forcyl: uma explosão de resultados!...determinação da dosagem do forcyl modo de aÇÃo da...

Monografia Técnica

vetoquinol.com.br

Forcyl: uma explosão de resultados!

Exclusivo conceito

SISAAB

Forcyl_Monografia_BOVINOS_V6.indd 1 05/10/15 10:46

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MONOGRAFIA

ÍNDICEINTRODUÇÃO..........................................................................................................................03

CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO..................................................................................................04

Indicações de uso...............................................................................................................................04

Dosagem e via de administração....................................................................................................04

Período de carência...........................................................................................................................05

Reações adversas (frequência e gravidade).........................................................................................05

Uso durante a prenhez ou lactação...................................................................................................05

Sobredosagem (sintomas, procedimentos de emergência, antídotos).........................................................05

Prazo de validade..............................................................................................................................05

DETERmINAÇÃO DA DOSAgEm DE FORCyl...............................................................................06

Modo de ação da marbofloxacina....................................................................................................06

ConCeIto SISAAB: Princípios PK/PD para otimização do regime de dosagem das fluoroquinolonas......08

FARmACODINâmICA E FARmACOCINéTICA...............................................................................10

EFICáCIA DO FORCyl NA mASTITE BOvINA................................................................................12

EFICáCIA DO FORCyl NA DOENÇA RESPIRATÓRIA BOvINA....................................................14

SEgURANÇA PARA O REBANHO: TOlERâNCIA E SEgURANÇA................................................16

Formulação inovadora do Forcyl......................................................................................................16

tolerância local...................................................................................................................................16

Segurança na espécie alvo.................................................................................................................17

SEgURANÇA PARA A CADEIA AlImENTAR..................................................................................18

Considerando o risco de resistência antimicrobiana....................................................................18

Período de carência: estudos............................................................................................................19

REFERÊNCIAS................................................................................................................................19


3

INTRODUÇÃOA Vetoquinol desenvolveu a marbofloxacina para o tratamento de bovinos, suínos e animais de estimação na Europa. O Marbocyl 10% foi primeiro registrado em 1997, para o tratamento de infecções de bovinos, a uma dosagem diária de 2 mg/kg durante 3 a 5 dias, utilizando diferentes vias de administração. O Forcyl é uma evolução inovadora da gama de especialidades da marbofloxacina da Vetoquinol para o gado, com uma solução de alta concentração patenteada e um regime de administração otimizado.

A doença respiratória bovina (DRB) é uma doença complexa, multifatorial, com cofatores microbianos e ambientais. Além de medidas preventivas e sanitárias para diminuir a incidência de DRB na pecuária moderna, os antimicrobianos são regularmente usados nos tratamentos.

O Forcyl é indicado para o tratamento da DRB devido às infecções por bactérias da família Pasteurellaceae e também para o tratamento de mastites agudas, especialmente para aquelas causadas por E.coli.

Desenvolvimentos recentes na modelagem farmacocinética / farmacodinâmica (PK/PD)introduziram o conceito de limites preditivos de eficácia e risco de seleção de resistência com fluoroquinolonas, que indicam que o regime de dosagem pode ser otimizado aumentando a dose e diminuindo o tempo de tratamento. Esses princípios têm orientado o desenvolvimento de solução injetável do Forcyl. Esta monografia analisa as características do produto Forcyl, bem como o conceito de antibiótico de curta duração e injeção única (SISAAB) e sua aplicação ao tratamento da DRB e na mastite aguda.


4

CARACTERÍSTICASDO PRODUTO

INDICaÇõEs DE UsO

DOsagEm E vIa DE aDmINIsTRaÇÃO

Tratamento terapêutico de infecções respiratórias em bovinos causadas por cepas sensíveis

de Pasteurella multocida e Mannheimia haemolytica. Tratamento da mastite aguda provocada

por cepas sensíveis de Escherichia coli.

A dosagem recomendada é de 10 mg/kg por peso corporal, ou seja, 10 mL/160 kg de peso corporal em uma única injeção. Na DRB, aplicar via intramuscular e na mastite aguda, aplicar via intramuscular ou intravenosa.

Caso o volume a ser injetado seja mais de 20 mL, deve ser dividido entre dois ou mais locais de aplicação.

Para assegurar uma dosagem correta, o peso corporal deve ser determinado com a maior precisão possível para evitar subdosagem.

Forcyl é utilizado em dose única


5

pERÍODO DE CaRêNCIa

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Dias

Leite:2 Dias

Leite

Carne e vísceras

Carne e vísceras: 5 dias

REaÇõEs aDvERsas (fREqUêNCIa E gRavIDaDE)A administração por via intramuscular pode causar reações locais transitórias raras, tais como dor e inchaço no local da injeção que pode persistir até 7 dias após a aplicação. As fluoroquinolonas são conhecidas por induzir artropatias. Em bovinos, tais lesões foram observadas depois de três dias de tratamento com a solução de marbofloxacina a 16%. Estas lesões não induziram sinais clínicos e devem ser reversíveis, particularmente se elas forem observadas após uma única administração. Nenhum outro efeito adverso foi observado em bovinos.

UsO DURaNTE a pRENhEZ OU laCTaÇÃOEstudos em animais de laboratório (ratos, camundongos) não apresentaram qualquer evidência de um efeito teratogênico, embriotóxico ou maternotóxico associado com o uso de marbofloxacina. A segurança do produto a 10 mg/kg não foi determinada em vacas prenhes ou em bezerros em lactação, quando utiliza-do em vacas. Usar, portanto, de acordo com a avaliação risco/benefício do médico veterinário responsável.

sObREDOsagEm (sINTOmas, pROCEDImENTOs DE EmERgêNCIa, aNTÍDOTOs)As lesões da cartilagem articular foram observadas em alguns animais tratados com 10 mg/kg ou 30 mg/kg por três vezes a duração do tratamento recomendado, mas não induziu a sinais clínicos. Além disso, nenhum sinal de intoxicação foi observado ao longo deste estudo.

pRaZO DE valIDaDEO prazo de validade do Forcyl é de 2 anos. Após aberto pela primeira vez, o frasco do Forcyl deve ser utilizado no prazo de 28 dias.

Curto período de carência


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DETERMINAçãODA DOSAGEM DO FORCyl

mODO DE aÇÃO Da maRbOflOxaCINa

A marbofloxacina é uma fluoroquinolona sintética de terceira geração, desenvolvida apenas para o tratamento veterinário individual(2,3). A marbofloxacina tem um amplo espectro de atividade contra muitos patógenos de importância veterinária, incluindo bactérias Gram-negativas, Gram-positivas e Mycoplasma(3). A marbofloxacina atua como um antibiótico bactericida dependente da concentração contra bactérias Gram-negativas envolvidas na DRB e mastite aguda, principalmente E.coli nesta última(4,5).

A marbofloxacina é rapidamente absorvida e amplamente distribuída em bovinos. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 30%. A marbofloxacina é eliminada como a forma ativa na urina e nas fezes. A farmacocinética do Forcyl confirma a proporcionalidade da exposição à marbofloxacina para a dose administrada.

Farmacodinâmica da Marbofloxacina

Farmacocinética do Forcyl

8

Concentração plasmática da marbofloxacina (µg/mL)

Concentração plasmática da marbofloxacina no gado, após administraçãointramuscular do Forcyl a 10 mg/kg e valores PK/PD associados.

Forcyl 10mg/kg

CIM 90 (<0.25 µg/mL)

CPM=2*CIM 90

Tmax = 1.28 hCmax = 7.915 µg/mL

0 12 24 36Tempo (h)

4

0

AUC24h = 51 µg.h/mL

Amplo espectro de ação Gram+

Relação estrutura-atividade da marbofloxacina

NNN

N

F

O

OCOOH

CH3H3C

Amplo espectro de ação contraPseudomonas e Mycoplasma

e volume de distribuição elevado

Local de ligação da girase

Meia-vida de eliminaçãoprolongada + biodisponibilidade

máxima


7

A sensibilidade dos patógenos respiratórios de bovinos foi monitorada regularmente desde a introdução da marbofloxacina como um tratamento para o gado, o que permite uma boa descrição da distribuição da sensibilidade à marbofloxacina entre as bactérias de interesse(3,6). Por exemplo, a distribuição do CIM da marbofloxacina em Mannheimia haemolytica é dividida em subpopulação altamente sensível (valor CIM ≤ 0,06 µg/mL) e uma subpopulação sensível (valor CIM 0,12-1 µg/mL). As cepas com CIM ≤ 1 µg/mL são sensíveis à marbofloxacina enquanto que as cepas com CIM ≥ 4 µg/mL são resistentes à marbofloxacina(3).Normalmente, quando se define níveis-alvo para a eficácia antimicrobiana, a CIM90 é usada nos cálculos.

CIM: A Concentração Inibitória Mínima é a menor concentração de um agente antimicrobiano que inibe o crescimento visível de um microrganismo após a incubação. Entre as populações de bactérias com sensibilidade variando naturalmente, a distribuição da CIM é descrita pela CIM50 e CIM90, respectivamente, a CIM cobrindo 50% e 90% das bactérias mais sensíveis naquela população. As CIMs são usadas para diagnóstico, vigilância de resistência, epidemiologia e modelagem PK/PD como medida básica para a potência de um antibiótico em várias bactérias.

CBM: A Concentração Bactericida Mínima é a concentração mínima de antibiótico requerida para matar uma bactéria em um inóculo de tamanho padrão, como usado para determinação da CIM (99,9% das bactérias são mortas). Antibióticos bactericidas têm CBM igual a não mais do que quatro vezes a CIM.

CPM: A Concentração Prevenção de Mutação tem sido definida como o CIM da cepa mutante menos sensível(8,9). Praticamente, isto é determinado através da medição do crescimento em placas que contenham concentrações de antibiótico acima do CIM com um inóculo inversamente maior ou próximo da frequência da mutação: como a frequência da mutação é tipicamente entre 10-6 a 10-9, os inóculos de partida de unidades formadoras de colônias 109 ou 1010 são utilizados(8,10,11). A CPM é medida como a primeira concentração do antibiótico capaz de erradicar uma biocarga ≥ 1010 ufc/mL, o que significa > 99,99% das bactérias no inóculo são mortas e não é observado nenhum crescimento pós tratamento.

Sensibilidade de patógenos da DRB

CIM/CBM/CPM, o qUe SIgnIFICA ISSo?

Distribuição da sensibilidade à marbofloxacina entre Pasteurellaceae de doença respiratória bovina.

Pasteurellamultocida 0,012

0,021

0,028

0,139

2 x CIM

2-4 x CIM

Alta sensibilidade e sensibilidade das sub-populações. Efeito bactericida da marbofloxacina.Mannheimia

haemolytica

0,036 0,054 -Alta sensibilidade. Efeito bactericida da marbofloxacina.

Histophilussomni

CIM(µg/mL) CPM90CIM

(µg/mL)50

Distribuição da sensibilidadeda marbofloxacina e cinética

antibacteriana

400Número de cepas

Distribuição da CIM da marbofloxacina de Pasteurellaceae isolados de casos europeus de DRB, entre 2002 e 2008(6).

250

0,004 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4CIM (µg/mL)

150

0

50

100

200

300

350

CIM50 CIM90

Mannheimia haemolytica

Pasteurella multocida

Histophilus somni


8

CONCEITO sIsaab: Princípios PK/PD para otimização do regime de dosagem das fluoroquinolonas

DETERMINAçãODA DOSAGEM DO FORCyl

As fluoroquinolonas são utilizadas em medicina humana e veterinária e estão listadas como antibióticos criticamente importantes(12). A marbofloxacina foi desenvolvida especificamente para uso veterinário e foi primeiro aprovada na Europa em 1997, na dose de 2 mg/kg de peso corporal (PC) por dia, durante 3 a 5 dias consecutivos para o tratamento da DRB. Este regime de dosagem foi desenvolvido com base no pressuposto de que as concentrações sanguíneas livres devem ser mantidas acima da CIM e CBM do patógeno alvo por um tempo suficientemente longo. A eficácia foi confirmada por ensaios de campo(13), mas também em experimentos de farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) em bezerros(14,15).

História da determinação da dose da marbofloxacina

O campo da integração PK/PD com modelagem in vivo ou ex vivo foi largamente ampliado na medicina humana e veterinária para otimização de dose, especialmente para as fluoroquinolonas(16); As relações PK/PD foram estudadas, primeiro, para definir parâmetros preditivos da

eficácia do tratamento que eram mais precisos do que o resultado clínico em seres humanos ou animais(17); Modelos PK/PD permitiram então um melhor entendimento sobre a probabilidade de

surgimento de resistência entre agentes patogênicos alvo (10,18).

expansão de modelos de farmacocinética/farmacodinâmica

Estudos sobre o aparecimento de resistência bacteriana sob pressão de seleção antimicrobiana levaram à identificação de índices PK/PD que melhor se correlacionam com o efeito antibacteriano e com a prevenção da resistência antimicrobiana(19). Para as fluoroquinolonas, as concentrações plasmáticas mais elevadas que excedem o limiar da CPM, devem prevenir o aumento seletivo de qualquer subpopulação mutante presente(8,18). Com as fluoroquinolonas, a AUC24/CPM > 20-70 é esperada para restringir a probabilidade de surgimento de resistência(20). Estes novos conceitos foram usados para desenvolver um novo regime de dosagem para a marbofloxacina (8,9).

Conceito SISAAB para uso ótimo da fluoroquinolona

os antibióticos de curta duração e injeção única (SISAAB) são utilizados como uma dose elevada de um antibiótico bactericida que cura rapidamente o animal com um tempo de exposição mínima ao antibiótico, de modo que a ação da imunidade natural(21,22) possa ser privilegiada depois que a infecção seja interrompida


9

De fato, o conceito CPM baseia-se na consideração de que os tratamentos com antibióticos tem como objetivo matar populações de bactérias patogênicas. Quanto maior for a população do patóge-no no local da infecção, maior é a probabilidade de conter bactérias com informação genética para resistência ou para favorecer o surgimento de tais cepas sob a pressão seletiva gerada pelo tratamento com antibióticos.O tratamento ótimo deve, portanto, chegar a concentrações acima da CPM, para erradicar a maior parte de bactérias patogênicas com uma probabilidade limitada para o surgimento de resistência, e depois diminuir para níveis abaixo da CIM onde a pressão seletiva é mínima. O período de tempo em que a concentração de antibiótico está abaixo do CPM e ainda acima da CIM é a janela de seleção de mutantes (JSM): a pressão de seleção seleciona a parte menos sensível da população patogênica(18). Quanto maior for o inóculo, e portanto, o tamanho da população bacteriana, mais antibiótico é necessário para atingir o mesmo nível de atividade bactericida enquanto que o surgimento de resistência é mais provável(7,10).

Experimentos similares confirmaram o efeito in vivo do tamanho do inóculo sobre a probabilidade de eficácia ou surgimento de resistência (23,24). Em estudos de ratos e camundongos com infecções pulmonares, tratados com várias doses de marbofloxacina dadas em uma dose única ou fracionada, o tratamento de um pequeno inóculo (= tratamento muito precoce) com uma dose total baixa foi tão eficaz bacteriologicamente como o tratamento de um grande inóculo (= tratamento tardio) com uma dose muito mais elevada. Além disso, o risco de surgimento de resistência foi menor quando o tratamento foi precoce(23).Ao tratar mais tarde, o aumento da dose geral tinha o maior efeito, não fracionando a dose ao longo de vários dias. Estas experiências confirmaram que o uso criterioso de marbofloxacina é para tratar com uma dose elevada o mais cedo possível, mas não necessariamente, ao longo de um período de tratamento prolongado.

Provas in vivo do conceito SISAAB

População de bactéria no local de infecção

LimiarAUC24/CPM

Limiar AUC24/CIMem janela de seleção

Exposição antimicrobiana

a

a

b

b

c

c

População bacteriana não mutante contém a maioria das células sensíveis (círculos verdes) e uma pequena subpopulação de mutantes resis-tentes (círculos vermelhos).

Quando a exposição ao medicamento atinge um limiar AUC

24/CIM acima do qual os mutantes,

mas não as células sensíveis, podem sobreviver e multiplicar-se, ocorre um enriquecimento e aumento da subpopulação de mutantes resistentes.

Quando a exposição ao medicamento excede um limiar AUC

24/CPM acima do qual os mutantes

resistentes e as células sensíveis não sobrevivem, a aquisição de resistência não acontece.

Teoria CPM de acordo com Zhao 2008(20) - Representação gráfica

basE IN vITRO DO CONCEITO CONCENTRaÇÃO paRa pREvENIR mUTaÇÃO


10

FARMACODINâMICAE FARMACOCINÉTICA

CEpas maIs sENsÍvEIs - Teste PK/PD com cepas correspondentes ao CIM50

(7)

0,03 0,12 1 546 264 387 100 0 Nãocalculável(CIM =

0,021 µg/mL)

CIM testado(µg/mL)

CPM(µg/mL)

AUC/ CIM (h)

C /CIM

50

Limites PK/PD alvo

0-24 AUC/ CPM (h)

T > (%)

0-24 CPM T > (%)

JSM T>CPM /T>JSM

max

≥125a 250

para eficácia

≥8a 10

para eficácia

>20 a70 para

prevençãode resitência

≥ 30para

prevençãode resistência

≥ 0,54para


-

M. haemoliticaaltamentesensível

efeito bactericida rápido do Forcyl em cepas de campo de bactérias da família Pasteurellaceae, sem aparecimento de resistência

Porcentagem de bactérias sobreviventes <0,002% após 30 minutos

8

9

10

M. haemolytica (CIM= 0,03 µg/mL)

Simulação de PK/PD para cepas altamente sensíveis de Mannheimia haemolytica (CIM= 0,03 µg/mL), correspondendo à maioria dos casos no campo (CIM50= 0,021 µg/mL). Porcentagem de bactérias sobreviventes era inferior a 0,002% após 30 minutos.

5

0 4 8 12 16 20 24Tempo (h)

Cres

cim

ento

bac

teria

no (L

og10

ufc

/mL)

Perf

il fa

rmac

ocin

étic

o da

mar

boflo

xaci

na3

0

1

2

4

6

7

8

9

10

5

3

0

1

2

4

6

7

Cepa de teste (PK/PD)

Bactéria resistente

Controle de crescimento

Limite de quantificação

Concentração de marbofloxacina

Rápido efeito bactericida


11

CEpas maIs REsIsTENTEs - Teste PK/PD com cepas correspondentes ao CIM90

(7)

M. haemolytica (CIM= 0,25 µg/mL)

Simulação de PK/PD para cepas de sensibilidade média de Mannheimia haemolytica (CIM= 0,25 µg/mL), correspondendo à casos menos prováveis no campo (CIM90= 0,139 µg/mL). Porcentagem de bactérias sobreviventes foi de 1,27% depois de 30 minutos e menos que 0,01% após 1 hora.

Cres

cim

ento

bac

teria

no (L

og10

cfu

/mL)

Perf

il fa

rmac

ocin

étic

o da

mar

boflo

xaci

na Cepa de teste (PK/PD)

Bactéria resistente

Controle de crescimento

Limite de quantificação

Concentração de marbofloxacina

8

9

10

5

0 4 8 12 16 20 24Tempo (h)

3

0

1

2

4

6

7

8

9

10

5

3

0

1

2

4

6

7

eficaz mesmo com cepas mais resistentes

0,25 0,5 223 33 111 83 8 10,38

M. haemoliticaaltamentesensível(CIM =

0,139 µg/mL)

CIM testado(µg/mL)

CPM(µg/mL)

AUC/ CIM (h)

C /CIM

90

Limites PK/PD alvo

0-24 AUC/ CPM (h)

T > (%)

0-24 CPM T > (%)

JSM T>CPM /T>JSM

max

≥125a 250

para eficácia

≥8a 10

para eficácia

>20 a 70para

prevençãode resitência

≥ 30para


≥ 0,54para


-

efeito bactericida rápido do Forcyl em cepas de campo de bactérias da família Pasteurellaceae, sem aparecimento de resistência

Porcentagem de bactérias sobreviventes <0,01% após 1 hora

CIM50 = É a Concentração Inibitória Mínima do antimicrobiano necessária para inibir 50% do crescimento bacteriano.

CIM90 = É a Concentração Inibitória Mínima do antimicrobiano necessária para inibir 90% do crescimento bacteriano.


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EFICáCIA DO FORCylNA MASTITE bOvINA

TRaTamENTO RápIDO E pOTENTE Da masTITE pOR E. COlI (28)

Estudo de campo multicêntrico, aleatório e cego realizado na França e na Alemanha em 354 vacas leiteiras (em média, com 5 anos, 700 kg e com sinais de mastite aguda).

No dia zero, os animais foram distribuídos nos seguintes tratamentos:- Marbofloxacina (10 mg/kg, administração intramuscular; n=178, Forcyl) e um placebo subcutâneo.- Danofloxacina (6 mg/kg, administração subcutânea; n=176) e um placebo intramuscular.

Uma taxa de sucesso de 86% com Forcyl (marbofloxacina)

Sucesso dia 15Taxa de recaída

81,60%

86,10%87%

85%

83%

81%

79%

77%

75%

6,50%

1,60%

10%

8%

6%

4%

2%

0%

Forcyl 10 mg/kg IM

Danofloxacina 6 mg/kg SC

Taxa de sucesso: T <39,5 º C - condição geral normal - apetite normal - muito poucos ou nenhum sinal local (quartos e leite) Taxa de recaída: proporção de vacas dadas como curadas que precisam de um novo tratamento após o dia 15

Eficácia demonstrada Alta taxa de sucesso e baixa taxa de recaída (8)

Alta taxa de sucesso e baixa taxa de recaída(8)


13

D1 D2 D3 D7 D15

Marbofloxacina Sucesso

Marbofloxacina Sucesso+ Melhora

Danofloxacina Sucesso

Danofloxacina Sucesso+ Melhora

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Evolução da melhora clínica e da taxa de sucesso (cura ou melhora significativa) entre os dias 1 e 15, para os dois grupos de tratamento (marbofloxacina ou danofloxacina) (p≥0,4).

Conclusãoem condições práticas, uma injeção única do Forcyl é segura e eficaz para o tratamento das mastites agudas por e. coli. A marbofloxacina, em uma dose de 10 mg/kg, administrada por via intramuscular, foi pelo menos tão eficaz quanto a danofloxacina, administrada em uma dose de 6 mg/kg, por via subcutânea.

Rápida melhora clínica


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EFICáCIA DO FORCyl NA

DOENçA RESPIRATóRIA bOvINA

A eficácia e a segurança do Forcyl foram demonstradas em um grande estudo cego, aleatório, multicêntrico. Foram selecionados os casos individuais de DRB de 22 fazendas, com 118 bovinos recebendo um único tratamento intramuscular do Forcyl.

Foram incluídos em sua maioria bovinos jovens (14 dias a 17 meses de idade - idade média = 7,5 meses), de várias raças. O peso corporal foi de 50 a 496 kg (peso médio = 215 kg). Após um exame completo no dia zero, incluindo uma amostra bacteriológica, o caso foi tratado com Forcyl 10 mg/kg por via intramuscular. Em seguida, os animais foram observados diariamente durante uma semana e passadas três semanas, o tratamento foi bem sucedido (= sem necessidade de tratamento alternativo) e eventual recidiva.

Os patógenos bacterianos foram isolados em 22 dos 26 surtos incluídos neste estudo, e soro-conversão viral também foi observado em 23 dos surtos de DRB.

40

40,5

38D0 D1 D2 D3

38,5

39

39,5

Temperatura corporal (ºC)

80

90

100

50

30

0D0 D1 D2 D3 D4 D7

10

20

40

60

70

Melhora dos parâmetros clínicos (% dos casos)

Eficácia rápida e potente: o quadro clínico melhorou rapidamente após o tratamento com Forcyl.

Condição Geral

Respiração

Apetite

Tosse

Agente Etiológico Número de amostras positivas

Mannheimia haemolytica

Pasteurella multocida

Outros Pasteurellaceae

Mycoplasma bovis

14

32

8

4

Distribuição das bactérias isoladas no estudo. todas as cepas foram sensíveis à marbofloxacina.

eficácia rápida e potente em condições de campo


15

80%

90%

100%

50%

30%

0%D7 D21

10%

20%

40%

60%

70%

76% 77%

Cura sustentável Tratamento confiável

80%

90%

100%

50%

30%

0%Veterinário Pecuarista

10%

20%

40%

60%

70%

49%

31%

49%

31%

Bom

Excelente

Após o tratamento com Forcyl, 80% dos pecuaristas e veterinários verificaram que o tratamento tinha sido bom ou excelente.

Após o tratamento com Forcyl, a grande maioria dos animais não apresentou sinais clínicos e não ocorreu recidiva.No dia 7, o sucesso do tratamento era de 85,1% (=sem necessidade de terapia adicional).

este estudo nas condições de campo da doença respiratória bovina, confirma a eficácia do Forcyl com 10 mg/kg IM


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SEGURANçA PARA O REbANHO: TOlERâNCIA E SEGURANçA

As soluções aquosas tendem a ser melhor toleradas no local da aplicação, mas a solubilidade da marbofloxacina em água é baixa, portanto, difícil de se concentrar. Além disso, solubilizadores típicos, tais como gluconolactona, podem provocar marcas na carne no local da aplicação, quando sua concentração é elevada(29).

A marbofloxacina concentrada em uma solução aquosa a 160 mg/mL foi atingida misturando marbofloxacina com o agente solubilizante (gluconolactona) e um agente de estabilização (álcool benzílico) em uma proporção molar ótima. Com este processo, o sal de marbofloxacina é reconstituído in situ com o mínimo possível de gluconolactona. O álcool benzílico estabiliza uma mistura que permite que menos gluconolactona seja usada. Esta solução inovadora tem sido reconhecida por patente em vários países(29).

Função

Marbofloxacina

Glucona-delta-lactona

Álcool benzílico

Água para injeção

Substância ativa a 160 mg/mL

Solubilizador

Conservante antimicrobianoe agente estabilizador

Veículo

O aumento da concentração de ativo significa um menor volume de administração e a formulação inovadora foi otimizada para a tolerância do tecido(29). Os locais da injeção foram comparados entre o placebo e animais tratados com Forcyl, 8 dias após a administração. Os locais de injeção do placebo apresentaram área hemorrágica ou hematoma que foi associado com infiltração de células inflamatórias em três casos. A injeção com Forcyl, de uma vez ou três vezes a dose, também foi associada com achados no local da injeção, incluindo vestígios hemorrágicos ou aspecto fibroso que foram associados com a deposição de fibrina nos tecidos conjuntivos e entre as fibras musculares. Não houve diferença na gravidade das lesões em animais tratados em uma ou três vezes a dose recomendada.

tolerância no local da injeção

TOlERâNCIa lOCal

fORmUlaÇÃO INOvaDORa DO fORCylFormulaçãoPatenteada

Formulação otimizada para diminuir o volume de administração e melhorar a tolerância no local da injeção.


17

tolerância em condições de campo

80%

90%

100%

50%

30%

0%Forcyl IM Florfenicol SC

10%

20%

40%

60%

70%

75,4%

54,9%

20%

25%

0%0 7 14 21

5%

10%

15%

Ausência de dor durante a injeção (% dos casos) Tumefação no local da injeção (% dos casos)

Forcyl IM Florfenicol SC

A tolerância no local da injeção do Forcyl foi comparada a uma suspensão de Florfenicol em 231 bovinos jovens em condição de campo.

A tolerância de Forcyl foi significativamente melhor (comparando a dor durante a injeção, p = 0,04).

A segurança do Forcyl foi confirmada por um estudo de sobredosagem onde três grupos de oito bovinos jovens ruminantes foram tratados com: um volume de placebo equivalente a 30 mg/kg/ dia durante 3 dias; Forcyl 10 mg/kg/dia durante 3 dias; Forcyl 30 mg/kg/dia durante 3 dias.A condição geral e patologia clínica foram monitoradas e, em seguida, os animais foram eutanasiados e necropsiados, seguindo as boas práticas de laboratório.Todos os animais mantiveram-se saudáveis durante o estudo: a dose três vezes superior a recomendada durante um período também três vezes superior foi clinicamente segura.Durante a necropsia, áreas de depressão macroscopicamente grosseiras na superfície da cartilagem foram observadas nas articulações da maioria dos animais, incluindo os animais tratados com placebo. Nos grupos de sobredosagem de marbofloxacina, em particular, a histopatologia revelou alterações necróticas e degenerativas focais da cartilagem articular do cotovelo e do joelho cuja gravidade e incidência tendiam a aumentar com a dosagem.

sEgURaNÇa Na EspéCIE alvO

Segurança comprovada


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SEGURANçA PARA A CADEIA AlIMENTAR

Qualquer uso de antibióticos irá expor as bactérias patogênicas e comensais a uma pressão de seleção que pode selecionar para genes de resistência(12). Quando a resistência emerge entre os patógenos veterinários, isso coloca tratamentos posteriores em risco ou fracasso. A utilização de um SISAAB, como o Forcyl, pretende diminuir o risco de surgimento de resistên-cia entre patógenos, fornecendo a melhor probabilidade de eficácia no tratamento.

De acordo com Zhao et al. 2001(9): “[...] normalmente as doses baixas controlam a infecção, e a possibilidade de insucesso devido ao desenvolvimento de re-sistência é reduzida em qualquer doente.Consequentemente, a tendência de administrar doses em níveis baixos é grande, e mudar para uma terapia baseada em CPM está associada a um maior risco de efeitos colaterais com pouco benefício imediato para o paciente. o benefício da terapia baseada em CPM é ter o antibiótico disponível para infecções futuras.”

Outro fator importante a considerar sobre o uso criterioso de antibióticos em medicina veterinária, é o risco de aparecimento de resistência entre as bactérias comensais da flora digestiva que têm potencial zoonótico.

Na verdade, um tratamento com antibióticos para o gado afetará duas floras distintas:

A resistência entre os patógenos é uma questão de interesse veterinário, o aumento potencial em resistência das bactérias zoonóticas ou a transferência dos genes de resistência antimicrobiana da flora comensal do gado para patógenos humanos é uma questão de saúde pública.

Os patógenos de interesse veterinário, para o qual o regime de dosagem pode ser otimiza-do para aumentar a probabilidade de sucesso do tratamento e limitar o risco de surgimento de resistência;

A flora comensal do trato digestivo que é exposta ao antibiótico como um efeito colateral da administração parenteral ou oral do composto antibiótico.

CONsIDERaNDO O RIsCO DE REsIsTêNCIa aNTImICRObIaNa

em princípio, a administração de fluoroquinolonas como antibiótico de curta duração e injeção única (SISAAB) limita o efeito sobre a flora comensal, dado que esta é exposta a pressão seletiva durante menos tempo, enquanto o efeito sobre as bactérias patogêni-cas é otimizado.

Redução do risco de resistência bacteriana


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Dois estudos de resíduos foram realizados sob boas condições de laboratório. O principal resíduo após a administração do Forcyl é a marbofloxacina, então as concentrações de marbofloxacina foram determi-nadas em vários tecidos destinados a alimentação, para determinar intervalos de segurança do Forcyl.

O primeiro estudo mediu a concentração de marbofloxacina em carnes e vísceras. Vinte bovinos jovens ruminantes foram tratados com Forcyl 10 mg/kg IM e abatidos até 8 dias após a administração. Todas as amostras coletadas no dia 4 estavam abaixo do limite máximo de resíduos (LMR) para o músculo (inclu-indo o local de injeção), fígado e rim, bem como o LMR de gordura. Foi aplicada uma matriz de cálculo estatístico para determinar o intervalo de segurança do Forcyl na carne: 5 dias.

Resíduos em carne e vísceras

O segundo estudo mediu a concentração de marbofloxacina no leite. Vinte vacas leiteiras ordenhadas duas vezes por dia foram tratadas com Forcyl a 10 mg/kg IM. As amostras de leite foram coletadas duas vezes por dia durante cinco dias para determinação de marbofloxacina. Após 36 h, todas as amostras apresentaram concentrações inferiores ao LMR no leite. Foi utilizado o método estatístico para determinar o intervalo de segurança do Forcyl no leite: 2 dias.

Resíduo no leite

pERÍODO DE CaRêNCIa: EsTUDOs

Concentração de marbofloxacina no leite (µg/mL)

Concentração de marbofloxacina no leite após a administração de 10 mg/kg do Forcyl

Perfil individual de concentração-tempo

Perfil médio de concentração-tempo

LMR (75 ̃µg/kg)

10

0 12 24 36 48 60 72Tempo (h)

0.001

0.01

0.1

1

REFERêNCIAS1. Forcyl Summary of Product Characteristics2. Schneider M, Thomas V, Boisrame B, Deleforge J. Pharmacokinetics of marbofloxacin in dogs after oral and parenteral administration. J Vet Pharmacol Ther. 1996 Feb; 19(1):56-61.3. Meunier D, Acar JF, Martel JL, Kroemer S, Vallé M. Seven years survey of susceptibility to marbofloxacin of bovine pathogenic strains from eight European countries. Int J Antimicrob Agents. 2004 Sep;24(3):268-78.4. Wolfson JS, Hooper DC. The fluoroquinolones: structures, mechanisms of action and resistance, and spectra of activity in vitro. Antimicrob AgentsChemother. 1985 Oct; 28(4):581-6.5. Martinez M, McDermott P, Walker R. Pharmacology of the fluoroquinolones: a perspective for the use in domestic animals. Vet J. 2006 Jul; 172(1):10-28.6. Kroemer S et al. Survey of marbofloxacin susceptibility of bacteria isolated from bovine mastitis and bovine respiratory disease in Europe. Submitted for publication in 2011.7. Vallé M et al. 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COMPOSIÇÃO DO PRODUTO

Cada 100 mL contém:Marbofloxacina ........................................................................16,00 gÁlcool Benzílico .........................................................................1,50 gVeículo q.s.p ..........................................................................100,00 mL

INDICAÇÕESEm bovinos: tratamento terapêutico de infecções respiratórias provocadas por cepas sensíveis de Pasteurella multocida e Mannheimia haemolytica.Em vacas em lactação: tratamento da mastite aguda provocada por cepas sensíveis de Escherichia coli.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO,MODO DE USAR E DOSAGEM

• Tratamento terapêutico das infecções respiratórias:Aplicar o produto por via intramuscular, em dose única, na dosagem de 10 mg/kg de peso vivo, equivalentea 10 mL/160 Kg de peso vivo.• Tratamento da mastite aguda causada por cepas sensíveis de Escherichia coli:Aplicar o produto por via intramuscular ou intravenosa, em dose única, na dosagem de 10 mg/kg de peso vivo,equivalente a 10 mL/160 Kg de peso vivo.Se o volume a ser injetado por via intramuscular for superior a 20 mL, deve ser dividido em dois ou mais pontospor injeção.

APRESENTAÇÕES 50mL e 100mL.

160 mg/mL, solução injetável para bovinos

Antibiótico de injeção única para o tratamento da DRB e mastite aguda

Solução inovadora à base de marbofloxacina a 16%

Curto período de carência: Leite: 2 dias Abate: 5 dias

/vetoquinol Informações: (11) 3568-1111www.vetoquinol.com.br

A Vetoquinol está de logomarca nova, mas os seus valores permanecem os mesmos. Continuamos acreditando que somente estando ao lado dos nossos clientes e parceiros podemos oferecer as melhores soluções para a saúde de seus animais. Afinal, a Vetoquinol é um dos maiores laboratórios de saúde animal do mundo, com mais de 80 anos de existência e presente em mais de 100 países.

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