信州医誌，34（2）：142～154，1986

イヌ耳介正中動脈の血管反応性

伊藤隆信州大学医学部皮膚科学教室　　　（主任：高瀬吉雄教授）

Vascular Responsiveness of the Canine Intermediate Auricular Artery

Takashi ITO

Dψα伽醐0／Dermatology，　Shinshu　U痂ersity　S・加ol　of　Medicine　　　　　　　　　　　　　　（D〃e・’0パPア〇五Yoshio　TAKASE）

　　　Vascular　responsiveness　of　the　isolated　and　perfused　canine　intermediate　auricular　artery　was

exalnined　by　use　of　the　stainless　steel　cannula　insertion　method．　Norepinephrine，　serotonin，

tyramine，　prostaglandin　F2α，　ATP　and　KCI　produced　dose・dependent　increases　in　perfusion　pre・

ssure．　The　order　of　potency　for　inducing　vasoconstrictions　was　serotonin＞　norepinephrine＞

prostaglandin　F2α＞tyramine＞ATP＞KC1。　Histamine　caused　either　slight　biphasic　responses

or　no　changes　in　perfusion　pressure．　Competitive　antagQnism　was　observed　inセhe　following

d，。g　i。teracti・・・…repi・・bh・i・・v・ph・・t。1・mi・・，　ph・・y1・ph・i・・v・p・a・。・in，・yl・・i・・v・y・hi・

mbine，　but　phenylephrine－induced　vasoconstrictio1ユs　were　not　signi丘cantly　suppressed　by　yohi・

mbine　and　xylazine－induced　ones　were　inhibited　in　a　non・competitive　皿anller　by　prazosin．

These　results　suggest　that　the　canine　intermediate　auricular　artery　was　contracted　via　not　only

α1・but　alsoα2－adrenoceptors．　Tyramine　produced　strong　v執soconstrictions　ill　the　i且termediate

auricular　artery　but　only　weak　ones　ill　the　mesenteric　artery　evell　though　periarterial　electrical

nerve　stimulation　produced　similar　contractile　responses　in　both　arteries，　which　suggests　that

the　former　artery　has　predominant　sensitivity　to　intraluminally　administered　tyramine；this損ay

relate　to　the　role　of　this　artery　in　the　regulation　of　skin　b夏ood－flQw．　Serotonin　was　thought　to

produce　vasoco且striとtions　in　the　canine　intermediate　auricular　artery　via　specific　serotonergic

receptors　as　shown　by　the　competitive　antagonism　by　methysergide，　indicating　that　serotollin　has

sorne　important　roles　ill　circulatory　disturbances　of　the　skin．　Shinshu　Med．ノ．，84：ユ42一ヱ54デ

1986　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Received　for　publication　November　22，1985）・

Key　words：dog　ear　artery，α・adrenergic　receptor，　serotonergic　receptor，　catecholamine

release，　isolated　perfused　artery

イヌ耳介動脈，αアドレナリン受容体，セロトニソ受容体，カテコラミン放出，摘嵩灌流動脈

・142　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　信州医誌　Vol．34

イヌ耳介正中動脈の血管反応性

　　　　　　　　1はじめ・・　　　　躍t1．，謝・忌ss贈

臓鍵隈離灘織叢諺霊♂鷺　　⑰忙脇な役割を果たしている1）。また，皮膚の循環障審は血

管炎，レイノー氏病そして血管閉塞性疾患など種々の　　図1　動脈内挿入ステソレス・スチールカニューレ

病態でひきおこされ，皮膚疾患の中で重要な地位を占　　　　　および動脈標本の模式図。矢印は灌流液の流

めている。　　　　　　　　　　　れの方向を示す・　皮膚科領域では皮膚血管の研究はおもに病理形態学

的方法2），あるいは薬物投与に対する細小血管の反応　　　Electr。nie　　　　　　　　＿

性または血管透過性を観察する初伽0の方法3）一”5）な　　　men。mθtor

どを用いて行われており，また近年ではレーザードッ

プラー法を用いて皮膚の毛細血管血流を直接計測する　　　Rθc°「dθ「

手法も利用されるようになってきた6）。　　　　　　　　　　　，Micr。iniect。「

↓

』艘e「

平滑筋の興奮一収縮連関システムの解析であり，それ　　　　　　ts

Thermopump

Stainloss　steelcannule

臆滞

が各種病態とどう関係しているかが問題となる。また，　　Arterial　i　　　．　Glasspreperation container

盟％c急

血管平滑筋の反応性には種差，臓器差，部位差，血管　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ringe

e

ミ

o層．

§：

t

T

r’s801utbn

平滑筋の基本長などの要因が影響し7），一定の結論が

得・れ・にはいた・て轍・　　　図2騰繋醐図・矢印は灘液の流れ　著者はHongoとChiba8）によって開発され，　Tsuji

とChiba9）により改良されたカニ＝・一・レ挿入法を，耳

介皮牌への血流供給動脈であるイヌ耳介正中動脈に適　　カニューレを挿入した。カ＝”一レは27ゲージ（外径

用し，諸種の血管作動性物質に対する皮膚血管の反応　　0．4mm），長さ3cm・先端より5mmの部位に側孔

性を詳細に検討した。　　　　　　　　　　　　　　　　を有する盲端である。動脈標本は盲端と側孔の間でカ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ニューレに結紮固定した（図1）。したがって灌流保生

　　　　　　　　H　実験方法　　　　　　　　　　　液はカニz．．一レの側孔より出て動脈標本の内腔（内膜

　摘LLSイヌ耳介正中動脈の定流量灌流標本を作製し，　　側）を流れる。これらの操作は4－10°Cの保生液中

血管収縮反応を灌流圧変化として記録した。すなわち　　で行い，内膜を損傷しないよう注意した。動脈標本と

体重6－24kgの雑種成犬65頭をペンhバルビタール　　カニューレは保生液を満たしたガラス製オルガン・ミス

30、mg／k9で静脈内麻酔し，ヘパリソ200単位／k9を　に入れtherm・P・mp（T・iy・Therm。P・mp）を用

静注した後右総頸動脈より脱血屡殺し，両耳介正中動　　い37°Cに保った。標本の灌流は蠕動型ポソプ（Har・

脈の耳介筋付着部より遠位側部分をただちに摘出した。　vard　Apparatus　Mode1505－1210）を駆動して定流量

また，一部のイヌでは同時に腸間膜動脈のうち耳介正　　灌流とした。灌流量は実験開始時に約100mmHgの

中動脈とほぼ同等の外径の部分を摘出した。摘出した　　基本濯流圧が得られるよう調節され，その灌流量は毎

おのおのの耳介正中動脈または腸間膜動脈から大きな　　分1－2m1であった。灌流圧はelectronic　mano・

分枝のない部分を選び，長さ5－10mmの分節として　　meter（日本光電）を用いて計測し，動脈標本の収縮

離断し，動脈標本として実験に用いた。1頭のイヌよ　　反応を灌流圧変化として記録した（図2）。灌流保生液

り耳介正中動脈では2－4本，腸間膜動脈では3－5　　はNaCI　118，　KCI　4．7，　KH2PO4　L　3，　MgC121．2，

本の動脈標本を作製した。動脈標本の外径は0．4－O．8　　CaC122，5，　Nal・ICOs　25，ブドウme5．　6（mM）を含み，

mm（11＝158）であった。　　　　　　　　　　　　　　95％酸素と5％二酸化炭素の混合ガスを通気し，　pH

　つぎに各離断動脈標本にステンレス・スチール製　　を約7．・4UU維持した。

No，2，1986　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　143

伊藤　　　隆

　実験に使用した薬物はdl・norepinephrine　hydr一　　た2本の白金線（直径0．5mm）を電極として動脈標本

ochloride（三共），　phenylephrine　hydrochloride　　に装着し，電気刺激装置（日本光電SEM7130）を用い

（興和），clonidine　hydrochloride（Boehringer・ln・　　て持続3　msec，電圧40－60V，周波数0，1－20Hzの矩形

gelheim），　xylazine　hydrochloride（Bayer），　pra・　　波刺激を行った。

zosi旦hydrochloride（台糖ファイザー），　yohimbine　　　実験結果は平均値±標準誤差で整理し，その統計学

hydrochlQride（Sigma），　tyramine　hydrochloride　　的処理にはStudent’s　t－testを用い，　p＜0，05の場合

（東京化成），imipramine　hydrochloride（藤沢），　　を有意差ありとした。

serotonin　creatinine　sulfate（5－hydroxytrypta『

min，5－HT，　S、。d。。），　ph，nt。1、mi。。　m，，y1。t，’ @　　　皿成　績（Ciba），　methysergide　maleate（Sandoz），　hista・　　A　各種血管作動性物質に対する摘出イヌ耳介動脈の

mine　dihydr◎chloride（和光），　disodium　adenos・　　　反応性

ine　triphosphate（ATP，興和），　prostaglandin　　　1　反臨の反復性と持続性

F2α（PGF2α，小野）および塩化カリウム（KC1）で　　　Norepinephrine　O．1μgの注入により灌流圧は一

ある。薬物はすべて0．9％の生理食塩水で希釈し，マ　　過性に上昇し，2－3分以内に基本灌流圧に戻った。

イクロインジェクター（テルモ）を用いてカニューレ　　4－5分間隔でnorepinephrineを反復注入しても

に接続したゴム管部より灌流経路中へ注入した。薬物　　tachyphylaxisは認められず，ほぼ同程度の収縮反応

溶液濃度は1回の注入量0．Ol－O，03　mlにて薬物必要　　がみられ，反復性は良好であった（図3）。同様の反復

量を投与できるよう調製した。薬物注入は3－4分以　　性はserotoninやKC1による収縮についても観察さ

上の間隔をあけ，個々の注入による反応が終了し灌流　　れた。また，実験開始後約8時間までの観察ではこれ

圧が元に回復した後にはじめて次の注入を開始した。　　らの薬物に対する標本の反応性はほとんど変化しなか

用盤一反応曲線は投与薬物最を漸増して作成し，拮抗　　　った。これらの結果より本実験に用いた標本は，　in

剤の効果の観察には拮抗剤注入前後に用量一反応曲線　　vitroでの血管反応性観察の必要条件である反復性と

を作成し比較する方法を用いた。　　　　　　　　　　　持続性を満たしているものと考えられる。

　経壁電気刺激には，先端部を除きエナメルで被われ　　　2　各種血管作動性物質に対する用箪一反応曲線

這2・㎜Hg④瞬P撤（0．1μ9）’迎コ

鞭〔L〔L　100

　　　　　　　0　　　　　　　0　　　　　　　0　　　　　　0　　　　　　　①　　　　　　　o

図3　イヌ耳介正中動脈のnorepinephrine　O．1μg反復投与に対する

　　　血管収縮反応。　・は注入時を示す。

mrnHg

Φ　300ヨ

89n　200

．量

雪

t　100記

｛a）Norepinephrine　　　　　　　　｛b）Histamine

　5min

。。。e。　塾＿＿一塾＿ノ＿＿．003．Ol。03　　　．1　　　．3　（μ9）　　　　10　　　　　　　　　　　　　　100　　（μ9）

図4　イヌ耳介正中動脈のnorepillephrine（a）とhistamine（b）の　　　用量依存性反応の各1例。　・は注入時を示す。

144　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　信州医誌　Vo1．34

イヌ耳介正中動脈の血管反応性

△mmHg　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Dose　of　phenセelamine　O　繍騨回

婁

書2°°

葦

互1°°

蓄

量

O　＿20

Serotonin　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（μ9）　　　0。、°一刷爾

　　　　　轟PGF。α　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0．3－・－　　　　　　NE　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　△mmH9

Tyr

200

暫　’　”や’噺傘’＜P　　　　　　　　　　　　　　　　’筋　100

　　　　　　　　　　　　　　　　　　コ　　　　」⊥＿L＿L．L」＿L＿一」　　　　　　　　　　　　　t　　　．OOOI．OOI．01　．1　　1　　10　100　　1　　10　　　　　　　　　　　a

　　　　　　・。5e。・…，・und・（A9）　（mgl　　・器

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　紹図5　7種の血管作動性物質に対する用貴一反応　　　　　　　　害　　　曲線。　NE：norepinephrine，　PGF2α：　　　　　　　　s

　　　histamineによる拡張反応を示す。各点　　　　　　　　　　　　　D。s。。f　NE（幽

　　　は平均値を，縦線は標準誤差を示している

　　　（以下各図とも同標記で示す）。　　　　　　　　図6　イヌ耳介正中動脈のnorepinephrineに

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　よる収縮に対するphentolamineの効果。

　Norepinephrine，　tyramine，　serotonin，　PGF2α，　　剤であるphentolamineを用いてnorepinephrine

ATP，　histarnine，　KC1について，漸時注入量を増加　　の作用機序に検討を加えた。0・1－10μ9のphentola・

し用量一反応曲線を作成した。Nerepinephrineと　　mine前処置によりnorepinephrineに対する用量

serotoninは用墨依存性に著明な収縮反応を示し，そ　　一反応曲線は用量依存的に右方へ平行移動し，競合的

の閾値はおのおの0，003－0，01μ9および0．0003－0．001　　抑制がみられた。Phentolarnine　3および10μ9前

μgで，norepinephrine　O．3μgおよびserQtonin　　処置では最大反応も軽度の抑制を受けた（図6）。　KCI

O．　01ptgでは200mmHgに達する圧上昇がみられ，反　　3mgによる収縮はphentolamine　10μg前処置に

応終了後2－5分を経過すればtachyphylaxisはま　　よっても対照の88±28％であり有意の影響は受けなか

ったく認められなかった。典型的ts　noreplnephrine　　った。

に対する反応例を図4に示す。Tyramine，　PGF2α，　　　2　αアドレナリン受容体に関する薬理学的分析

ATPも用量依存性の収縮反応を示しteが，閾値の10－　　　Phentolarnineを用いた実験結果より，norepine・

30倍を越す用量ではtachyphylaxisが認められた。　　phrineによる収縮はαアドレナリン受容体（α一AR）

1－listarnineは弱い二相性の反応すなわち弱い収縮反　　を介していることが明らかとなったため，さらにα一

応にひき続きやはり弱いが比較的長く続く拡張反応を　　ARのαt，α2両subtypeの関与についておのおのの

示し（図4），tachyphylaxisが著明であり，また14　　選択的作動薬（phenylephrine：α1選択性，　xylazine

標本中6標本ではまったく反応がみられなかった。　　およびclonidine：α2選択性）と拮抗剤（prazosin：

KCIは1mg以上の大量の注入で用量依存性の収縮　　α、選択性，　yohimbine：α2選択性）を用いて検討し

反応を示した。これらの結果を図5に用量一反応曲線　　た。

として一括して示す。　　　　　　　　　　　　　　　　　a）用量一反応曲線

B　αアドレナリン受容体を介する収縮反応　　　　　　　Phenylephrine，　xylazine，　clonidine，　norepine・

　1　Noreplnephrineによる収縮に対するphent－　　phrineに対してイヌ耳介正中動脈はほぼ同程度の用

　　　olamineの効果　　　　　　　　　　　　　　　　量依存性収縮反応を示した。すなわち閾値は0．　OO1一

　イヌ耳介正中動脈がnorepinephrineに対して鋭　　0．003μgで，比較的大量のO．　3－　1　ptgでは200mmHg

敏な収縮反応を示したことより，αアドレナリン拮抗　　を越す圧上昇がみられた。おのおのの薬物に対する用

　No，2，1986　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　，．145

伊藤　　　隆

量一反応曲線を図7にまとめて示す。　　　　　　　　　た（図8（b））。Clonidineの用量一反応曲線はprazo・

　b）Prazosin（選択的αrAR拮抗剤）の効果　　　　　sinにより’・ltbはり右方へ移動したが，10μgのprazo－

　Phenylephrine，　xylazine，　clonidineの用量一　　sinによっては最大反応も抑制された（図8（G））。

反応曲線におよぼすprazosin（0．1－10μg）の効果を　　KC13mgによる収縮は　prazosin　10μgの前処羅

観察した。Prazosinはphenylephrineの用量一反　　　によっても対照の87。6±16．3％と有意の抑制を受けな

応曲線を右へ平行移動させた（図8（a））。またprazo・　　かった。

sinはxylazineの用量一反応曲線も右へ移動させた　　　c）　Yohimbine（選択的α2－AR拮抗剤）の効果

がその効力はphenylephrineに対するより弱かっ　　　Phenylephrine，　xylazine，　clonidineの用量一反

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　応曲線に対するyohimbine（0，1－10μg）の影響を観

　　　　　　　　o：Phenylephrine　　　　　　　　　　　察した。　Phellylephrineによる収縮はyohimbineに

　　　△mm”tg講鼎　　　　　・・て醐ら・・な抑制綬けず調鉦反舳襯わ　　　　　　　　0：N。repine戸hrine　　　　　　　　　ずかに右へ移動したのみで，抑制効果は有意ではなか　　　　　　2DO　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　った（図9㈲）。Xylazineの用量一反応曲線はyohi・

　　　　　婁　　　　　　　　　　　　　　　　　mbineによって著明に右へ平行移動した（図9（b））。　　　　　の　　　　　9　、．＝＝、12．1、）　　　　C1・nidi・・の用・E・L一反舳線は゜・1・9の・・himb’・・

　　　　　g　　　　　　　　　　　　　　　　　　　によっては大きく右へ平行移動したが1および10μg

　　　　郵。。　　　　　　　　のy。himbi・・の抑制嫉セよほぼ同繊で，　y・himbi・

　　　　l　I　　膿嵜蕪鷺欝謝瓢、（幾　　　　睾　　　　　　　　　　　　　　　　　　処置によっても対照の101．4±20．8％であり，ほとん

　　　　『一　　　　　　　　’　　　　　　　　　　　　ど影響を受けなかった。

　　　　　　o　・　　　　　　　　　　　　　　　C　カテコラミン遊離を介する収縮反応　　　　　　　　，。鴇⊥十⊥十」　　イ・恥正pi，if」j脈細泥藍瀬本力・tyrami・・闘

　　　　　　　　、D。5e。f。g。．ist（t、9i　　　　　　　して著明な収縮反応を示したことより，本動脈標本の

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　収縮反応における交感神経の関与について検討を加え

図7”イ，ヌ耳介正中動脈の各種αアドレナリン作　　　た。またイヌ腸間膜動脈を用いても同様の実験を行い

　　　酬勤質鮒する騒一反応鰍・　　比1姻象と威。

｛a｝　Prazosin　vs。　phenylephrine　　　　（b）　Prazesin　vs．　xyiazine　　　　　　（c）　prazosin　vs．　clonidine

　　　　△mmHg

　　　　　　200

　　　　　9　　　　　講　　　　　塗

　　：．2・’@量1。。　　　　蔦　’　　　　　　低

　　　　．F

　　　　＄　　　　§

　　　　藍　o

Prazosin（μ9｝

o　　：－0．1：＿＿－Wi

1　：＿10　：開■繭髄

（n”　8） ^

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　　　　Ph・nyl・phhne（μ9）・　Xylazine（Pgl　　　CI。齢・（國

図8　イヌ耳介正中動脈のphenylephrine（a），　xylazine（b），　clonidine（c）

　　　による収縮に対するprazosinの効果。

146　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　信州医誌　Yol，、34

イヌ耳介正中動脈の血管反応性

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〔司　Yohimbhe　vs．　phenylephrine　　　　〔b｝　Yohimbine　vs．　xylazine　　　　　　（6｝　Yohlmbineりs．　clonidine

Ψ難ノ　　L，／／，，Y

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　　　’　　0　：一　　ノ　　0．1：一一一／　　ケ　　1　：一一　顧．岬　　　　10　：國騨・畠・

　　　LLL」＿－L＿」山　　L一一一昌一＿」＿⊥　　一L↓一」」一」」4rL⊥　　　　401　　．1　　　1　　　10　　　　　　．Ol　　．1　　　1　　　！0　　　　　　．01　　．1　　　1　　　10

　　　　Phenylephrine　（μ9）　　　　　　　　Xylazine　（P9）　　　　　　　　　　Clonidine（μの

図9　イヌ耳介正中動脈のphenylephrine（a），　xylazine（b），　clonidine（c）　　　．

　　　による収縮に対するyohimbineの効果。　　層

　1　イヌ耳介正中動脈と腸間膜動脈のtyramine　　　またKCIに対してはほぼ同程度の反店性を示した。

　　　に対する反応性　　　　　　　　　　　　　　　両動脈のtyramine，　norepinephrine，　KCIに対す

　耳介正中動脈ではtyramineのO．　03－0．1μgを閾値　　る用量一反応曲線を図10に一括して示す。

として用最依存性の著明な収縮反恋がみられ，1－3μg　　　2　1mipramineの効果

では圧上昇は200mmHgにおよんだ。それに比較し　　　Tyramineによる収縮反応が交感神経終末よりの

て腸間膜動脈では閾値は1－3μgであり，100Pt9という　　カテコラミン放出によるものか否かを確認するためセこ，

大量のtyramineによってもIS－30mmHg程度の圧上　　交感神経終末でのtyramineの取り込みを阻害する

昇しかみられなかった。一方110repinephrineによっ　　imipramineを用いて，そのtyramineの用量一反

ては感度は耳介正中動脈が若干腸間膜動脈に優るもの　　応曲線におよぼす影響を観察した。図11に示すように

の，両動脈とも用最依存性の著明な収縮反応を示し，　　耳介正中動脈では，tyramineの収縮作用は比較的少

△mmHg　　　Ty・NE　　　　　　　　　l・】A・・i・ula「a「te「y

l㌦跳：：二：膿篇竿ガト9》隔講群　　　　　　　　　　　　　　　　　　　人　　　　　違　　　　　　　　　　　　△1ヒ

　　　　　　…e…gen・・　tS・）be）　　　　・1二．5e壌、螺、．，，，9111°1°°

図10イヌの耳介正中動脈（intermediate　auricular　　図11　イヌの耳介正中動脈（intermediate　auricular

　　　artery：・⑳，囲，▲）と腸間膜動脈（mesen・　　　　artery（＆））と腸間膜動脈（mesenteric　　　teric　’　artery：・○，口，△）の反応性の比較。　　　　　artery（b））のtyramine（Tyr）による収

　　　NE；norepinephrine，　Tyr：tyramine。　　　　　　縮に対するimipramineの効果。

No．．2，　1986　．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　147

伊藤　　隆

1、，Au，icul、，。，t。，y　｛、｝Mes。，・，，・。・。，t。，y　反艦の髄醐血管の嬬神織配嵯に基づくも

　　　　　　　（n＝6－13）　　　　　　（肝3r8）　　のである可能性を考え，両動脈標本の経壁電気刺激を

　　　　要1　　　　　　　　豆i要　　　　　　　　行い，反応性を観察した。その結果を刺激頻度一反応曲

2100　　　　　　　　　　　　　　　　　線として図13にまとめた。耳介正中動脈では0．1Hzと

ボ　　　　　　　　 いう非常に低・・轍搬で収縮反応醐現，轍殿

lt　　　　　　　　　　　依牲に収縮は増強し，1H、でVま約100mmHg，・20H・票　　　　　　　　　では約18。mmH、の趾昇力・みられた．。れ耐して量5°　　　　　　．嗣鋤脈では，反応のみ・れ・最低轍卿・H・・⊆　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　であったが，反応はやはり刺激頻度依存性に増強し，

＄

霞

盆　o

　　　　　　　　　　　　　　　　＊　　　5　Hz以上では耳介正中動脈との間で圧上昇に有意差　　　　　　　　　　　　　　　　　ホ　　　　　　　　　　　　　　　　＊　　　はみられなかった。なお，いずれの動脈においても電　　　　　　　　　　　　　　　　±一一」一　　　一一一　　　　気刺激による収縮反応はtetrodQtoxin（1－3μg）°防誌㎡3・・脚1砂1）1°

ｫ二灘鷲篇図12　イヌの耳介正中動脈（intermediate　auricular　　　イヌ耳介正中動脈標本がserotoninに対してきわ

　　　稿；e膿1鼎懸朧構鷲署め嚇備反応を示・た・とよ・・そ・収縮反応　　　収融・対するimip，alnin・の効果．・P＜0．05，に関与す綬容体について検討を加えた・

　　　＊＊P＜0．01，＊＊＊P＜0，001でおのおの対照と有　　　1　Methysergideの効果

　　　意差あり。　　　　　　　　　　　　　　　　　　Serotonin受容体（SR）と特異的に抽抗するmet・

△mm。、　　　　　　　　　hysergid・を恥・se・ot・ni・の腿一反応醐に

9　　200誤

巴

屋

雪

葛　100

量．患

§

E　　　O

．Au・ieular　artery　　　　　　　　　　　　およぼす効果を観察した。図14に示すようにser。to・

°　　働 @　di／　盤繰錘鷹懸謙難矯轟器碁駕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　し，競合的抑制がみられたが，1μg以上のmethys・

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ergideを用いると用量一反応曲線の移動は平行でな

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　くなり，最大反応も抑制された。

D°se° P，魑lthy5ポ「g空

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　o　el－－－－　　　F・equency。f・tim・1・ti。・（H・）　　　　　　。mm．Hg　　　　　　O．1一

図13イヌの耳介正中動脈（intermediate　auricular　　　artery（・））と腸問膜動脈（meSenteriC　artery　　　　　　磐20°

　　　（。））の経壁電気刺激に対する刺激頻度一反応曲　　　　　　盟

　　　線。＊p＜0，05で両動脈間に有意差あり。　　　　　　　　ヒ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．量

量（0，1－1μg）のimipramineによって競合的に抑制　　　　　　三

され．鰍的雌（3－1・μ9）のimip・ami・・では　　91°°

椴大反応も抑制された。腸間膜動脈ではimipramine　　　　　　・⊆

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　¢10μgのみにつき観察したが，tyramineによる収縮　　　　　　毘　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　の戯やは，り最大反応の抑制を伴い，著明に抑制された。　　　　　　糞

Norepinephriqeによる収縮はいずれの動脈におい　　　　　　　　o

て，もユμg以上のimipramineによって抑制されたが，　　　　　　　　．oOol，⑪01．ol　．1　1

．KCI　，　tlと’Xる収縮は有意な抑制を受けなかった（図12）。　　　　　　　　　D。5e。f　sHT（μg）

　3，電気刺激に対する反応性　　　　　　　　　　　図14　イヌ耳介正中動脈のserotonin（5－HT）に

　耳介正中動脈と腸間膜動脈のtyramineに対する　　　　　よる収縮に対するmethysergideの効果。

　148　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　信州医誌　Vo1．・34

』イヌ耳介正中動脈の血管反応性

Ca｝　Methysergide　　　　　　　　　　　　　　（b｝Phentolamine

　％　100婁

＄

盆

．箋

雪

t　　508

．⊆

＄

§

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（n＝：6・－8）

　taセ（「ﾎ：＼、

o　　　、SL　、㌦

b　　ls＼c　　　　ヒ　’s8　　　’ss　＼帥

（n＝5－7）

　哩ξξ㌘陶。．．

な　　　　　　モuく）　　　　　　　　ヤ

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§

▲　　KCI　3　mg　　　　　　　　　　◎．

0　　5－HTO．Olfig

O　　NE二〇．11i9

　　　　L＿　＿＿＿」＿＿＿一｝＿＿L＿＿　　　　L＿＿＿＿⊥一一一一」一一　　　　〇　一　　　〇．1　　　　1　　　　　10　　　　　0　　　　0．1　　　　1　　　　10

　　　　　　D。。e。f　m。thyse・gide（μ9）　　　D。se。f・phent。1・mi・・（re）

図15　イヌ耳介正申動脈のKCI，　serotonin（5－HT），　norepinephrine（NE）

　　　による収縮に対するmethysergide（a）とphentolamine（b）の効果。　　　＊p＜0，05，＊＊p＜0，01，＊＊＊p＜0，001でおのおの対照と有意差あり。

　2　αアドレナリソ受容体（α・AR）の関与　　　　　　動脈12）やヒト指動脈13）ではserρtoninがnorepin－

　Serotoninによる収縮反応にα一ARが関与してい　　ephrineより強力な収縮作用を示すと報告されてい

るか否かをserotoninおよびnorepinephrineに対　　る。今回の実験ではイヌ耳介正中動脈はnorepineph・

するmethysergideとphentolamineの効果を比較　　rine　よりseroteninに対してより鋭敏に反応した。

し検討した。Methysergideはserotonin（0，01μg），　動物種差，部位差，血管径など複雑な要素が関与して

norepinephrine（0．1μg）による収縮をともに有意　　いるであろうが，イヌ耳介正中動脈のnorepinephr一

に抑制したが，その効力はserotoninに対する方が　　ineおよびserotoninに対する反応性は皮庸を灌流

強く，また且orepinephrineに対するmethysergide　　する血管としてはヒトに近いと考えられる14）。

の効果は用量依存性でなく，0．1－10μ9のm・thyser一　イ・耳介正中動脈をまATP・PGF・・V・対しても強い

gideによる抑制はほぼ同程度であった（図15（a））。　　収縮反応を示したが，今回の実験では詳しい検討は加

Ph，。t。lami。。ぽ、er。t。。in（0．01。9）および・。・・　ntsカ・っte．またhi・t・mi・eは二t目性の反応（収縮

ePinePhrine（0．1μg）による収縮をいずれも用量依　　およびそれに続く拡張）を惹起したが，これは用いた

存性に抑制したが，その効力はnorepinephrineに　　標本の約半数においてのみ観察され，残り半数ではま

対する方が優っていた（図15（b））．なお，m・thyse・一　ったく反ntはみら漁かった・Hi・t・mi・・受容体の

gide，　phentolamineともにKC13mgによる収縮に　　H1，　H2亜型と関連して非常に興味あるもので・今後

は有意の影響をおよぼさなかった。　　　　　　　　　　の研究課題としたい。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　B　aアドレナリン受容体（α・AR）を介する収縮反応

　　　　　　　　w考　察　　　　　血管のシナプス後・・ARに関して1煙々の血管を

A　各種血管作動性物質に対する反応　　　　　　　　　用いて研究されており，α1およびα2両亜型の存在

　血管作動性物質の動脈に対する作用については，　　が知られている15、。静脈を用いたin　vitroの実験で

動伽oおよび痂傭プoのいずれの方法をも含めて多　　はfunctionalなシナプス後cr2・ARの存在が示され

大な研究がなされている。皮腐血管の特性を有するも　　ている16）17）が・動脈における　α2・ARの存在はおも

のとしてウサギ耳介動脈10）やイヌ伏在静脈11）を用い　　にi71　viVOの研究あるいは放射性同位元素を用いた

た報告では，norepinephrineの収縮作用がseroto－　receptor　assay法を用いて示された結果であり16）’

ninのそれより強力であるとされているが，ヒト側頭　　21），　in　vitroのfunctionalなα2－ARの存在を報告

　No。2，1986　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　149

伊藤　　　隆

したものは少ない。1980年，Ruffeloら22）はラット　　されているとはいえないが，耳介正中動脈は主とし

大動脈を用いてfunctiQnalなシナプス後α2－ARの　　て皮窟に血流を供給する動脈であり，この標本がcr1）

存在を示し，以後との血管はα2・ARを有する動脈の　　α2－ARのいずれを介しても鋭敏な収縮反応を示した

典型と考えられてきた23）24）。しかし，種々のα1およ　　ことは，体温調節などと関連した生理的皮慮血流調節

びα2・ARの選択的作動薬や拾抗剤を用いた実験結果　　にこれらの受容体が何らかの役割を果たしていること

からは単純にはラット大動脈にα2・ARが存在すると　　を示唆するものと思われる32）33）。

はいえず25）26），さらにDiggesとSummers27）は　　C　カテコラミン遊離を介する収縮反応

yohimbineの立体異性体を用いてこの血管における　　　イヌ耳介正中動脈は腸間膜動脈と比較して，内膜側

α・ARは単一のcr1－ARであるとしている。また，ゴ2一　　から投与されたtyramineに対して非常に鋭敏な収

AR選択的作動薬および拮抗剤として一般に用いられ，　縮反応を示すことが今回の実験により示された。以下

今回の案験でも使用したxylazineとclonidineお　　この両血管のtyramineに対する反応性の差異につ

よびyohimbineは，いずれも十分なα2・AR選択性　　いて考察を加えたい。

を有していないことも指摘されている15）28）29）。この　　　まず，血管平滑筋の最あるいは収縮力そのものは

ようにfunctionalなシナプス後α2－ARの存在を証　　KC1に対する反応性にほとんど差のないことから特

明することは必ずしも容易ではない。今回の実験では　　別な相違はないと考えられる。まfo　norepinephrine

phenylephrineによる収縮はprazosinによって競　　に対する感受性についても，耳介正中動脈が腸間膜動

合的に拮抗され，yohimbineによっては有意の抑制　　脈に比較して若：F鋭敏な収縮反応を示してはいるが，

を受けなかったことより，α1・ARを介していると考え　　tyramineに対する反応性の差を説明し得るほどの差

られる。Xylazineによる収縮はyohimbineによっ　　異ではない。

て競合的に拮抗されたが，prazosinによっても抑制　　　交感神経節後線維分布密度の差iは考えやすい理由で

を受けた。ただし，prazQsinのxylazineに対する　　はある。低頻度の電気刺激に対しては耳介正中動脈が

作用は’凾盾?奄高b奄獅?謔闔繧ｭまた抑制は競合的ではな　　明らかにより鋭敏に反応したが，生理的範囲内にある

かった。Xylazineによる収縮がprazosinによって　　と思われる5あるいは10Hzの刺激34）では両血管で有

抑制されたことはxylazineにはα1－AR刺激作用も　　意の差がみられなかったこと，さらにHayashiら35）

あることにより説明可能で23），イヌ耳介正中動脈の　　は螺旋標本にしたイヌ腸間膜動脈がtyramineによ

xylazineによる収縮は主としてα2－ARを介してい　　って著明な収縮反応を示すことを報告しており，交感

ると考えられる。Clonidineによる収縮反応はpra・　　神経節後線維分布密度の差を両血管のtyramine’に

zosinとyohimbineのいずれによっても非競合的抑　　対する反応性の差の主たる理由とすることは困難に思

制を受けたが，これはclonidineのα2－AR作動薬　　われる。また，交感神経節後線維の分布様式も問題と

としての選択性が不十分なためと考えられる28）。一方，　なるが，ほとんどの動脈においては交感神経節後線維

ChibaとTsukada30）は今回の突験と同じ方法を用　　は外膜下，中膜表層部までにその分布が限られてお

いて，イヌ腸間膜動脈標本はnorepinepllrineおよ　　り36），耳介正中動脈と腸間膜動脈の間に明らかな差は

びphenylephrineには鋭敏な収縮反応を示すが，　　想定しにくい。ただしこれら交感神経支配に関して厳

xylazineおよびclonidine　lこは反応しなかったと報　　密に論じるためには，組織化学的方法などによる直接

告している。このことも考慮に入れると，イヌ耳介正　　的な検討が必要であろう。また，今回の実験で，経壁

中動脈の摘出灌流標本はα、のみでなくα2－ARを介　　電気刺激に対する収縮反応がtetrodotoxinによっ

しても収縮反応を惹起される特性を有しているといえ　　てほぼ完全に消失したことは，電気刺激による血管

よう6ただし，αエおよびev，－ARがおのおの独立して　　平滑筋の直接刺激の可能性を否定するものであるし，

存在しているのか，α、とα2の両性質を有するi9－一一の　　ChibaとTsukada37）が示したように本実験に用いた

α・ARが存在するのか，あるいは通常のα1，α2－AR　　経壁電気刺激法は特異的に交感神経を刺激している可

には分類できない別の型のα一ARの存在を想定する　　能性が大きいとは考えられるものの，交感神経遮断剤

べきか26）31）32）に．ついては今回の実験結果から結論を　　やαアドレナリソ拮抗剤の効果については今回の実験

下すことはできず，今後さらに検討を加えたい。また　　では検討しておらず，今後の課題としたい。

血管平滑筋におけるα2－ARの存在意義は十分に解明　　　最後にcatecholamine　storeの差についてであ

150　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　信州医誌　Vbl，．’34

「イヌ耳介正中動脈の血管反応性

るが，Brandaoら38）はtyramineによる刺激と電気　　がヒト側頭動脈について報告したものと同じ傾向を示

刺激とではnorepinephrineの放出様式が異なり，　　　しており，イヌ耳介正中動脈のserotoninに対する

ty，ami。，によ。ては小胞外軸索瀕内にある・・r一収縮反応は主として特異的SRを介して惹1起されてお

，pi。，ph，in，カ・搬諏翻育旨性のあることを欄　り…ARの関与1鄭舳・すぎないと考えられる46）・

している。イヌ耳介正中動脈にこのよう・1：tyramine　　　Serotoninは血小板に含まれその凝集によって放

嚇難の高い。。，epi。，ph，i，・e・t・reカ・縮であ　出される・とから，諸種の血管1轄において囎攣縮

るとすれば，腸間｝鋤脈とのty・ami・・に対する反　や血管騰に重大な関与をしていると考えられてい

応性嵯を翻できるかもしれな・・。　　　る47）48）・主V・繭を灘するイ・耳介正暢脈が特異

欄，今回の実験結果からは酷管の反応性の詠　的SR鮪し・かつ・er・t・ni・闘し律わめて鋭

ついて理由を明確にはなし得なかったが，耳介正中動　　敏な収縮反応を示したことは・皮膚科領域においても

脈と腸間膜動脈とのty，al。i・・V・対する反応1生の差’ 件ｬ板蝶によるSer・…i・放出が血行醐の灘

はきわだ。たものであ・た．輔紛項rする雌は　瞳要姻子である・とを劉ける碑といえよう・

norepinephrine　storeが豊富であるとされており　　E　耳介正申動脈について39）40），また皮膚血管の緊張度の変化は体温調節などと　　　イヌ耳介正中動脈は耳介背面ほぼ中央に存在し・主

関連しte生理的皮慮血流調節において重要な要素であ　　に耳介背面皮膚と耳介軟骨に血流を供給する動脈であ

り，他臓器に分布する血管と比較してその収縮による・　る。軟骨の血液需要は少なく，したがって本動脈は主

血流量減少率は非常に高いことが知られている1）。，内　　として皮膚を灌流する血管と考えられる。皮虜循環の

灘1か殿与さ1｝・tc　ty・ami・・t／・対してイ・耳介正　調鰍こ｝蜘小劒民から毛細血管ないし細瀞脈にカ’け

中動脈が鋭敏な収縮反応を示す理由は不明といわざる・　ての微小循環が璽要な要素となっており・耳介正中動

を得ないが，繭麟調鰹関して何らかの臓を　脈啄応性醐察することで皮膚翻全体を臓させ

有する可能性が考えられ4），今後さらに検討を加えた　　ることはできない。しかし皮膚の微小循環をin　vitro

い。　　　　　　　　　　　　　　　”　　　　　　　の実験薯デルで観察することは手技的に必ずしも容易

1）Serotoninに対ずる反応性　　　．　　　　　　　ではなく，耳介皮膚を主に灌流する支配血管である本

　Serotonin受容体（SR）とα・ARとには相関のある　　動脈を皮慮血管のin　vitroの実験モデルとすることは

ことが知られている。Apperleyら42）およびPurdy　　妥当と考えられる。

ら43）はウサギ大動脈ではserotoninとnorepineph・　　皮膚血管の反応性は身体部位によって異なり，特に

rineとはおのおの異なった受容体に結合するが，ウ　　皮膚血管の動静脈吻合であるいわゆる皮暉グP一ムx

サギ耳介動脈では同一の受容体に結合すると考えられ　　存在の有無による部位差は重要である。皮膚グローム

ると報告している。またTayo44）によればウサギ耳介　　スは指趾，耳介，鼻尖，尾などに存在し49），かかる部

動脈にはSRは存在せず，　serotonin，　norepinephr　　位では環境温度変化や精神的興奮などにより生理的に

rineともに．．ARを介して作用するという。　Ste一　　血行動態が顕著な変動を示す。まteヒトにおいては・

。，。、とM。uld，・3）は。脂動脈および側頭動脈では　・イノー賄全身騰雛轍症，．全躯紅麗狼

serotonifiはα一ARでなく特異的なSRを益して作’ @瘡，　L凍瘡などに伴う皿行障害悔皮膚症状は指趾に好発

用していると報告している。このようにserotonin　　するが，レイノー氏病を除き後3疾患では耳介もその

の作用とその特異的受容体との関係は実験に用いられ　　好発部位である。このように耳介皮膚血管は生理的に

る血管部位あるいは動物種差によって異なっている。　．も病態下においても重要な役割を有しており，その血

今回の実験でm，、hysergid。は比輸少量では甑艦醐究する繭科学的意義獣鰯るrまた，

serotoninの作用を競合的に抑制したが，　phentola・　　すでに述べたようにイヌ耳介正中動脈はそρ反応性に

mineはserotoninに競合抑制を示さなかった。ま　　おいてヒトの主として皮膚を灌流する動脈に近い特性

たmethysergideはnorepinephrineによる収縮　　を有しており，皮膚の生理的血流調節機序や病態下で

を抑制はしたが，その効力はserotoninに対するよ　　の血行障害機序の解明に有用な標本といえる。

り弱くまた非競合的抑制であり，逆にphentolamine

のserotoninに対する抑制効果はnorepinephrine　　　本論文の要旨は，第58回日本薬理学会総会（1985年

に対するより弱かった。これらの結果はCarro11ら45）　　3月）および第49回目本皮膚科学会東日本学術大会

N6．，乞．1986　　　　　　　　　　　　　　　　　　　15t

伊藤　　　隆

（1985年10月）において発表した。　　　　　　　　　　本学薬理学教室千葉茂俊教授，ならびに恩師高瀬吉雄

稿を終わるにあたり，御指導，御校閲を賜りました　　教授に深甚なる謝意を衷します。

文　　　献

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傍藤　　　隆

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41）．Chib、，　S，　lt・，　T．・nd・Pred・mi・a・t　sen・iti・ity　t・ty・amin・in‡h・i・・1・t・d　i・t・・m．・di・t・

　　　auricular　artery　of　the　dog．　J　Auton　Pharmacol，5：109－114，19851

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44）Tayo，　F．　M．：Agonist　action　of　yohi！nbine　on　the　perfused　rabbit　central　ear　artery．　Blood

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48）Blackshear，　J。　L，，　Orlandi，　C．，　Garnic，　J．　D．　and　Hoolenberg，　N．　K：Differential　large　and

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　　　　JCardiovasc　Pharmaco1，7：42－49，1985　　　　　　　　　　　　　　　　　　：49）Jukubovic，　H．　R。　and　Aとkerman，　A．　B．：Structure　and　function　of　sl（in．　In：Moschella，　S．　L．

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（60．11，22　受稿）

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ilM　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　信州医誌．：Vol・34