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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

TIVICAY COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 50 mg

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto contiene 50 mg de Dolutegravir. Los comprimidos son de color amarillos de forma redonda grabados con “SV 572” en una de sus caras y 50 en la otra cara. PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS INDICACIONES TERAPÉUTICAS TIVICAY está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1). Limitaciones de uso: El uso de TIVICAY en pacientes experimentados con inhibidores de la transferencia de cadenas de integrasa (INSTI) debe estar guiado por el número y tipo de sustituciones INSTI basales. La eficacia de TIVICAY 50 mg administrado dos veces al día, se reduce en pacientes con una sustitución de resistencia INSTI Q148 más dos o más sustituciones de resistencia INSTI adicionales incluyendo T66A, L74I/M, E138A/K/T, G140S/A/C, Y143R/C/H, E157Q, G163S/E/K/Q, o G193E/R (véase Microbiología). DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Los comprimidos de TIVICAY se pueden tomar con o sin alimentos Prueba de Embarazo Se deben realizar pruebas de embarazo antes del inicio de TIVICAY en mujeres y adolescentes en edad fértil. (Véase Advertencias y Precauciones y Uso en Poblaciones especiales) Adultos Tabla 1. Recomendaciones de dosificación para TIVICAY en pacientes adultos

Población Dosis Recomendada

Sin tratamiento previo (naïve) o con tratamiento previo sin inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI naïve)

50 mg una vez al día

Sin tratamiento previo (naïve) o con tratamiento previo sin inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI naïve) cuando es coadministrado con ciertos inductores de uridin difosfato (UDP)-glucuronil transferasa 1A1 (UGT1A) o citocromo P450 (CYP) 3A (véase Interacciones farmacológicas).

50 mg dos veces al día

Con tratamiento previo con inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI) y con ciertas sustituciones de resistencia asociada a los INSTI o una sospecha clínica de resistencia a los INSTI* (véase Microbiología)

50 mg dos veces al día

* Se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyen inductores metabólicos siempre que

sea posible (véase Interacciones). Pacientes pediátricos Sin tratamiento previo (naïve) o con tratamiento previo sin inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI naïve): La dosis recomendada en pacientes pediátricos mayores de 12 años con un peso mínimo de 40 kg es de 50 mg administrados una vez al día. Si se coadministra con ciertos inductores de UGT1A o CYP3A, la dosis recomendada de TIVICAY es de 50 mg dos veces al día (véase Interacciones farmacológicas). La seguridad y eficacia de TIVICAY no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 12 años o con un peso menor a 40 kg, o en pacientes pediátricos con tratamiento INSTI previo con resistencia, sea documentada o sospechada clínicamente a otros INSTI (raltegravir, elvitegravir). CONTRAINDICACIONES TIVICAY está contraindicado en pacientes: Con reacción de hipersensibilidad previa a dolutegravir

Que reciben dofetilida, debido a la posibilidad de aumento de las concentraciones

plasmáticas de dofetilida y el riesgo de eventos graves y/o potencialmente mortales (véase Interacciones farmacológicas).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Reacciones de hipersensibilidad Se han reportado reacciones de hipersensibilidad con inhibidores de integrasa, incluyendo TIVICAY, las cuales se caracterizaron por erupción cutánea, hallazgos constitucionales, y en ocasiones en disfunción orgánica, incluyendo daño hepático. Los eventos fueron reportados en menos de un 1 % de los sujetos que recibieron TIVICAY en ensayos clínicos de Fase 3. Suspenda TIVICAY y otros agentes sospechosos inmediatamente si se presentan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, pero no limitado a, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, mialgias o artralgias, ampollas o descamación de la piel, ampollas orales o lesiones, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema, dificultad para respirar). Debe monitorearse el estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas, así como iniciar el tratamiento adecuado. El retraso en la interrupción del tratamiento con TIVICAY u otros agentes sospechosos después de la aparición de hipersensibilidad, puede causar una reacción potencialmente mortal. TIVICAY está contraindicado en pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad previa a dolutegravir. Hepatotoxicidad Se han notificado eventos adversos hepáticos en pacientes que reciben un régimen que contiene dolutegravir. Los pacientes con hepatitis B o C subyacente pueden estar en mayor riesgo de empeorar o desarrollar elevaciones de transaminasas con el uso de TIVICAY [consulte

Reacciones adversas]. En algunos casos, las elevaciones de las transaminasas fueron consistentes con el síndrome de reconstitución inmune o la reactivación de la hepatitis B, particularmente en el contexto en el que se retiró la terapia antihepatitis. Se han notificado casos de toxicidad hepática, que incluyen elevaciones séricas de enzimas hepáticas, hepatitis e insuficiencia hepática aguda en pacientes que estaban recibiendo un régimen que contiene dolutegravir, sin enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables. Se informó sobre una lesión hepática inducida por medicamentos que conllevó un trasplante de hígado con TRIUMEQ (abacavir, dolutegravir y lamivudina). Se recomienda monitorear la hepatotoxicidad. Toxicidad embrio-fetal Un estudio observacional mostró una asociación entre TIVICAY y un mayor riesgo de defectos del tubo neural cuando TIVICAY fue administrado en el momento de la concepción y al principio del embarazo. Como hay un conocimiento limitado de los tipos de defectos del tubo neural informados asociados con el uso de dolutegravir y debido a que la fecha de concepción puede no determinarse con precisión, se debe considerar un tratamiento alternativo a TIVICAY en el momento de la concepción hasta el primer trimestre del embarazo [consulte Uso en poblaciones específicas]. Se deben realizar pruebas de embarazo antes del inicio de TIVICAY en mujeres y adolescentes en edad fértil para excluir el uso de TIVICAY durante el primer trimestre del embarazo [consulte Dosificación y administración]. No se recomienda el inicio de TIVICAY en mujeres y adolescentes que activamente intentan quedar embarazadas, a menos que no haya una alternativa adecuada. (consulte Uso en poblaciones especificas). Aconseje a las mujeres y adolescentes en edad fértil que usen métodos anticonceptivos efectivos de forma sistemática [consulte Uso en poblaciones específicas]. En mujeres y adolescentes en edad fértil en tratamiento actual con TIVICAY que están activamente intentando quedar embarazadas, o si el embarazo se confirma en el primer trimestre, evalúe los riesgos y beneficios de continuar TIVICAY contra cambiar por otro régimen antirretroviral y debe considerarse el cambio por un régimen alternativo. (consulte Uso en poblaciones específicas). TIVICAY puede ser considerado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo sólo si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para la mujer embarazada y el feto. Riesgo de reacciones adversas o pérdida de respuesta virológica debida interacciones medicamentosas. El uso concomitante de TIVICAY y otros medicamentos puede dar como resultado interacciones farmacológicas conocidas o potencialmente significativas, algunas de las cuales pueden provocar [ver Contraindicaciones, Interacciones con otros medicamentos]: • Pérdida del efecto terapéutico de TIVICAY y posible desarrollo de resistencia. • Posibles reacciones adversas clínicamente significativas a partir de una mayor exposición de fármacos concomitantes. Para los medicamentos concomitantes para los cuales se puede mitigar la interacción, consulte

la Tabla 5 para conocer los pasos a seguir para prevenir o controlar estas interacciones medicamentosas significativas posibles y conocidas, incluidas las recomendaciones de dosificación. Considere la posibilidad de interacciones de medicamentos antes y durante la terapia con TIVICAY; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con TIVICAY; y monitorear las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes. Síndrome de Reconstitución Inmune El síndrome de reconstitución inmune se ha reportado en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo TIVICAY. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyos sistemas inmunes responden, pueden desarrollar una respuesta de inflamación frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii [PCP], o tuberculosis), que puede requerir una evaluación adicional y tratamiento. Trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré) también se han reportado durante la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir meses después del inicio del tratamiento. REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas serias al medicamento se tratan en otras secciones del folleto: - Las reacciones de hipersensibilidad (véase Advertencias y precauciones). - Hepatotoxicidad (véase Advertencias y precauciones). - Síndrome de Reconstitución Inmune (véase Advertencias y precauciones). Experiencia con ensayos clínicos en sujetos adultos Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Experiencia en ensayos clínicos en sujetos adultos • Sujetos sin tratamiento previo (naïve): Esta evaluación de seguridad de TIVICAY en sujetos infectados por HIV-1 sin tratamiento previo se basa en el análisis de datos de dos ensayos doble-ciego, internacionales multicéntricos. SPRING-2 (ING113086) y SINGLE (ING114467) y datos a del estudio internacional, multicéntrico, abierto FLAMINGO (ING114915). En SPRING-2, 822 pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis de TIVICAY 50 mg una vez al día ó 1 dosis de raltegravir 400 mg dos veces al día, ambos en combinación con tratamiento de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTI) con dosis fija (ya sea sulfato de abacavir y lamivudina (KIVEXA®) o emtricitabina / tenofovir (TRUVADA®). Hubo 808 sujetos incluidos en los análisis de eficacia y seguridad. A través de 96 semanas, la tasa de eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento fue de 2 % en ambos brazos. En SINGLE, 833 pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis ya sea de TIVICAY 50 mg con sulfato de abacavir y lamivudina (KIVEXA ®) de dosis fija una vez al día o efavirenz / emtricitabina / tenofovir (ATRIPLA®) de dosis fija una vez al día (el tipo de estudio fue ciego hasta

la semana 96 y luego abierto a partir de la semana 96 a la semana 144). A través de 144 semanas, la tasa de eventos adversos que condujeron a la discontinuación fue de 4% en los sujetos que recibieron TIVICAY 50 mg una vez al día + KIVEXA y 14% en los sujetos que recibieron ATRIPLA una vez al día. Reacciones adversas a medicamentos (RAMs) de moderada a severa intensidad emergentes al tratamiento observadas en al menos un 2 % de los sujetos de cualquiera de los brazos de tratamientos en los estudios SPRING-2 y SINGLE, se proporcionan en la Tabla 2. Se utilizó tabulación lateral para simplificar la presentación; comparaciones directas entre los estudios no se deben hacer debido a que el diseño de cada estudio es diferente. Tabla 2. Reacciones farmacológicas adversas emergentes al tratamiento de intensidad al menos moderada (Grados 2 a 4) y con frecuencia de al menos un 2% en sujetos sin tratamiento previo (naïve) en los estudios clínicos SPRING-2 (análisis a las 96 semanas) y SINGLE (análisis a las 144 semanas)

Sistemas de Clase de órganos/ Término preferido

SPRING-2 SINGLE

TIVICAY 50 mg una vez al día

+ 2 NRTIs (n = 403)

Raltegravir 400 mg

dos veces al día + 2 NRTIs (n = 405)

TIVICAY 50 mg + KIVEXA

una vez al día (n = 414)

ATRIPLA una vez al día

(n = 419)

Psiquiátrico Insomnio Depresión Sueños anormales

<1% <1% <1%

<1% <1% <1%

3% 1%

<1%

3 % 2% 2%

Sistema Nervioso Mareo Dolor de cabeza

<1% <1%

<1% <1%

<1% 2%

5% 2%

Gastrointestinal Náusea Diarrea

1% <1%

1% <1%

<1% <1%

3% 2%

Piel y Tejido Subcutáneo Erupción a 0 <1% <1% 6%

Trastornos generales Fatiga

<1% <1%

2%

2%

Oído y Laberinto Vértigo 0 <1% 0 2%

a Incluye términos agrupados: erupción, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción prurítica y toxidermia. Además, el insomnio Grado 1 se informó en un 1% y menos de un 1% de los sujetos recibiendo TIVICAY y raltegravir, respectivamente, en SPRING-2, mientras que en SINGLE las tasas fueron del 7% y 4% para TIVICAY y Atripla, respectivamente. Estos eventos no limitaron el tratamiento. En un estudio abierto, multicéntrico (FLAMINGO), 243 sujetos recibieron TIVICAY 50 mg una vez al día versus 242 sujetos quienes recibieron darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, ambos en combinación con un régimen de base de NRTI seleccionado por el investigador (KIVEXA o bien TRUVADA). Hubo 484 sujetos incluidos en el análisis de seguridad y eficacia. A través de 96 semanas, las tasas de eventos adversos que llevaron a discontinuación fueron de un 3% en sujetos recibiendo TIVICAY y 6% en sujetos recibiendo darunavir/ritonavir. Las reacciones adversas observadas en FLAMINGO fueron generalmente consistentes con aquellos

vistos en SPRING-2 y SINGLE. • Sujetos con tratamiento previo sin inhibidores de integrasa (INSTI naïve): En un estudio doble ciego internacional multicéntrico (ING111762, SAILING), 719 Adultos infectados por HIV-1 con tratamiento previo con antirretrovirales fueron aleatorizados y recibieron ya sea TIVICAY 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día con regímenes de fondo seleccionados por los investigadores con un máximo de 2 agentes, incluyendo al menos 1 agente completamente activo. A las 48 semanas, las tasas de eventos adversos que provocaron una interrupción fueron de 3% en los sujetos que recibieron TIVICAY 50 mg una vez al día + régimen de fondo y 4% en los sujetos que recibieron raltegravir 400 mg dos veces al día + régimen de fondo. La única reacción adversa a medicamentos (RAM) emergente al tratamiento de intensidad moderada a severa con frecuencia de al menos 2% en cualquiera de los brazos de tratamiento fue la diarrea, 2% (6 de 354) en los sujetos recibiendo TIVICAY 50 mg una vez al día + régimen de fondo y 2% (5 de 361) en los sujetos recibiendo raltegravir 400 mg dos veces al día + régimen de fondo. • Sujetos con tratamiento previo con inhibidores de integrasa (INSTI): En un ensayo multicéntrico, abierto, de un solo brazo (ING112574, VIKING-3), 183 adultos infectados por HIV-1 tratados previamente con antirretrovirales con fracaso virológico y con evidencia actual o histórica de resistencia a raltegravir y/o elvitegravir recibieron TIVICAY 50 mg dos veces al día con el actual régimen de fondo fallido por 7 días seguido por un tratamiento de base optimizado empezando el 8º día. La tasa de eventos adversos que condujeron a la descontinuación fue de 4% de los sujetos a la semana 48. Las reacciones farmacológicas adversas (ADRs) emergentes al tratamiento en VIKING-3 fueron generalmente similares en comparación con las observadas con la dosis de 50 mg una vez al día en los estudios de Fase 3 en adultos. • Reacciones adversas menos comunes observadas en los ensayos con sujetos sin

tratamiento previo (naïve) y con tratamiento previo: Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en menos de un 2% de los sujetos sin tratamiento previo o con tratamiento previo recibiendo TIVICAY en un régimen combinado en cualquiera de los estudios. Estos eventos se han incluido por su gravedad y la evaluación de una posible relación causal. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, malestar abdominal, flatulencia, dolor abdominal superior, vómitos. Trastornos hepatobiliares: Hepatitis. Trastornos musculoesqueléticos: Miositis. Trastornos psiquiátricos: Ideación, intentos, comportamientos suicidas o suicidio. Estos eventos se observaron principalmente en sujetos con historial pre-existente de depresión u otra enfermedad psiquiátrica. Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito.

Anormalidades de laboratorio: Sujetos sin tratamiento previo (naïve): Anormalidades de laboratorio seleccionadas (Grados 2 a 4) con un grado de deterioro con respecto a la línea base y representando el peor grado de toxicidad en al menos 2% de los sujetos se presentan en la Tabla 3. El cambio medio con respecto a la línea base observada en los valores de lípidos seleccionados se presenta en la Tabla 4. Se utilizó tabulación lateral para simplificar la presentación; comparaciones directas entre los ensayos no se deben hacer debido a que el diseño de cada ensayo es diferente. Tabla 3. Anormalidades de laboratorio seleccionadas (Grados 2 a 4) en sujetos sin tratamiento previo (naïve) en los ensayos SPRING-2 (análisis semana 96) y SINGLE (Análisis a la Semana 144)

Parámetro de Laboratorio Término preferido

SPRING-2 SINGLE TIVICAY

50 mg una vez al día +

2 NRTIs (n = 403)

Raltegravir 400 mg dos veces al día

+ 2 NRTIs (n = 405)

TIVICAY 50 mg +

KIVEXA una vez al día

(n = 414)


(n = 419)

ALT Grado 2 (>2,5-5,0 x ULN) Grado 3 a 4 (>5,0 x ULN)

4% 2%

4% 2%

3% 1%

5% <1%

AST Grado 2 (>2,5-5,0 x ULN) Grado 3 a 4 (>5,0 x ULN)

5% 3%

3% 2%

3% 1%

4 % 3%

Bilirrubina total Grado 2 (1,6-2,5 x ULN) Grado 3 a 4 (>2,5 x ULN)

3% <1%

2% <1%

<1% <1%

<1% <1%

Creatinina quinasa Grado 2 (6,0-9,9 x ULN) Grado 3 a 4 (≥10,0 x ULN)

2% 7%

5% 4%

5% 7%

3% 8%

Hiperglucemia Grado 2 (126-250 mg/dL) Grado 3 (>251 mg/dL)

6% <1%

6% 2%

9% 2%

6% <1%

Lipasa Grado 2 (>1,5-3,0 x ULN) Grado 3 a 4 (>3,0 x ULN)

7% 2%

7% 5%

11% 5%

11% 4%

Neutrófilos totales Grado 2 (0,75-0,99 x 109) Grado 3 a 4 (<0,75 x 109)

4% 2%

3% 2%

4% 3%

5% 3%

ULN (por sus siglas en inglés) = Límite superior del rango de referencia normal Tabla 4. Cambio medio desde el nivel basal en los valores de lípidos en sujetos en ayuna sin tratamiento previo (naïve) en los ensayos SPRING-2 (análisis a la semana 96) y SINGLE (Análisis a la Semana 144)*.

Parámetro de Laboratorio Termino preferido

SPRING-2 SINGLE

TIVICAY 50 mg una vez al día

+ 2 NRTIs (n = 403)

Raltegravir 400 mg dos veces al día

+ 2 NRTIs (n = 405)




(n = 419)

Colesterol (mg/dL) 8,1 10,1 24,0 26,7

Colesterol HDL (mg/dL) 2,0 2,3 5,4 7,2

Colesterol LDL (mg/dL) 5,1 6,1 16,0 14,6

Triglicéridos (mg/dL) 6,7 6,6 13,6 31,9 * Sujetos tomando agentes reductores de lípidos al inicio del estudio fueron excluidos de estos análisis (19 sujetos en cada brazo de SPRING-2, y en el SINGLE: TIVICAY + KIVEXA n = 30 y ATRIPLA n = 27). 94 sujetos iniciaron un agente reductor de lípidos después de iniciar el ensayo; sus últimos valores en ayuna y bajo tratamiento (antes de iniciar el agente) se utilizaron sin importar si habían suspendido el agente (SPRING-2: TIVICAY n = 9, raltegravir n = 13, SINGLE: TIVICAY + KIVEXA n = 36 y, ATRIPLA: n = 36). Las anormalidades de laboratorio observadas en el estudio FLAMINGO fueron generalmente consistentes con las observaciones en SPRING-2 y SINGLE. • Sujetos con tratamiento previo sin inhibidores de integrasa (INSTI naïve): Las anormalidades de laboratorio observadas en SAILING fueron generalmente similares en comparación con las observaciones vistas en los estudios de sujetos sin tratamiento previo (SPRING -2 y SINGLE). • Sujetos con tratamiento previo, con inhibidores de la transferencia de la hebra de la

integrasa (INSTI): Las anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento más frecuentes (mayores que 5 % para los grados 2 a 4 combinado) observadas en VIKING-3 a la semana 48 fueron elevaciones de ALT (9%), AST (8 %), colesterol (10 %), cretinquinasa (6%), hiperglucemia (14 %), y lipasa (10 %). El dos por ciento (4 de 183) de los sujetos tenían una anomalía de hematología grado 3 y 4 y emergente al tratamiento, donde la neutropenia (2 % [3 de 183]) fue la más frecuentemente reportada. • Co-infección por Hepatitis B y/o C: En los ensayos de Fase 3, los sujetos coinfectados por Hepatitis B y/o C se les permitió ingresar siempre y cuando sus niveles basales de pruebas de función hepática no fueran más de 5 veces el límite superior del rango de referencia normal. En general, el perfil de seguridad en sujetos co-infectados por Hepatitis B y/o C fue similar al observado en sujetos sin co-infección por Hepatitis B o C, aunque las tasas de anomalías de AST y ALT fueron más altas en el subgrupo de sujetos coinfectados con Hepatitis B y/o C de todos los brazos de tratamiento. Anomalías de ALT de grados 2 a 4 en co-infectados con hepatitis B y/o C en comparación con sujetos mono-infectados con HIV-1 recibiendo TIVICAY fueron observados en el 18% vs 3 %, con la dosis de 50 mg una vez al día y el 13% vs 8% con la dosis de 50 mg dos veces al día. Pruebas de función hepática elevadas consistentes con el Síndrome de Reconstitución Inmune se observaron en algunos sujetos con hepatitis B y/o C al inicio de la terapia con TIVICAY, en particular en los casos en los que la terapia anti-hepatitis fue retirada (véase Advertencias y precauciones). • Cambios en la creatinina sérica: Se ha demostrado que Dolutegravir aumenta la creatinina sérica, debido a la inhibición de la

secreción tubular de creatinina sin que afecte la función renal glomerular (véase Farmacología clínica). Aumentos de la creatinina sérica ocurrieron durante las primeras 4 semanas de tratamiento y se mantuvieron estables a través de las 96 semanas. En sujetos sin tratamiento previo, un cambio medio con respecto al nivel basal de 0,15 mg por dL (rango: -0,32 mg por dL a 0,65 mg por dL) se observó después de 96 semanas de tratamiento. Incrementos de creatinina fueron comparables independiente de los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI) usados como terapia de base y fueron similares en pacientes que habían sido tratados previamente. • Experiencia con estudios clínicos en sujetos pediátricos IMPAACT P1093 es un estudio en curso, multicéntrico, abierto, no comparativo de aproximadamente 160 sujetos pediátricos infectados con HIV-1 entre 6 meses y 18 años de edad, de los cuales 46 sujetos ingresados tuvieron tratamiento previo sin inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI naïve) con edades entre 6 años y 18 años de edad (véase Uso en poblaciones especiales, Estudios clínicos). El perfil de reacciones adversas fue similar al de los adultos. Reacciones de Grado 2 reportados en al menos 1 sujeto disminución de conteo de neutrófilos (n=3) y diarrea (n=2). Sin reacciones adversas que provocaran discontinuación. Las anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 informadas en más de un sujeto fueron elevación de la bilirrubina total (n = 3) y disminución del recuento de neutrófilos (n = 2). Los cambios en la creatinina sérica media fueron similares a los observados en adultos. Experiencia posterior a la comercialización Además de las reacciones adversas informadas en los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Desordenes Hepatobiliares Falla hepática aguda, hepatotoxicidad. Investigación Aumento de Peso Reacciones Musculoesqueléticas Artralgia, mialgia. Psiquiátricas Ansiedad INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Efecto de Dolutegravir sobre la farmacocinética de otros agentes In vitro, Dolutegravir inhibió los transportadores de cationes orgánicos renal, OCT2 (IC50 = 1,93 μM) y transportadores de multidrogas y toxinas de extrusión (MATE)1 (CI50 = 6,34 μM). In vivo, Dolutegravir inhibe la secreción tubular de creatinina mediante la inhibición de OCT2 y potencialmente de MATE1.

Dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos eliminados a través de OCT2 o MATE1 (dofetilida, dalfampridina, y metformina, Tabla 5) (véase Contraindicaciones, Interacciones farmacológicas). In vitro, dolutegravir inhibió los transportadores renales basolaterales, transportadores de aniones orgánicos (OAT)1 (CI50 = 2,12 μM) y OAT3 (CI50 = 1,97 μM). Sin embargo, in vivo, dolutegravir no alteró las concentraciones plasmáticas de tenofovir o paraaminohipurato, sustratos de OAT1 y OAT3. In vitro, Dolutegravir no inhibió (IC50 mayor a 50 µM) a: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1, UGT2B7, glicoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), bomba exportadora de sales biliares (BSEP), polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP)2 o MRP4. In vitro, Dolutegravir no indujo a CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. En base a estos datos y los resultados de los ensayos de interacción farmacológica, no se espera que Dolutegravir afecte la farmacocinética de los fármacos que son sustratos de estas enzimas o transportadores. Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética de Dolutegravir Dolutegravir es metabolizado por UGT1A1 con alguna contribución de CYP3A. Dolutegravir también es un sustrato de la UGT1A3, UGT1A9, BCRP y P-gp in vitro. Los fármacos que inducen estas enzimas y transportadores pueden disminuir la concentración plasmática de Dolutegravir y reducir el efecto terapéutico de Dolutegravir. La coadministración de Dolutegravir y otros fármacos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de Dolutegravir. Etravirina redujo significativamente las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir, pero el efecto de etravirina fue mitigado por la coadministración de lopinavir/ritonavir o darunavir/ritonavir, y se espera que sea mitigado por atazanavir/ritonavir (Tabla 5) (véase Interacciones farmacólogicas, Farmacología Clínica). In vitro, dolutegravir no fue un sustrato de OATP1B1 ó OATP1B3. Interacciones entre drogas establecidas y otras potencialmente significativas La tabla 5 proporciona recomendaciones clínicas como resultado de las interacciones farmacológicas con TIVICAY. Estas recomendaciones se basan ya sea en ensayos de interacción farmacológica o en interacciones previstas debido a la magnitud esperada de la interacción y las potenciales reacciones adversas graves o pérdida de eficacia (véase Dosis y Administración, Farmacología Clínica). Tabla 5. Interacciones entre drogas establecidas y otras potencialmente significativas: Alteraciones en la dosis o el régimen pueden ser recomendados sobre la base de ensayos de interacción con otros medicamentos o interacciones previstas [ver Dosis y Administración]

Clase de fármaco concomitante: Nombre del medicamento

Efecto sobre la concentración

de Dolutegravir y/o del fármaco

Comentario clínico

concomitante

Agentes Antivirales HIV-1

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: Etravirinaa

↓ Dolutegravir El uso de TIVICAY con etravirina sin la coadministración de atazanavir / ritonavir, darunavir / ritonavir, o lopinavir / ritonavir no está recomendado

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: Efavirenza

↓ Dolutegravir Ajustar la dosis de TIVICAY a 50 mg dos veces al día para pacientes sin tratamiento previo o con tratamiento previo sin INSTI. Utilizar alternativamente alternativas que no incluyan inductores metabólicos siempre que sea posible para pacientes con tratamiento INSTI previo con ciertas sustituciones de resistencia asociadas o con sospecha clínica de resistencia a INSTI b

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: Nevirapina

↓ Dolutegravir Evitar la co-administración con nevirapina porque no existe suficiente información para una recomendación de dosis.

Inhibidor de la proteasa: Fosamprenavir/ritonavira Tipranavir/ritonavira

↓ Dolutegravir Ajustar la dosis de TIVICAY a 50 mg dos veces al día para pacientes sin tratamiento previo y con tratamiento previo sin INSTI. Utilizar alternativamente combinaciones que no incluyan inductores metabólicos siempre que sea posible para pacientes con tratamiento INSTI previo con ciertas sustituciones de resistencia asociadas o con sospecha clínica de resistencia INSTIb

Otros Agentes

Dofetilide ↑ Dofetilide La coadministración con TIVICAY está contraindicada [véase contraindicaciones].

Carbamazepina ↓ Dolutegravir Ajustar la dosis de Tivicay a 50 mg dos veces al día en pacientes naïve o experimentados, naïves a tratamiento con INSTI. Se deben utilizar tratamientos alternativos que no incluyan carbamazepina en donde sea posible para los pacientes con resistencia a INSTI, con resistencia a INSTI asociada a sustituciones o sospecha clínica de resistencia a INSTI.

Oxcarbazepina Fenitoína Fenobarbital Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

↓ Dolutegravir Evitar la coadministración con TIVICAY porque no existe suficiente información para hacer una recomendación de dosis

Medicamentos que contienen cationes polivalentes (p.ej., Mg o Al): Antiácidosa o laxantes que contienen cationes polivalentes Sucralfato Medicamentos amortiguadores de pH

↓ Dolutegravir Administrar TIVICAY 2 horas antes ó 6 horas después de tomar medicamentos que contienen cationes polivalentes.

Suplementos de calcio o hierro vía oral, incluyendo multivitamínicos conteniendo calcio o hierro

↓ Dolutegravir Cuando se administra con alimentos, TIVICAY y los suplementos o multivitamínicos que contienen calcio o hierro pueden ser administrados al mismo tiempo. Bajo condiciones de ayuno, TIVICAY debe ser administrado 2 horas antes ó 6 horas después de tomar suplementos que contienen calcio o hierro.

Bloqueadores de los canales de potasio: Dalfampridina

Dalfampridina Los niveles elevados de Dalfampridina aumenta el riesgo de convulsiones. Deben considerarse los beneficios potenciales de tomar Dalfampridina junto con TIVICAY contra el riesgo de convulsiones en estos pacientes.

Metformina ↑ Metformina Con el uso concomitante, al iniciar Metformina o Tivicay, se debe limitar la dosis diaria de Metformina a 1.000 mg. Cuando se suspenda TIVICAY, puede ser necesario ajustar la dosis de Metformina. Se recomienda monitorear la glicemia cuando se utilicen concomitantemente y luego del retiro de TIVICAY.

Rifampicinaa ↓ Dolutegravir Ajustar la dosis de TIVICAY a 50 mg dos veces al día para pacientes sin tratamiento previo y con tratamiento previo sin INSTI. Utilizar alternativas a rifampicina siempre que sea posible para pacientes con tratamiento INSTI previo con ciertas sustituciones de resistencia a inhibidores de integrasa asociadas o con sospecha clínica de resistencia a inhibidores de integrasa b.

a Ver Tablas 8 y 9 en Farmacología clínica para la magnitud de interacción. b La menor exposición a Dolutegravir observadas en pacientes con tratamiento con INSTI previo (con ciertas sustituciones de resistencia asociadas a INSTI o con sospecha clínica de resistencia a INSTI (véase Microbiología)) tras la administración concomitante con ciertos inductores, pueden causar la pérdida del

efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia a TIVICAY u otros agentes antirretrovirales administrados conjuntamente. Fármacos sin interacciones clínicamente significativas con Dolutegravir. Según los resultados de las pruebas de interacción con medicamentos, los siguientes medicamentos pueden administrarse conjuntamente con dolutegravir sin un ajuste de dosis: atazanavir / ritonavir, darunavir / ritonavir, daclatasvir, elbasvir / grazoprevir, metadona, midazolam, omeprazol, anticonceptivos orales que contienen norgestimato y etinilestradiol, prednisona, rifabutina, rilpivirina, sofosbuvir / velpatasvir y tenofovir [véaseFarmacología clínica]. USO EN POBLACIONES ESPECIALES Embarazo Registro de exposición al embarazo Existe un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a TIVICAY durante el embarazo. Se alienta a los médicos a registrar a las pacientes embarazadas expuestas a Dolutegravir llamando al (56) 22382 9000 – Opción 4. Resumen de riesgo: Los datos de un estudio de vigilancia de resultados del nacimiento identificaron un mayor riesgo de defectos del tubo neural cuando se administra TIVICAY en el momento de la concepción en comparación con los regímenes antirretrovirales que no contienen dolutegravir. Como los defectos relacionados con el cierre del tubo neural ocurren desde la concepción hasta las primeras 6 semanas de gestación, los embriones expuestos a dolutegravir desde el momento de la concepción hasta las primeras 6 semanas de gestación corren un riesgo potencial. Además, 2 de los 5 defectos congénitos (encefalocele y anencefalia) que se han observado con el uso de dolutegravir, aunque a menudo se denominan defectos del tubo neural, pueden ocurrir después del cierre del tubo neural, cuyo período de tiempo puede ser posterior a 6 semanas gestación, pero dentro del primer trimestre. Debido a la limitada comprensión de los tipos de defectos del tubo neural informados, asociados con el uso de dolutegravir y debido a que la fecha de concepción puede no determinarse con precisión, debe considerarse un régimen alternativo a TIVICAY en el momento de la concepción hasta el primer trimestre del embarazo. No se recomienda el inicio de TIVICAY en mujeres y adolescentes que activamente intentan quedar embarazadas a menos que no haya una alternativa adecuada. (ver Datos). En mujeres y adolescentes en edad fértil en tratamiento actual con TIVICAY que están activamente intentando quedar embarazadas, o si el embarazo se confirma en el primer trimestre, evalúe los riesgos y beneficios de continuar TIVICAY contra cambiar por otro régimen antirretroviral y debe considerarse el cambio por un régimen alternativo. Aconseje a las mujeres y adolescentes embarazadas el riesgo potencial para el embrión expuesto a TIVICAY desde el momento de la concepción hasta el primer trimestre del embarazo. Una evaluación riesgo-beneficio debe considerar factores tales como la viabilidad del cambio, la tolerabilidad, la capacidad de mantener la supresión viral y el riesgo de transmisión al lactante frente al riesgo de defectos del tubo neural [consulte Advertencias y precauciones]. No hay datos humanos suficientes sobre el uso de TIVICAY durante el embarazo para evaluar definitivamente un riesgo asociado con el medicamento para los defectos de nacimiento y abortos espontáneos. El riesgo de fondo para los principales defectos de nacimiento para la población indicada es desconocido. En la población general de EE. UU., La frecuencia estimada para los principales defectos congénitos y el aborto espontáneo en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

En estudios de reproducción animal, no se observó evidencia de resultados adversos en el desarrollo con Dolutegravir (ver datos). Durante la organogénesis en ratas y conejos, las exposiciones sistémicas (AUC) a dolutegravir fueron menores que (conejos) y aproximadamente 27 veces (ratas) la exposición en seres humanos a la dosis máxima recomendadas en humanos (MRHD por sus siglas en inglés). En el estudio de desarrollo pre/post-natal en ratas, la exposición sistémica materna (AUC) a dolutegravir fue aproximadamente 27 veces la exposición en seres humanos a la MRHD. Datos Datos humanos: En un estudio de vigilancia de resultados de nacimiento en Botswana, se notificaron 5 casos de defectos del tubo neural de 1,683 partos (0,3%) a mujeres que estuvieron expuestas a regímenes que contienen dolutegravir en el momento de la concepción. En comparación, las tasas de prevalencia de defectos del tubo neural fueron del 0,1% (15/14,792 partos) en el grupo sin dolutegravir y del 0,08% (70/89,372 partos) en el brazo no infectado con el VIH. Cinco casos informados con dolutegravir incluyeron un caso de encefalocele, anencefalia, e iniencefali y 2 casos de mielomeningocele. En el mismo estudio, uno de los recién nacidos de los 3,840 partos (0.03%) de mujeres que comenzaron dolutegravir durante el embarazo tenía un defecto del tubo neural, en comparación con 3 recién nacidos de los 5,952 (0.05%) partos de mujeres que comenzaron regímenes que no contienen dolutegravir durante el embarazo. Los datos analizados hasta la fecha a partir de otras fuentes, incluida la APR, los ensayos clínicos y los datos posteriores a la comercialización, son insuficientes para abordar el riesgo de defectos del tubo neural con dolutegravir. Los datos del estudio de vigilancia de resultados de nacimiento descritos anteriormente y las fuentes posteriores a la comercialización con más de 1,000 resultados de embarazo en el segundo y tercer trimestre en mujeres embarazadas no indican evidencia de un mayor riesgo de resultados adversos de nacimiento. Datos en Animales: Dolutegravir fue administrado por vía oral hasta 1000mg por Kg diariamente a ratas preñadas y conejos en días de gestación, 6 a 17 y 6 a 18, respectivamente, y también en ratas en el día 6 de gestación al día 20 de lactancia/post-parto. No se observaron efectos adversos en el desarrollo embrio-fetal (ratas y conejos) o pre/post-natal (ratas) hasta la dosis más alta ensayada. Durante la organogénesis, las exposiciones sistémicas (AUC) a Dolutegravir en conejos fueron menores que las exposiciones en seres humanos a la MRHD y en ratas fueron aproximadamente 27 veces la exposición en seres humanos a la MRHD. En el estudio de desarrollo pre y post-natal en ratas, se observó una disminución del peso corporal de la descendencia en desarrollo durante la lactancia a una dosis tóxica para la madre (aproximadamente 27 veces la exposición humana a la MRHD). Lactancia Resumen de riesgo Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH-1 en los Estados Unidos no amamanten a sus hijos para evitar arriesgarse a la transmisión postnatal de la infección por VIH-1. No se sabe si TIVICAY está presente en la leche humana, si afecta a la producción de leche humana o si tiene efectos en los niños lactantes. Cuando se administró a ratas lactantes, dolutegravir se encontraba presente en la leche [ver Datos]. Debido a la posibilidad de transmisión del VIH y la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes (VIH negativos) y al desarrollo de resistencia viral (en niños VIH positivos), instruir a

las madres de no amamantar si es que están recibiendo TIVICAY. [Datos] Datos en animales: Dolutegravir fue el componente principal relacionado con el fármaco excretado a la leche en ratas lactantes seguidos de una dosis oral única de 50mg por Kg de peso al día 10 de lactancia, con concentraciones en leche de hasta aproximadamente 1,3 veces las concentraciones plasmáticas maternas observadas a las 8 horas post-dosis. Mujeres y hombres con potencial reproductivo Pruebas de embarazo Se deben realizar pruebas de embarazo en mujeres y adolescentes en edad fértil antes del inicio de TIVICAY. Anticoncepción En mujeres y adolescentes en edad fértil en tratamiento actual con TIVICAY que están activamente intentando quedar embarazadas, o si el embarazo se confirma en el primer trimestre, evalúe los riesgos y beneficios de continuar TIVICAY contra cambiar por otro régimen antirretroviral y debe considerarse el cambio por un régimen alternativo [ consulte Advertencias y Precauciones] [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Recomendar a las mujeres y adolescentes en edad fértil que estén recibiendo TIVICAY a que utilicen métodos de anticoncepción efectiva. Uso pediátrico La seguridad y eficacia de TIVICAY no está establecida en pacientes pediátricos menores de 12 años pesando menos de 40 kg en cualquier paciente pediátrico con tratamiento INSTI previo con resistencia, sea documentada o sospechada clínicamente, a otros INSTI (raltegravir, elvitegravir). La seguridad, las respuestas virológica e inmunológica en sujetos que recibieron TIVICAY se evaluó en 23 pacientes infectados por el HIV-1 con tratamiento previo sin inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI-naïve) mayores o igual a 12 años y menores a 18 años del ensayo clínico abierto, multicéntrico, de búsqueda de dosis IMPAACT P1093 (véase Reacciones Adversas, Farmacología clínica, Estudios clínicos). Los parámetros farmacocinéticos evaluados en 9 pacientes con peso de al menos 40 kg que recibieron 50 mg diarios y 1 sujeto (con peso 37 kg) que recibió 35 mg una vez al día, fueron similares a los de adultos que recibieron 50 mg una vez al día. Véase Dosificación y administración para consultar las recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 12 años o más y con un peso mínimo de 40 kg. Frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas a los medicamentos en pacientes pediátricos fueron similares a los observados en adultos (véase Reacciones Adversas). Uso geriátrico Los ensayos clínicos de TIVICAY no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución al administrar TIVICAY en pacientes de edad avanzada dado a la mayor frecuencia de disminución de las funciones hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia farmacológica (véase Farmacología clínica). Insuficiencia hepática No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los sujetos con

insuficiencia hepática moderada y sujetos sanos control. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación de Child-Pugh A o B). El efecto de la insuficiencia hepática severa (puntuación Child-Pugh C) sobre la farmacocinética de Dolutegravir no se ha estudiado. Por lo tanto, TIVICAY no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase Farmacología clínica). Insuficiencia renal Las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir se redujeron en los sujetos con insuficiencia renal severa en comparación con los controles sanos. Sin embargo, un ajuste de dosis no es necesario para pacientes sin tratamiento previo o tratamiento previo sin inhibidores de la integrasa (INSTI naïve) con insuficiencia renal leve, moderada o severa o para pacientes con tratamiento INSTI previo (con ciertas sustituciones a la resistencia a INSTI asociadas o sospecha clínica de resistencia a los INSTI) con insuficiencia renal leve o moderada. Se debe tener precaución en pacientes con tratamiento INSTI previo (con ciertas sustituciones a la resistencia INSTI o sospecha clínica de resistencia a INSTI (véase Microbiología) con insuficiencia renal severa, ya que la disminución de las concentraciones de Dolutegravir puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia a Tivicay u otros agentes antirretrovirales coadministrados (véase Farmacología clínica). No hay información adecuada para recomendar la dosis apropiada de Dolutegravir en pacientes que requieren diálisis. SOBREDOSIS No existe un tratamiento específico para la sobredosis de TIVICAY. Si ocurre una sobredosis, el paciente debe ser tratado con un monitoreo adecuado según sea necesario. Debido a que Dolutegravir presenta una alta unión a proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine mediante diálisis. DESCRIPCIÓN TIVICAY contiene Dolutegravir, como Dolutegravir sódico, un inhibidor de la integrasa del HIV. El nombre químico de Dolutegravir sódico es: sodio (4R, 12aS) -9 - {[(2,4 difluorofenil) metil] carbamoil} - 4-metil-6, 8-dioxo-3, 4, 6, 8,12, 12a -hexahidro-2H-pirido [1 ', 2': 4,5] pirazino [2,1-b] [1,3] oxazin-7-olato. La fórmula empírica es C20H18F2N3NaO5 y el peso molecular es 441,36 g por mol. Tiene la siguiente fórmula estructural:

Dolutegravir sódico es un polvo entre color blanco y amarillo claro y es ligeramente soluble en agua. FARMACOLOGÍA CLÍNICA MECANISMO DE ACCIÓN

Dolutegravir es un agente antiviral HIV-1(véase Microbiología). FARMACODINAMIA Efectos sobre el electrocardiograma: En un ensayo aleatorizado, cruzado, controlado con placebo, 42 sujetos sanos recibieron una dosis oral de placebo. Dolutegravir 250 mg suspensión (exposiciones aproximadamente 3 veces más de la dosis de 50 mg una vez al día en estado estacionario), y moxifloxacino 400 mg (control activo) de forma aleatoria. Después del ajuste basal y para placebo, la media máxima del cambio en el QTc basado en el método de corrección Fridericia (QTcF) para Dolutegravir fue de 2,4 mseg (CI superior unilateral del 95%: 4,9 mseg). TIVICAY no prolongó el intervalo QTc durante las 24 horas después de la dosis. Efectos sobre la función renal: Se evaluó el efecto de Dolutegravir sobre la función renal en un ensayo abierto, aleatorio, de 3 brazos, paralelo, controlado con placebo en sujetos sanos (n = 37) que recibieron Dolutegravir 50 mg una vez al día (n = 12), Dolutegravir 50 mg dos veces al día (n = 13), o placebo una vez al día (n = 12) durante 14 días. Una disminución en la depuración de creatinina, determinada por la recolección de orina de 24 horas, se observó con ambas dosis de Dolutegravir después de 14 días de tratamiento en los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día (9% de disminución) y 50 mg dos veces al día (13% de disminución). Ninguna de las dosis de Dolutegravir tuvo un efecto significativo en la tasa de filtración glomerular real (determinado por la eliminación del sustrato de prueba, iohexol) o el flujo plasmático renal efectivo (determinado por la eliminación del sustrato de prueba, para-amino hipurato) en comparación con el placebo. FARMACOCINÉTICA Las propiedades farmacocinéticas de Dolutegravir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en sujetos adultos infectados por HIV-1. La exposición a Dolutegravir fue similar entre sujetos sanos y sujetos infectados por HIV-1. La exposición no lineal de Dolutegravir después de 50 mg dos veces al día en comparación con 50 mg una vez al día en pacientes infectados por HIV-1 (Tabla 6) se atribuyó al uso de inductores metabólicos en los tratamientos de fondo antirretrovirales de los sujetos que recibieron Dolutegravir 50 mg dos veces al día en los ensayos clínicos. En estos ensayos, TIVICAY se administró sin tener en cuenta la alimentación. Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos estimados de Dolutegravir en estado estacionario en adultos infectados por el HIV-1.

Paramétro 50 mg una vez al día

Media Geométrica * (%CV) 50 mg dos veces al día

Media Geométrica ** (%CV)

ABC (0-24) (mcg.h/mL) 53,6 (27) 75,1 (35)

C max (mcg/mL) 3,67 (20) 4,15 (29)

C min (mcg/mL) 1,11 (46) 2,12 (47) * Basado en los análisis farmacocinéticos poblacionales utilizando datos de los ensayos SPRING-1 y SPRING -2. ** Basado en los análisis farmacocinéticos poblacionales utilizando datos de los ensayos VIKING (ING112961) y VIKING-3. Absorción: Tras la administración oral de Dolutegravir, las concentraciones máximas se observaron 2 a 3 horas después de la administración. Con administración una vez al día, el estado estacionario farmacocinético se alcanza en

aproximadamente 5 días, con tasas promedio de acumulación de AUC, Cmax y C24h oscilando entre 1,2 y 1,5 días. Las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir aumentaron en menor grado a la dosis proporcional sobre 50 mg. Dolutegravir es un sustrato de la glicoproteína-P in vitro. La biodisponibilidad absoluta de Dolutegravir no se ha establecido.

• Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: TIVICAY puede administrarse con o sin alimentos. Los alimentos aumentaron el grado de absorción y redujeron la velocidad de absorción de Dolutegravir. Las comidas bajas, moderadas, y altas en grasa aumentaron el AUC de Dolutegravir (0 -∞) en un 33 %, 41 % y 66 %; aumentaron la Cmáx en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmáx a 3, 4, y 5 horas en comparación con 2 horas bajo condiciones de ayuno, respectivamente. Distribución: Dolutegravir presenta una alta unión a proteínas plasmáticas humanas (mayor o igual a 98,9 %), en base a los datos in vivo y la unión es independiente de la concentración plasmática de Dolutegravir. El volumen de distribución aparente (Vd/F) tras la administración de una dosis diaria de 50 mg se estima en 17,4 L basado en un análisis farmacocinético de la población.

• El líquido cefalorraquídeo (LCR): En 12 sujetos sin tratamiento previo con un régimen de Dolutegravir 50 mg al día más abacavir/lamivudina, la concentración de Dolutegravir en el LCR promedió 13,2 ng por mL (rango: 3,74 ng por mL a 18,3 ng por mL) 2 a 6 horas post-dosis después de 16 semanas de tratamiento. La relevancia clínica de este hallazgo no ha sido establecida. Eliminación: Dolutegravir tiene una vida media terminal de aproximadamente 14 horas y una eliminación aparente (CL/F) de 1,0 L por hora sobre la base de los análisis farmacocinéticos de la población. Metabolismo: Dolutegravir se metaboliza principalmente a través del UGT1A1, con alguna contribución de CYP3A. Polimorfismos en las enzimas metabolizantes de fármacos: En un metaanálisis utilizando muestras de farmacogenómica recolectadas en los estudios clínicos de sujetos sanos, los sujetos con genotipos UGT1A1 (n = 7) que confieren un pobre metabolismo de Dolutegravir, mostraron una eliminación 32% menor de dolutegravir, y 46% mostraron AUC más altas en comparación con sujetos con genotipos asociados con un metabolismo UGT1A1 normal (n = 41). Excreción: Después de una dosis oral única de [14C] dolutegravir, el 53% de la dosis oral total se excretó sin cambios en las heces. El treinta y uno por ciento de la dosis oral total se excretó en la orina, representada por un glucurónido de éter de dolutegravir (18,9% de la dosis total), un metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3,0% de la dosis total) y su producto hidrolítico de N-dealquilación (3,6% de la dosis total). La eliminación renal del fármaco inalterado fue baja (menos del 1% de la dosis). Poblaciones especiales Pacientes pediátricos: La farmacocinética de Dolutegravir en niños infectados con HIV-1 (n = 14) que pesaban al menos 40 Kg fue similar a la observada en adultos infectados con HIV-1 que

recibieron Dolutegravir 50 mg una vez al día (Tabla 7) [véase Estudios clínicos]. Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos de Dolutegravir de estado estacionario en pacientes pediátricos

Peso Dosis de TIVICAY*

Parámetros farmacocinéticos de Dolutegravir estimados

Media Geométrica (%CV)

Cmax (mcg/mL)

AUC(0-24) (mcg.h/mL)

C24 (mcg/mL)

≥ 40 Kg (n=14)


3,89 (43) 50,1 (53) 0,99 (66)

Pacientes geriátricos: Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos agrupados de ensayos en adultos indican que la edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Dolutegravir. Insuficiencia hepática: Dolutegravir se metaboliza y es eliminado principalmente por el hígado. En un ensayo que comparaba 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh B) con 8 controles sanos, la exposición a Dolutegravir a dosis única de 50 mg fue similar entre los dos brazos. El efecto de la insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh C) sobre la farmacocinética de Dolutegravir no se ha estudiado. Insuficiencia renal: La eliminación renal del fármaco inalterado es una vía menor de eliminación de Dolutegravir. En un estudio que comparaba 8 sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor a 30 mL por min) con 8 controles pareados sanos, las AUC, Cmáx y C24 de Dolutegravir se redujeron en un 40%, 23% y 43%, respectivamente, en comparación con los sujetos pareados sanos. El análisis farmacocinético poblacional utilizando datos de los ensayos SAILING y VIKING-3 indicó que la insuficiencia renal leve y moderada no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición de Dolutegravir. No hay información adecuada para recomendar la dosis apropiada de Dolutegravir en pacientes que requieren diálisis. Co-infección con VHB / VHC: El análisis farmacocinético poblacional utilizando datos agrupados, no indicó ningún efecto clínicamente relevante de la co-infección con VHC en la farmacocinética de Dolutegravir. Hubo información limitada sobre la co-infección con VHB. Género y raza: Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos agrupados de ensayos en adultos indican que el género y la raza no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante en la exposición de Dolutegravir. Estudios de Interacciones farmacológicas: Se realizaron ensayos de interacción farmacológica con TIVICAY y otras drogas que podrían ser co-administradas o utilizadas como pruebas para las interacciones farmacocinéticas. Como no se espera que Dolutegravir afecte la farmacocinética de otros fármacos que dependen del metabolismo hepático (Tabla 8) (véase Interacciones farmacológicas) el objetivo principal de

estos ensayos de interacción farmacológica fue evaluar el efecto sobre Dolutegravir del fármaco coadministrado (Tabla 9). En la tabla 5 se proporcionan recomendaciones de dosis o régimen, como resultado de las interacciones entre fármacos establecidos y otras interacciones farmacológicas con TIVICAY potencialmente significativas (véase Dosis y administración e Interacciones farmacológicas). Tabla 8. Resumen de los Efectos de Dolutegravir sobre la farmacocinética de medicamentos coadministrados

Fármaco(s) coadministrado

y dosis

Dosis de TIVICAY

n

Razón de la media geométrica (90% CI) de los parámetros farmacocinéticos del

fármaco coadministrado con/sin Dolutegravir

Sin efecto = 1,00

Cmáx AUC Cτ o C24

Daclatasvir 60 mg una vez al día

50 mg Una vez al día 12

1,03 (0,84 a 1,25)

0,98 (0,83 a 1,15)

1,06 (0,88 a 1,29)

Elbasvir 50 mg una vez al día

50 mg Una dosis 12

0,97 (0,89 a 1,05)

0,98 (0,93 a 1,04)

0,98 (0,93 a 1,03)

Etinil estradiol 0,035 mg

50 mg dos veces al día 15

0,99 (0,91 a 1,08)

1,03 (0,96 a 1,11)

1,02 (0,93 a 1,11)

Grazoprevir 200 mg una vez al día

50 mg Una dosis 12

0,64 (0,44 a 0,93)

0,81 (0,67 a 0,97)

0,86 (0,79 a 0,93)

Metformina 500 mg dos veces al día

50 mg una vez al día 15a

1,66 (1,91 a 1,08)

1,79 (1,65 a 1,93)

-

Metformina 500 mg dos veces al día

50 mg dos veces al día 15a

2,11 (1,91 a 2,33)

2,45 (2,25 a 2,66)

-

Metadona 16 a 150 mg


1,00 (0, 94 a 1,06)

0,98 (0,91 a 1,06)

0,99 (0,91 a 1,07)

Midazolam 3 mg

25 mg una vez al día 10

- 0,95

(0,79 a 1,15) -

Norelgestromina 0,25 mg


0,89 (0,82 a 0,97)

0,98 (0,91 a 1,04)

0,93 (0,85 a 1,03)

Rilpivirina 25 mg una vez al día


1,10 (0,99 a 1,22)

1,06 (0,98 a 1,16)

1,21 (1,07 a 1,38)

Sofosbuvir NA 400 mg una vez al día Metabolito (GS-331007)


0,88 (0,80 a 0,98)

1,01 (0,93 a 1,10)

0,92 (0,85 a 0,99)

0,99 (0,97 a 1,01)

N/A

0,99 (0,97 a1,01)

Tenofovir Disoproxil fumarato 300 mg una vez al día


1,09 (0,97 a 1,23)

1,12 (1,01 a 1,24)

1,19 (1,04 a 1,35)

Velpatasvir 50 mg una vez al día 24

0,94 (0,86 a 1,02)

0,91 (0,84 a 0,98)

0,88 (0,82 a 0,94)

a El número de sujetos representa el número máximo de sujetos evaluados. Tabla 9. Resumen de los Efectos de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de Dolutegravir

Fármaco(s) coadministrado

y dosis

Dosis de TIVICAY

n

Razón de la media geométrica (90% CI) de los parámetros farmacocinéticos de Dolutegravir

coadministrado con/sin fármacos Sin efecto = 1,00

Cmáx AUC Cτ o C24

Atazanavir 400 mg una vez al día


12 1,50

(1,40 a 1,59) 1,91

(1,80 a 2,03) 2,80

(2,52 a 3,11)

Atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día


12 1,34

(1,25 a 1,42) 1,62

(1,50 a 1,74) 2,21

(1,97 a 2,47)

Darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día


15 0,89

(0,83 a 0,97) 0,78

(0,72 a 0,85) 0,62

(0,56 a 0,69)

Efavirenz 600 mg una vez al día


12 0,61

(0,51 a 0,73) 0,43

(0,35 a 0,54) 0,25

(0,18 a 0,34)

Elbasvir/grazoprevir 50/200 mg una vez al día


12 1,22

(1,05 a 1,40) 1,16

(1,00 a 1,34) 1,14

(0,95 a 1,36)

Etravirina 200 mg dos veces al día


16 0,48

(0,43 a 0,54) 0,29

(0,26 a 0,34) 0,12

(0,09 a 0,16)

Etravirina + darunavir/ritonavir 200 mg + 600/100 mg dos veces al día


9 0,88

(0,78 a 1,00) 0,75

(0,69 a 0,81) 0,63

(0,52 a 0,76)

Etravirina + lopinavir/ritonavir 200 mg + 400/100 mg dos veces al día


8 1,07

(1,02 a 1,13) 1,11

(1,02 a 1,20) 1,28

(1,13 a 1,45)

Fosamprenavir/ritonavir 700 mg /100 mg dos veces al día


12 0,76

(0,63 a 0,92) 0,65

(0,54 a 0,78) 0,51

(0,41 a 0,63)

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día


15 1,00

(0,94 a 1,07) 0,97

(0,91 a 1,04) 0,94

(0,85 a 1,05)

Rilpivirina 25 mg una vez al día


16 1,13

(1,06 a 1,21) 1,12

(1,05 a 1,19) 1,22

(1,15 a 1,30)

Tenofovir 300 mg una vez al día


15 0,97

(0,87 a 1,08) 1,01

(0,91 a 1,11) 0,92

(0,82 a 1,04)

Tipranavir/ritonavir 500/200 mg dos veces al día


14 0,54

(0,50 a 0,57) 0,41

(0,38 a 0,44) 0,24

(0,21 a 0,27)

Antiácido (Maalox®) Administración simultánea

50 mg dosis única

16 0,28

(0,23 a 0,33) 0,26

(0,22 a 0,32) 0,26

(0,21 a 0,31)

Antiácido (Maalox®) 2 horas después de dolutegravir

50 mg dosis única

16 0,82

(0,69 a 0,98) 0,74

(0,62 a 0,90) 0,70

(0,58 a 0,85)

Carbonato de calcio 1.200 mg. Administración simultánea (ayuno)

50 mg dosis única

12 0,63

(0,50 a 0,81) 0,61

(0,47 a 0,80) 0,61

(0,47 a 0,80)

Carbonato de calcio 1.200 mg. Administración simultánea (alimentado)

50 mg dosis única

11 1,07

(0,83 a 1,38) 1,09

(0,84 a 1,43) 1,08

(0,81 a 1,42)

Carbonato de calcio 1.200 mg. 2 horas después de

50 mg dosis única

11 1,00

(0,78 a 1,29) 0,94

(0,72 a 1,23) 0,90

(0,68 a 1,19)

dolutegravir

Carbamazepina 300 mg dos veces al día


16c 0,67

(0,61 a 0,73) 0,51

(0,48 a 0,55) 0,27

(0,24 a 0,31)

Daclatasvir 60mg una vez al día


12 1,29

(1,07 a 1,57) 1,33

(1,11 a 1,59) 1,45

(1,25 a 1,68)

Fumarato ferroso 324 mg. Administración simultánea (ayuno)

50 mg dosis única

11 0,43

(0,35 a 0,52) 0,46

(0,38 a 0,56) 0,44

(0,36 a 0,54)

Fumarato ferroso 324 mg. Administración simultánea (alimentado)

50 mg dosis única

11 1,03

(0,84 a 1,26) 0,98

(0,81 a 1,20) 1,00

(0,81 a 1,23)

Fumarato ferroso 324 mg. 2 horas después de dolutegravir

50 mg dosis única

10 0,99

(0,81 a 1,21) 0,95

(0,77 a 1,15) 0,92

(0,74 a 1,13)

Multivitamínico (One-A-Day®) Administración simultánea

50 mg dosis única

16 0,65

(0,54 a 0,77) 0,67

(0,55 a 0,81) 0,68

(0,56 a 0,82)

Omeprazol 40 mg una vez al día

50 mg dosis única

12 0,92

(0,75 a 1,11) 0,97

(0,78 a 1,20) 0,95

(0,75 a 1,21)

Prednisona 60 mg una vez al día con disminución


12 1,06

(0,99 a 1,14) 1,11

(1,03 a 1,20) 1,17

(1,06 a 1,28)

Rifampicinaa 600 mg una vez al día

50 mg dos veces al

día 11

0,57 (0,49 a 0,65)

0,46 (0,38 a 0,55)

0,28 (0,23 a 0,34)

Rifampicinab 600 mg una vez al día

50 mg dos veces al

día 11

1,18 (1,03 a 1,37)

1,33 (1,15 a 1,53)

1,22 (1,01 a 1,48)

Rifabutina 300 mg una vez al día


9 1,16

(0,98 a 1,37) 0,95

(0,82 a 1,10) 0,70

(0,57 a 0,87)

a La comparación es de rifampicina + dolutegravir 50 mg dos veces al día comparado con Dolutegravir 50 mg dos veces al día. b La comparación es de rifampicina + dolutegravir 50 mg dos veces al día comparado con Dolutegravir 50 mg una vez al día. c El número de sujetos representa el número máximo de sujetos evaluados. MICROBIOLOGÍA Mecanismo de acción: Dolutegravir inhibe la integrasa del HIV uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando el paso de la transferencia de la hebra de la integración al ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, el cual es esencial para el ciclo de replicación del HIV. Ensayos bioquímicos de la transferencia de la hebra utilizando integrasa del HIV-1 purificada y ADN sustrato pre-procesado dieron como resultado valores de IC50 de 2,7 nM y 12,6 nM. Actividad antiviral en cultivo celular: Dolutegravir mostró actividad antiviral contra cepas de laboratorio de tipo salvaje HIV-1 con una media de valores de CE50 de 0,5 nM (0,21 ng por mL) a 2,1 nM (0,85 ng por mL) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células MT-4. Dolutegravir exhibió actividad antiviral contra 13 aislados clínicos diferentes de clado B con una media de EC50 de valor 0,52 nM en un ensayo de susceptibilidad de la integrasa viral utilizando la región codificante de la

integrasa a partir de aislados clínicos. Dolutegravir demostró actividad antiviral en cultivo celular frente a un panel de aislados clínicos de HIV-1 (3 en cada grupo de M clases A, B, C, D, E, F, y G, y 3 en el grupo O) con valores de EC50 entre 0,02 nM y 2,14 nM para el HIV-1. En los ensayos de PBMC, los valores de EC50 de Dolutegravir frente a 3 aislados clínicos de HIV-2 oscilaron entre 0,09 nM y 0,61 nM. Actividad antiviral en combinación con otros agentes antivirales: La actividad antiviral de Dolutegravir no fue antagónica al combinarse con el INSTI, raltegravir; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR), efavirenz o nevirapina; los inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR) abacavir o estavudina; los inhibidores de la proteasa (IP), amprenavir o lopinavir; el antagonista del co-receptor CCR5, maraviroc; o el inhibidor de la fusión, enfuvirtida. La actividad antiviral de Dolutegravir no fue antagónica al combinarse con el inhibidor de la transcriptasa reversa del VHB, adefovir, o inhibida por el antiviral, ribavirina. Resistencia: Cultivo de células: Virus resistentes a Dolutegravir fueron seleccionados en cultivo celular a partir de diferentes cepas y clados de tipo salvaje HIV-1. Las sustituciones de aminoácidos E92Q, G118R, S153F o Y, G193E o R263K surgieron en diferentes pasajes y confirieron una susceptibilidad a Dolutegravir de hasta 4 veces más reducida. Pasaje de los virus mutantes que contienen las sustituciones Q148R o Q148H se seleccionaron para sustituciones adicionales en integrasa que confirieron susceptibilidad reducida a Dolutegravir (factor de cambio aumento de 13 a 46). Las sustituciones de integrasa adicionales incluyeron T97A, E138K, G140S y M154I. Pasaje de los virus mutantes que contienen tanto G140S como Q148H se seleccionaron para L74M, E92Q y N155H. Sujetos sin tratamiento previo (naïve): Ningún sujeto en los brazos de tratamiento de Dolutegravir 50 mg una vez al día de los estudios para sujetos sin tratamiento previo (naïve) SPRING-2 (96 semanas) y SINGLE (144 semanas) experimentaron una disminución detectable en susceptibilidad a Dolutegravir o a los INTR de fondo en el subgrupo de análisis de resistencia (n = 12) con el RNA de HIV-1 mayor a 400 copias por mL al momento de fracaso o en la última visita y que tengan datos de resistencia).Dos sujetos con fracaso virológico en SINGLE tuvieron sustituciones de integrasa emergente al tratamiento G/D/E193D y G193G/E en la semana 84 y semana 108, respectivamente, y 1 sujeto con 275 copias por mL de ARN de HIV-1 tuvo una sustitución de integrasa (Q157Q/P) emergente al tratamiento detectado a la semana 24. Ninguno de estos sujetos tuvo una disminución correspondiente en la susceptibilidad a Dolutegravir. No se observó ninguna resistencia genotípica de régimen de fondo emergente al tratamiento en el brazo de Dolutegravir en cualquiera de los ensayos SPRING-2 o SINGLE. No se observó ninguna resistencia primaria de sustitución de tratamiento emergente en cualquiera de los grupos de tratamiento del estudio FLAMINGO a través de la semana 96. Sujetos con tratamiento previo sin uso previo de inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI-naïve): En el brazo Dolutegravir del estudio SAILING para sujetos con tratamiento previo con antirretrovirales sin INSTI (n = 354), se observaron sustituciones de la integrasa emergentes al tratamiento en 6 de 28 (21%) sujetos que tenían fallas virológicas y antecedentes de resistencia. En 5 de los 6 sujetos aislados se incluyeron sustituciones emergentes a INSTI en L74L/M/I,

Q95Q/L, V151V/I (n = 1 cada uno) y R263K (n = 2). El cambio en la susceptibilidad fenotípica de dolutegravir para estos 5 sujetos aislados fue dos veces menor. Un sujeto aislado presentaba resistencia pre-existente a sustituciones de raltegravir E138A, G140S, y Q148H a nivel basal y tenía adicionalmente resistencia a sustituciones emergentes de INSTI T97A y E138A/T con la correspondiente reducción de 148 veces en la susceptibilidad a fallo en dolutegravir. En el brazo comparador de raltegravir, 21 de 49 sujetos (43%) con datos de resistencia post-basal tenían evidencia de sustituciones de resistencia INSTI emergentes (L74M, E92Q, T97A, G140S/A, Y143R/C, Q148H/R, V151I, N155H, E157Q, y G163K/R) y resistencia fenotípica a raltegravir. Sujetos con tratamiento previo con inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI): VIKING-3 examinó la eficacia de Dolutegravir 50 mg dos veces al día junto a un régimen de base optimizado en pacientes con fracaso virológico previo o actual de regímenes que contenían inhibidores de la integrasa INSTI (raltegravir o elvitegravir). Respuesta en base a genotipo basal: De los 183 sujetos con datos basales, 30% albergaron el virus con una sustitución en Q148, y 33% no tenían sustituciones primarias a la resistencia INSTI (T66A/I/K, E92Q/V, Y143R/C/H, Q148H/R/K y N155H) al momento basal, pero mostraban evidencia histórica genotípica de sustituciones a la resistencia INSTI, evidencia fenotípica de resistencia a elvitegravir o raltegravir o evidencia genotípica de sustituciones a la resistencia INSTI en el screening. Las tasas de respuesta en base a genotipo basal se analizaron en un análisis “como tratado” a la semana 48 (n = 175) (Tabla 10). La tasa de respuesta a la semana 48 para los regímenes que contenían Dolutegravir fue del 47 % (24 de 51) cuando sustituciones Q148 estaban presentes al inicio del estudio; Q148 siempre estuvo presente con sustituciones a la resistencia INSTI adicionales (ver tabla 10). Además, una respuesta virológica disminuida de un 40% (6 de 15) fue observada cuando la sustitución a E157Q o K se presentó de forma basal con otras sustituciones a la resistencia INSTI, pero sin sustituciones Q148H o R. Tabla 10. Respuesta en base a genotipo basal de la integrasa en sujetos con tratamiento previo con un inhibidor de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI) en el ensayo VIKING-3

Genotipo Basal

Semana 48 (<50 copias/mL)

n = 175

Respuesta general 66% (116/175)

Sin sustitución Q148a 74% (92/124)

Q148H/R + G140S/A/C sin sustitución adicional de resistencia a INSTIb 61% (17/28)

Q148H/R + ≥ 2 sustituciones de resistenca INSTIb,c 29% (6/21)

a Incluye sustituciones de resistencia-INSTI Y143R/C/H y N155H. b Incluye sustituciones de resistencia-INSTI T66A, L74I/M, E138A/K/T, G140S/AC, Y143R/C/H, E157Q, G163S/E/K/Q, o G193E/R. Adicionalmente dos sujetos tenían genotipos basales de Q148Q/R más L74L/I/M (falla virológica) y Q148R más E138K (respondedor). c La vía más común con sustituciones de resistencia INSTI Q148H/R+ mayor o igual a 2 tenía sustituciones Q148 + G140 + E138 (n = 16).

Respuesta en base a fenotipo basal: Las tasas de respuesta en base a fenotipo basal se analizaron mediante un análisis de “cómo-tratado” utilizando todos los sujetos con fenotipos basales disponibles a través de la semana 48 (n = 163) (ver Tabla 11). Estos grupos fenotípicos de inicio se basan en los sujetos ingresados en VIKING-3 y no se supone que representan los puntos de corte definitivos por sensibilidad clínica a Dolutegravir. Los datos se proporcionan para guiar a los médicos en la probabilidad de éxito virológico en base a la susceptibilidad a Dolutegravir pre-tratamiento en pacientes resistentes previamente a los INSTI. Tabla 11. Respuesta en base a fenotipo de Dolutegravir basal (factor de cambio desde referencia) en sujetos con tratamiento previo con un inhibidor de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI) en el ensayo VIKING-3

Fenotipo de Dolutegravir Basal (Factor de cambio desde referencia)

Respuesta a la semana 48 (<50 copias/mL)

Subgrupo n = 163

Respuesta general 64% (104/163)

<3- factor de cambio 72% (83/116)

3- <10- factor de cambio 53% (18/34)

≥ 10- factor de cambio 23% (3/13) Resistencia a los INSTI emergente al tratamiento: Hubo 50 sujetos con fracaso virológico en el régimen de Dolutegravir dos veces al día en VIKING-3 con el ARN de HIV-1 mayor a 400 copias por mL al momento de fracaso, semana 48 o más, o al momento de la última visita. 39 sujetos con fracaso virológico presentaron datos de resistencia que fueron utilizados en la semana 48. En el análisis de resistencia de la semana 48 un 85% (33 de 39) de los sujetos con fracaso virológico tuvo sustituciones de resistencia INSTI emergentes al tratamiento en sus aislamientos. La sustitución de resistencia INSTI más común emergente al tratamiento fue T97A. Otras sustituciones de resistencia INSTI emergentes frecuentes incluyeron L74M, I o V, E138K o A, G140S, Q148H, R o K, M154I o N155H. Las sustituciones E92Q, Y143R o C/H, S147G, V151A y E157E/Q surgieron en los aislamientos de 1 a 3 de los sujetos. Al fracasar, el factor de cambio medio de Dolutegravir desde la referencia fue 61 veces más (rango: 0,75 a 209) para los aislados con sustituciones de resistencia INSTI emergentes (n = 33). La resistencia a uno o más fármacos de régimen de fondo con el régimen de Dolutegravir dos veces al día surgió además en 49% (19 de 39) de los sujetos en el análisis de resistencia a la semana 48. En VIKING-4 (ING116529), 30 sujetos con fracaso virológico actual en un régimen que contenía INSTI y evidencia genotípica de sustituciones de resistencia a INSTI se asignaron al azar para recibir dolutegravir 50 mg dos veces al día o placebo con el régimen en fracaso actual durante 7 días; posteriormente todos los sujetos recibieron dolutegravir más un régimen de base optimizado a partir del día 8. Las respuestas virológicas en la semana 48 según las categorías basales de resistencia genotípica y fenotípica a INSTI y las sustituciones asociadas a la resistencia INSTI que surgieron en el tratamiento con dolutegravir en VIKING-4 fueron consistentes con los observados en VIKING-3 Resistencia cruzada: Cepas mutantes HIV-1 y HIV-2 con resistencia sitio-dirigidas a los INSTI: La susceptibilidad de Dolutegravir se probó frente a 60 virus mutantes de sitio dirigido con

resistencia INSTI del HIV-1 (28 con una única sustitución y 32 con 2 o más sustituciones) y con 6 virus mutantes de sitio dirigido con resistencia INSTI del HIV-2. Las sustituciones de resistencia individuales a INSTI T66K, I151L, y S153Y confirieron una disminución mayor a 2 veces en la susceptibilidad a Dolutegravir (rango: 2,3 veces a 3,6 veces de la referencia). Las combinaciones de múltiples sustituciones T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R o K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, y sustituciones en E138/G140/Q148 mostraron una disminución mayor a 2 veces en la susceptibilidad a Dolutegravir (rango: 2,5 veces a 21 veces en relación a la referencia). Para los virus HIV-2 mutantes, las combinaciones de sustituciones A153G/N155H/S163G y E92Q/T97A/N155H/S163D confirieron una disminución de 4 veces en la susceptibilidad a Dolutegravir y E92Q/N155H y G140S/Q148R mostraron una disminución de >8,5 veces y >17 veces en susceptibilidad a Dolutegravir, respectivamente. Cepas resistentes a los Inhibidores de la transcriptasa reversa y a los inhibidores de la proteasa: Dolutegravir demostró actividad antiviral equivalente contra 2 clones mutantes resistentes a INNTR, 3 clones mutantes resistentes a INTR, y 2 clones mutantes resistentes a IP en comparación con la cepa de tipo salvaje. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA Carcinogénesis, mutagénesis, reducción de la fertilidad Carciogénesis Estudios de dos años de carcinogenicidad en ratas y ratones se realizaron con Dolutegravir. A los ratones se les administró dosis de hasta 500 mg por kg, y a las ratas se les administró dosis de hasta 50 mg por kg. En los ratones no se observaron aumentos significativos en la incidencia de neoplasias relacionadas con los fármacos, a las dosis más altas probadas, resultando en exposiciones AUC a Dolutegravir aproximadamente 14 veces más altas que en las de los humanos a la dosis recomendada de 50 mg dos veces al día. En ratas, no se observaron aumentos significativos en la incidencia de neoplasias relacionadas con los fármacos, a las dosis más altas probadas, resultando en exposiciones AUC a Dolutegravir 10 veces y 15 veces más alta en machos y hembras, respectivamente, que en las de los humanos a la dosis recomendada de 50 mg dos veces al día. Mutagénesis: Dolutegravir no fue genotóxico en el ensayo de mutación reversa bacteriano, ni en el ensayo de linfoma de ratón ni en el ensayo de micronúcleos in vivo en roedores. Deterioro de la fertilidad: En un estudio realizado en ratas, no hubo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad con Dolutegravir hasta 1.000 mg por kg por día. Esta dosis se asocia con una exposición que es aproximadamente 24 veces superior a la exposición en los seres humanos a la dosis recomendada de 50 mg dos veces al día. ESTUDIOS CLÍNICOS La eficacia y seguridad de TIVICAY fueron evaluadas en los estudios resumidos en la tabla 12. Tabla 12. Estudios realizados con TIVICAY en sujetos infectados por VIH-1

Población Estudio Brazos del estudio Duración (semanas)

Adultos: Tratamiento

naïve

SPRING-2 (ING113086) (NCT01227824)

TIVICAY + 2 NRTIs (n = 403) Raltegravir +3 NRTIs (n = 405)

96

SINGLE (ING114467) TIVICAY + EPZICOM (n = 414) 144

(NCT01263015) ATRIPLA (n = 419) FLAMINGO (ING114915)

(NCT01449929) TIVICAY + NRTI BR (n = 243) Darunavir/ritonavir + NRTI BR

(n = 242)

96

Tratamiento pacientes

experimentados INSTI-naïve

SAILING (ING111762) (NCT01231516)

TIVICAY + BR (n = 354) Raltegravir + BR (n = 361)

48

experimentados INSTI

VIKING-3 (ING112574) (NCT01328041)

TIVICAY + OBT (n = 183) 48

Con supresión virologica

SWORD-1 (NCT02429791)

SWORD-2 (NCT02422797)

Presentación en combinación TIVICAY + Rilpivirina (n = 513)

CAR (n = 511)

48

Pediátricos: 6 años o más sin

resistencia a INSTI

IMPAACT P1093 (NCT01302847)

TIVICAY + BR (n = 46) 48

BR = Régimen de base; CAR = Régimen antirretroviral de base; OBT = Terapia de base optimizada. Sujetos adultos Sujetos sin tratamiento previo: En SPRING-2, 822 sujetos fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis, ya sea de TIVICAY 50 mg una vez al día, o raltegravir 400 mg dos veces al día, ambos en combinación con tratamiento INTR dual de dosis fija (ya sea sulfato de abacavir y lamivudina [KIVEXA] o emtricitabina / tenofovir [TRUVADA ®]). Hubo 808 sujetos incluidos en los análisis de eficacia y seguridad. Al inicio del estudio, la mediana de edad de los sujetos fue de 36 años, 13% mujeres, 15% no blancos, 11% con coinfección por el virus hepatitis B y/o C virus, 2% Clase C del CDC (SIDA), y 28% con ARN de VIH-1 mayor a 100.000 copias por mL, 48% con recuento de linfocitos CD4+ menor a 350 células por mm3, y 39% recibiendo KIVEXA; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. En SINGLE, 833 pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis, ya sea de TIVICAY 50 mg una vez al día con una dosis fija de sulfato de abacavir y lamivudina (KIVEXA), o una dosis fija de efavirenz/emtricitabina/tenofovir (Atripla ®). Al inicio del estudio, la mediana de edad de los sujetos era de 35 años, mujeres 16%, el 32% no blanco, el 7% coinfectados por hepatitis C (la coinfección con hepatitis B fue excluida), el 4% Clase C del CDC (SIDA), el 32% con ARN de VIH-1 mayor a 100.000 copias por mL, y 53% tenía recuento de linfocitos CD4+ menor a 350 células/mm3, estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. Resultados para SPRING-2 (análisis a la semana 96) y SINGLE (Análisis a la semana 144 de la fase abierta, la cual siguió a la fase doble-ciego a la semana 96) se proporcionan en la Tabla 12. Se utilizó tabulación lateral para simplificar la presentación; comparaciones directas entre los ensayos no se deben hacer debido a que el diseño de cada estudio es diferente.

Tabla 13. Resultados virológicos de tratamiento aleatorizado en SPRING-2 (a la semana 96) y SINGLE a la semana 144 (Algoritmo Snapshot)

SPRING-2 Semana 96

SINGLE Semana 144

TIVICAY 50 mg una vez

al día+ 2 NRTIs

(n = 403)

Raltegravir 400 mg dos

veces al día+ 2 NRTIs

(n = 405)




(n = 419)

ARN de VIH-1 <50 copias/mL

82% 78% 71% 63%

Diferencia entre tratamientosa 4,9% (95% CI: -0,6%, 10,3%)d 8,3 % (95% CI: 2,0%, 14,6%)e

Falta de respuesta virológicab

5% 10% 10% 7%

Datos en ventana no <50 copias/mL Discontinúa por falta de eficacia Discontinuado por otras razones mientras no se suprime Cambio en el régimen ART

1%

2%

<1%

<1%

3%

3%

3%

<1%

4%

3%

3% 0

<1%

3%

4% 0

Falta de datos virológicos 12% 12% 18% 30%

Razones

Discontinúa el estudio /fármaco de estudio por evento adverso o muerte c

2% 2% 4% 14%

Discontinúa estudio / fármaco de estudio por otras razones d

8% 9% 12% 13%

Datos faltantes durante la ventana de tiempo pero están en el estudio

2% <1% 2% 3%

Proporción (%) de sujetos con ARN VIH-1 <50 copias/mL por categoría basal

Carga viral plasmática CV (copias/mL) ≤100.000 >100.000a

84% 79%

83% 63%

73% 69%

64% 61%

Sexo Hombre Mujer

84% 70%

79% 68%

72% 69%

66% 48%

Raza Blancos No Blancos

83% 77%

78% 75%

72% 71%

71% 47%

a Ajustado para factores de estratificación pre-especificados. b Incluye sujetos que discontinuaron debido a eventos adversos o muerte en cualquier momento si esto no dio como resultados datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana de análisis. c Otros incluyen razones tales como retiro de consentimiento, pérdida de seguimiento, mudanza, y desvío del protocolo. dEl objetivo primario se evaluó en la semana 48 y la tasa de éxito virológico fue de 88% en el grupo que recibió TIVICAY y del 86% en el grupo Raltegravir, con una diferencia de tratamiento del 2,6% y del IC 95% de (-1,9%; 7,2%). eEl criterio de valoración primario se evaluó en la semana 48 y la tasa de éxito virológico fue de 88% en el grupo que recibió TIVICAY y de 81% en el grupo ATRIPLA, con una diferencia de tratamiento del 7,4% IC 95% de (2,5%; 12,3%). En el estudio SPRING-2, los resultados virológicos también fueron comparables en sus características basales incluyendo: recuento de células CD4+, edad, uso de KIVEXA o TRUVADA® como tratamiento INTR de fondo. El cambio medio en el recuento de células CD4+ desde la basal fue 276 células por mm3 en el grupo recibiendo TIVICAY y 264 células por mm3 para el grupo recibiendo raltegravir a las 96 semanas. No hubo resistencia de tratamiento emergente para dolutegravir o para el NRTI usado como régimen de base. En el estudio SINGLE, se mantuvieron diferencias en tratamiento a través de las características basales incluyendo la carga viral basal, recuento de células CD4+, la edad, género y raza. Los cambios medios ajustados en los recuentos de células CD4 + desde el inicio fueron de 378 células por mm3 en el grupo que recibió TIVICAY + KIVEXA y 332 células por mm3 en el grupo de ATRIPLA a las 144 semanas. La diferencia ajustada entre los grupos de tratamiento y los IC del 95% fue de 46,9 células por mm3 (15,6 células por mm3, 78,2 células por mm3) (ajustado por factores de estratificación pre-especificados: ARN del VIH-1 inicial y recuentos de células CD4+ basales). No hubo resistencia a tratamiento emergente a dolutegravir, abacavir o lamivudina. FLAMINGO: En Flamingo, 485 sujetos fueron aleatorizados y recibieron una dosis ya sea de TIVICAY 50 mg una vez al día (n = 243) o de darunavir + ritonavir 800 mg/100 mg una vez al día (n = 242), ambos administrados en combinación con un NRTI seleccionado por el investigador como régimen de base (ya sea KIVEXA o TRUVADA). Hubo 484 sujetos incluidos en el análisis de seguridad y eficacia. En la basal, la edad promedio de los sujetos fue de 34 años, 15% mujeres, 28% no blancos, 10% tenía hepatitis B y/o coinfección con virus hepatitis C, 3% fueron considerados Clase C de la CDC, 25% tenía VIH-1 RNA mayor a 100.000 copias por mL, y 3%% tenía conteo de células CD4+ menor a 350 células por mL, estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. La tasa general de respuesta por algoritmo Snapshot en la semana 96 fue de un 80% para TIVICAY y 68% para darunavir/ritonavir. La proporción de sujetos que no tuvieron respuesta (ARN VIH-1 mayor o igual a 50 copias por mL) en la semana 96 fue de 8% y 12% en los brazos que recibieron TIVICAY y darunavir+ritonavir, respectivamente; no hubo datos virológicos disponibles para el 12% y 21% de los sujetos tratados con TIVICAY y darunavir+ritonavir, respectivamente. La diferencia de la tasa de respuesta global ajustada en la proporción y el IC 95% fue de 12,4% (4,7%; 20,2%). No se observó aparición de resistencia primaria al tratamiento en ninguno de los grupos en tratamiento.

Con tratamiento previo, pero sin inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI-naïve): En el ensayo internacional, multicéntrico, doble ciego (SAILING), 719 adultos infectados por el VIH-1 con tratamiento previo con antirretrovirales fueron aleatorizados y recibieron ya sea TIVICAY 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día con régimen de base seleccionados por el investigador con un máximo de 2 agentes, incluyendo al menos 1 agente completamente activo. Hubo 715 sujetos incluidos en los análisis de eficacia y seguridad. Al inicio del ensayo, la mediana de edad fue de 43 años, 32% mujeres, 50% no blancos, 16% coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C, 46% Clase C del CDC (SIDA), 20% con ARN del VIH-1 mayor a 100.000 copias por mL, y 72% con recuento de células CD4+ menor a 350 células por mL; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. Todos los sujetos tenían al menos resistencia a 2 clases de antirretrovirales, y el 49% de los sujetos tenían al menos resistencia a 3 clases de antirretrovirales al inicio del estudio. Los resultados de SAILING a la Semana 48 se muestran en la Tabla 14. Tabla 14. Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado en SAILING a las 48 semanas (Algoritmo Snapshot)

TIVICAY 50 mg Una vez al día + BRa

(n = 354)

Raltegravir 400 mg Dos veces al día +

BRa (n = 361)

RNA de HIV-1 <50 copias/mL 71% 64% Diferencia de tratamiento ajustado b 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%) Sin respuesta Virológica 20% 28% Sin respuesta Virológica Razones

9%

9%

Discontinúa el tratamiento/fármaco por evento adverso o muerte

3% 4%

Discontinúa el tratamiento/fármaco por otras razones c 5% 4%

Datos faltantes en la ventana, pero en el estudio 2% 1%

Proporción (%) con ARN del VIH-1 <50 copias/mL por categoría basal

Carga viral plasmática (copias/mL) ≤50.000 copias/mL >50.000 copias/mL

75% 62%

71% 47%

Regimen de fondo

Sin uso de darunavir 67% 60% Sin darunavir o con uso de darunavir con sustituciones para IP primarias

85% 67%

Uso de darunavir sin sustituciones para IP primarias

69% 70%

Género Hombre Mujer

70% 74%

66% 60%

Raza Blancos Afro-americano/ Herencia africana/ Otro

75% 67%

71% 57%

a BR = régimen basal. Régimen de base se limitó a menor o igual a 2 tratamientos antirretrovirales con al menos 1 agente totalmente activo. b Ajustado para factores de estratificación pre-especificados. c Otros incluyen razones tales como retiro de consentimiento, pérdida de seguimiento, mudanza, y desvío del protocolo. Se mantuvieron diferencias en tratamiento a través de las características basales incluyendo recuento de células CD4+ y la edad. Los cambios promedio ajustados en los recuentos de células CD4 + desde el basal fueron de 162 células por mm3 en el grupo que recibió TIVICAY y 153 células por mm3 en el grupo de raltegravir. Sujetos con tratamiento previo con inhibidores de la transferencia de la hebra de la integrasa (INSTI): El ensayo VIKING-3 examinó el efecto de TIVICAY 50 mg dos veces al día durante 7 días de monoterapia funcional, seguido por un régimen de base optimizado (OBT) y tratamiento continuado de TIVICAY 50 mg dos veces al día. En este ensayo multicéntrico, abierto, de un solo brazo VIKING-3, 183 adultos infectados por VIH-1 con tratamiento previo con antirretrovirales con fracaso virológico y evidencia actual o histórica de resistencia a raltegravir y/o elvitegravir se les administró TIVICAY 50 mg dos veces al día con el régimen de base que había fracasado por 7 días. Seguido por la administración de TIVICAY con un OBT a partir del día 8. Se ingresaron un total de 183 sujetos: 133 sujetos con resistencia INSTI en el screening y 50 sujetos con evidencia solamente histórica de resistencia (no en el screening). Al inicio, la mediana de edad de los pacientes era de 48 años, 23% eran mujeres, 29% no eran blancos, y 20% tenían co-infección por hepatitis B y/o C. La mediana basal de recuento de CD4+ fue de 140 células por mmmm3, la mediana de la duración del TAR previo fue de 13 años, y 56% eran Clase C del CDC. Los sujetos mostraron resistencia a múltiples clases de antirretrovirales en la basal: 79% tenían mayor o igual a 2 mutaciones para NRTI, 75% mayor o igual a 1 para NNRTI, y 71% mayor o igual a 2 para inhibidores de la proteasa (IP); 62% tenían virus no R5. El cambio promedio de reducción desde la basal en el ARN del VIH-1 al día 8 (criterio de valoración primario) fue de 1,4log10 (IC del 95% 1,3 – 1,5log10). La respuesta a la semana 48 se vio afectada por sustituciones INSTI basales (véase Microbiología). Después de la fase de monoterapia funcional, los sujetos tuvieron la oportunidad de optimizar su régimen de base, siempre que fuera posible. Resultados virológicos a la semana 48 para VIKING-3 se muestran en la Tabla 14. Tabla 15. Resultados virológicos de tratamientos en el ensayo VIKING-3 a las 48 semanas (Algoritmo Snapshot)

TIVICAY 50 mg Dos veces al día + OBT

(n = 183) ARn del VIH-1 <50 copias/mL 63% Sin respuesta virológica 32%

Sin información virológica Razones Discontinúa el estudio/fármaco de estudio por evento adverso o muerte

3%

Proporción (%) con ARN del VIH-1 <50 copias/mL a la semana 24 por categoría basal

Género Hombre Mujer

63% 64%

Raza Blancos Afro-americano/ Herencia africana/ Otro

63% 64%

Sujetos albergando el virus con sustitución Q148 y con sustituciones secundarias adicionales asociados a Q148 también tuvieron una respuesta reducida de manera escalonada a la semana 48 (véase Microbiología). El cambio promedio en el recuento de células CD4 + desde el inicio fue de 80 células por mm3 a la semana 48. Sujetos Virológicamente Suprimidos SWORD-1 y SWORD-2 son ensayos idénticos de 148 semanas, fase 3, aleatorizados, multicéntricos, de grupos paralelos y de no inferioridad. Un total de 1.024 sujetos adultos infectados por VIH-1 que estaban en un régimen supresor antirretroviral estable (que contiene 2 NRTI más un INSTI, un NNRTI o un IP) durante al menos 6 meses (ARN del VIH-1 menos de 50 copias/mL), sin antecedentes de fracaso del tratamiento y sin sustituciones conocidas asociadas con resistencia a dolutegravir o rilpivirina recibieron tratamiento en los estudios. Los sujetos fueron aleatorizados 1: 1 para continuar con su régimen antirretroviral actual o cambiarse a TIVICAY 50 mg más 25 mg de rilpivirina administrados una vez al día. La variable principal de eficacia para el ensayo SWORD fue la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 en plasma inferior a 50 copias/mL en la semana 48. La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 inferior a 50 copias/mL en la semana 48 fue del 95% para ambos grupos de tratamiento; la diferencia de tratamiento y el IC del 95% fue de -0,2% (-3,0%; 2,5%). La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 mayor o igual a 50 copias/mL (falla virológica) en la semana 48 fue de 0,6% y 1,2% para el grupo de tratamiento con dolutegravir más rilpivirina y el régimen antirretroviral actual, respectivamente; la diferencia de tratamiento y el IC del 95% fue -0,6% (-1,7%; 0,6%). Para mayor información consulto información para prescribir de JULUCA. Sujetos pediátricos IMPAACT P1093 es un ensayo de fase 1/2, de 48 semanas, multicéntrico, abierto para evaluar los parámetros farmacocinéticos, la seguridad, tolerabilidad y eficacia de TIVICAY en los regímenes de tratamiento de combinación en bebés, niños, y adolescentes infectados por el HIV-1. Los sujetos se estratificaron por edad, inscribieron a los adolescentes primero (Cohorte 1: de 12 años a menos de 18 años) y luego a los más pequeños (Cohorte 2A: de 6 años a menos de 12 años). Todos los sujetos recibieron una dosis de TIVICAY basada en el peso. La etapa inicial de búsqueda de dosis incluyó la evaluación intensiva farmacocinética en 10 sujetos sin tratamiento previo con INSTI (INSTI-naïve) (de 12 a 18 años de edad). La selección de la dosis se basó en lograr una exposición plasmática y una concentración estacionaria de Dolutegravir semejante a la de los adultos. Después de seleccionar la dosis, 13 sujetos

adicionales fueron ingresados para evaluar la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la eficacia. Estos 23 sujetos tenían una mediana de edad de 14 años (rango: 12 a 17), eran 78% niñas y 52% negros. Al inicio del estudio, la media plasmática de ARN del VIH-1 fue de 4,3 log10 copias por ml, la media de recuento de CD4+ fue de 466 células por mm3 (rango: 11 a 1.025), y la media de CD4 +% fue del 22% (rango de 1% a 39%). En general, el 17% tenía nivel plasmático basal de ARN del VIH-1 mayor a 50.000 copias por mL y el 39% eran Clase C del CDC. La mayoría de los sujetos habían utilizado previamente, al menos, 1 NNRTI (52%) o 1 IP (78%). A las 24 semanas, el 70% de los sujetos tratados con TIVICAY una vez al día (35 mg: n=4, 50 mg: n=19), más OBT logró una carga viral de menos de 50 copias por mL. La media de aumento de recuento de células CD4+ (porcentaje) desde el inicio hasta la semana 24 fue de 63 células por mm3 (5%). CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS Lista de Excipientes Núcleo del Comprimido: D-Manitol Celulosa microcristalina Povidona K29/32 Almidón Glicolato de Sodio Estearil fumarato de sodio Recubrimiento del comprimido: Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado Dióxido de titanio Macrogol 400 Óxido de hierro amarillo Talco Incompatibilidades No se han identificado incompatibilidades. Vida de anaquel La fecha de caducidad se muestra en el envase. Precauciones especiales para el almacenamiento No almacene a más de 30°C. Naturaleza y contenidos del envase Los comprimidos de TIVICAY se suministran en frascos de HDPE (polietileno de alta densidad). Instrucciones para el uso/ manejo No existen requisitos especiales para el uso o manejo de este producto. No están disponibles todas las presentaciones en todos los países. Número de versión: US FDA 13

folleto de informaciÓn al profesional tivicay …gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/es...menos...

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