tersebut merupakan

kekerasan yang paling terendah diantara tablet lainnya sehingga mempengaruhi

waktu hancur tablet. Formula 4 memiliki waktu hancur yang lebih lama

dibandingkan formula 5, hal tersebut disebabkan kekerasan formula 4 yang

lebih besar dibandingkan formula 5.

• Penetapan kandungan zat aktif dalam tablet

Uji ini dilakukan untuk menentukan kandungan obat dalam sediaan tablet yang

dimuat, bertujuan untuk menjamin sediaan tablet mengandung obat dalam

jumlah dosis yang ditentukan dan akan memerikan efek terapetik yang

diinginkan. Hasil rata- rata uji penetapan kandungan zat aktif dalam tablet

dalam penelitian ini secara berturut-turut pada formula 1, 2, 3, 4, 5, dan tablet

ketoprofen dipasaran adalah 99,59%, 99,31%, 99,01%, 99,87%, 99,91%, dam

101,25%. Persyaratan kadar ketoprofen yaitu tidak kurang dari 98,5% dan

tidak lebih dari 101,0% dari yang tertera pada etiket. Hasil penetapan


kandungan zat aktif dalam tablet ini memenuhi persyaratan pada keseluruhan

tablet.

• Uji disolusi tablet

Uji disolusi tablet dilakukan untuk mengetahui seberapa baik kemampuan dari

tablet untuk dapat terdisolusi dalam medium fisiologis tubuh. Pengujian ini

dilakukan pada medium dapr fosfat 0,05 M pH 7,5 menggunakan alat disolusi

tipe dayung selama satu jam.

Hasil penelitian yang didapatkan menunjukkan bahwa tablet dispersi padat

ketoprofen-PEG 4000 terdisolusi paling baik, yaitu 107,274%. Tablet hasil

dispersi padat ketoprofen-PVP K30 terdisolusi sebesar 102,162, tablet

ketoprofen-PEG 4000 campuran fisik terdisolusi 103,624 %, ketoprofen-PVP

K30 campuran fisik terdisolusi sebesar 99,302% . Sedangkan untuk tablet

ketoprofen murni terdisolusi sebesar 69,12%. Hasil pengujian ini menunjukkan

bahwa dispersi padat dapat meningkatkan laju disolusi dari ketoprofen, dimana

terjadi peningkatan laju disolusi sebesar 1,551 kali pada dispersi padat

ketoprofen-PEG 4000 dan sebesar 1,478 kali pada dispersi padat ketoprofen-

PVP K30.

Gambar 5 Profil laju disolusi tablet ketoprofen murni, ketoprofen-PVP K30 campuran fisik,

ketoprofen-PEG 4000 campuran fisik, dispersi padat ketoprofen-PVP K30 , dan dispersi padat

ketoprofen-PEG 4000 dalam medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5.

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70

Zaty

angterdisolusi(%

)

Waktu(menit)

Ketoprofen

CampuranFisikKetopfren-PVP

Campuranfisikketoprofen-PEGDispersipadatketoprofen-PVP

Dispersipadatketoprofen-PEG


Terjadinya peningkatan laju disolusi pada tablet ketoprofen dispersi padat PVP

dan PEG karena dispersi padat dihasilkan dengan mengurangi ukuran partikel

sehingga luas permukaannya meningkat dan meningkatkan laju disolusi.

Setelah didapat data uji disolusi, dapat dihitung efisiensi disolusi dari masing-

masing hasil yang diperoleh. Penjelasan hasil disolusi dengan perhitungan

efisiensi disolusi lebih sering digunakan karena manggambarkan proses yang

terjadi, dimana semakin tinggi nilai efisiensi maka akan semakin cepat suatu

padatan melarut dalam pelarut. Pada formula 1 ED60 yang diperoleh sebesar

57,82%, yang mengalami peningkatan hasil efisiensi disolusi pada formula 2, 3, 4,

dan 5 berturut-turut yaitu sebesar 84,90, 72,43, 90,21, dan 87,08.

Dari perhitungan efisiensi disolusi dapat dikatakan bahwa pada formula 4 dapat

meningkatkan paling besar yaitu sebesar 1,56 kali, pada formula 5 peningkatan

sebesar 1,50 kali, pada formula 2 peningkatan sebesar 1,46 kali, dan pada formula

3 peningkatan sebesar 1,25 kali.

Kesimpulan 1. Hasil uji disolusi serbuk dalam medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5

menunjukkan bahwa hasil dispersi padat dapat meningkatkan laju disolusi

dari ketoprofen, dimana terjadi peningkatan laju disolusi sebesar 1,287 kali

lipat pada hasil dispersi padat ketoprofen-PVP K30 dan 1,089 kali lipat pada

ketoprofen-PEG 4000.

2. Setelah diformulasikan menjadi tablet hasil uji disolusi dari tablet hasil

dispersi padat dapat meningkatkan laju disolusi sebesar 1,551 kali lipat pada

dispersi padat ketoprofen-PEG 4000 dan sebesar 1,478 kali lipat pada dispersi

padat ketoprofen-PVP K30.

Saran Dilakukan formulasi dispersi padat yang sesuai untuk mendapat hasil yang dapat

diformulasikan pada tablet


Daftar Referensi Abdou, H.M. (1989). Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence. Pennsylvania: Mark

Publishing, 11, 53, 265.

Alatas , F., Nurono S , S., & Asyarie, S. (2006). Pengaruh konsentrasi PEG 4000 terhadap laju

disolusi ketoprofen dalam sistem dispersi padat ketoprofen-PEG 4000. 17(2), 57-62.

Allen, L. V., Popovich, Ansel, N. G., & C, H. (2011). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and

Drug Delivery Systems (9th ed.). Philadephia: Lippincott Williams & Wilkins.

British Pharmacopeia. (2009). British Pharmacopoeia 2009. London.

British Pharmacopeia. (2013) British Pharmacopoeia Incorporating the Requirements o the 7th

Edition of the European Pharmacopoeia as Amanded by Suplements 7.1 to 7.5 London.

Banker, G., & Anderson, N. (1986). Tablet dalam: Lachman L., Lieberman H.A., and Kaning J.L.

(Ed). Teori dan Praktek Farmasi Industri Vol. II, Edisi ketiga (1994). Jakarta: UI Press,

643-705.

Chiou, W., & Riegelman, S. (1971). Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems.

Journal of Pharmaceutical sciences, 60(9), 1291-1302.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (1995). Farmakope Indonesia edisi IV. Jakarta.

Ditjen POM, (1995), Farmakope Indonesia edisi IV, Departemen Kesehatan

Republik Indonesia, Jakarta, 650, 1085.

Karmarkar A.B., Gonjari I.D., Hosman A.H., Dhabal P.N and Bhis S.B.

Liquisolid Tablets: A Novel Approach for Drug Delivery. Int J Health Res, 2009; 2(1), 45-

50

Katzung, B. G. (1998). Basic and Clinical Pharmacology. Stamford, CT: Appleton

and Lange

Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. (2014). Farmakope Indonesia edisi V. Jakarta.

Lachman, L; H,A, Lieberman.; J.L, Kanig. (1989). The Theory and Practice of Industrial

Pharmacy (3rd ed.). Philadelphia: Lea & Febiger.

Leuner, C. and Dressman, J., 2000, Improving drug solubility for oral delivery using solid

dispersion, Eur. J. Pharm. Biopharm., 50, 47-60


Martin, A., Swarbick, J., & Cammarata, A. (2011). Farmasi Fisik Dasar- dasar Kimia Fisik dalam

Ilmu Farmasetik, Vol.I, Edisi kelima, (Yoshita Penerjemah) Jakarta: UI Press, 558-560,

581-582.

Parfitt, K., 1999, Martindale, The Complete Drug Reference, Vol.1, Pharmaceutical Press,

London,48-49.

Rowe, R.C., Shekey, P.J., & Owen, S. C. (Ed). (2006). Pharmaceutical Excipients 5.

Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association.

Singh, S., Baghel, R,. S., Yasav, L., (2011). A Review on Solid Dispersion. Internasional Journal

of Pharmacy & Life Sciences. 2 (9). 1078-1095.

Sweetman, S. C. (Ed.). (2007). Martindale: The Complete Drug Reference 36th ED., London: The

Pharmaceutical Press.

The United States Pharmacopoeial Convention. (2009) .The United State Pharmacopoeia 32th

Edition and National Formulary 27th Edition . Rockville (MD): The United States

Pharmacopoeia Convenion.

The United States Pharmacopoeial Convention. (2007). The United State Pharmacopoeia 29th

Edition and National Formulary 24th Edition. Rockville (MD): The United States

Pharmacopoeia Convention.

Voigt, R. (1995). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi Edisi V. Yogyakarta: Gadjah Mada

University Press, 594.

Wagner,J.G., Pennarowski, M., (1971), Biopharmaceutics and Relevant

Pharmacokinetics, First Edition, Drug Intelligence Publication, Hamilton, Ilinois, 115-

120.

Yadav, P., Kumar, V., Singh, U., Bhat, H., & Mazumder, B. (2013). Physicochemical

characterization and in vitro dissolution studies of solid dispersions of ketoprofen with

PVP K30 and D-mannitol. Saudi Pharmaceutical Journal, 77-8


formulasi dan uji disolusi tablet mengandung dispersi

Documents