focus sur immuno et cancer - des...

Innovations en oncologie thoracique focus sur l’immunothérapie

M. Wislez Hôpital Cochin APHP.5Université Paris Descartes

Quelles sont les immunothérapies à disposition ?

D ’après Granier et al, The journal of oncopathology 20146

Molécules du « checkpoint »

Activation chroniquepar la tumeur

Scznol M et al. Clin Cancer Res 2013


Options d’immunothérapie en 2ième ligne monothérapie

Brahmer J, et al. N Engl J Med 2015; Borghaei H, et al. N Engl J Med 2015; Herbst R, et al. Lancet 2016; Rittmeyer A, et al. Lancet 2016;

PembrolizumabKeynote 010 2L+

(Ph II-III / n=1034 / PD-L1 ≥1%)Épidermoïdes 20%

Non-épidermoïdes 80%

OS Médiane[IC95%]

Nivolumab 9,2 mois[7,3-13,3]

HR0,59

[0,44-0,79]p<0,001Docetaxel 6 mois

[5,1-7,3]

Les anti-‐PD-‐1/PD-‐L1 augmentent la survie vs docetaxel

NivolumabCheckmate 017 2L

(Ph III / n=272 / PD-L1 AC)Épidermoïdes 100%

NivolumabCheckmate 057 2L+(Ph III / n=582 / PD-L1 AC)Non-épidermoïdes 100%

Atézolizumab*OAK 2L+

(Ph III / n=850 / PD-L1 AC)Épidermoïdes 26%

Non-épidermoïdes 74%

OS Médiane [IC95%]

Pembrolizumab10 mg/kg

10,4 mois[9,4-11,9]

HR 0,61 [0,49-0,88]p<0,0001HR 0,71

[0,58-0,88]p=0,0008

Pembrolizumab2 mg/kg

12,7 mois[10-17,3]

Docetaxel 8,5 mois[7,5-9,8]

OS Médiane[IC95%]

Nivolumab 12,2 mois[9,7-15,0]

HR0,73

[0,59-0,89]p=0,002Docetaxel 9,4 mois

[8,1-10,7]

OS Médiane [IC95%]

Atezolizumab 15,6 mois[13,3-17,6]

HR0,73

[0,60-0,89]p=0,0015Docetaxel 11,2 mois

[9,3-12,6]

Options d’immunothérapie en 2ième ligne

Options d’immunothérapie en 1ère lignemonothérapie

Key End PointsPrimary: PFS (RECIST v1.1 per blinded, independent central review)Secondary: OS, ORR, safetyExploratory: DOR

Key Eligibility Criteria

• Untreated stage IV NSCLC• PD-‐L1 TPS ≥50% • ECOG PS 0-‐1• No activating EGFRmutation or ALKtranslocation• No untreated brain metastases• No active autoimmune disease requiring systemic therapy

Pembrolizumab 200 mg IV Q3W

(2 years)

R (1:1)N = 305

Platinum-‐Doublet Chemotherapy

(4-‐6 cycles)

Reck et al, ESMO 2016

Pembrolizumab 200 mg IV Q3W

(2 years)

54% crossover

KEYNOTE 024 in PD-‐L1≥50%

Reck – NEJM 2016 * Brahmer – ASCO 2017 * Brahmer – WCLC 2017 * Brahmer – Lancet Oncol 2017

PFS (Fw: 19.1 mo.) OSOS (Fw: 25.2 mo.) 54% crossover

Courtesy of Jordi Remon

KEYNOTE 024 in PD-‐L1≥50%

Autres développements en 1ière ligne

Reck NEJM 2016; Carbone NEJM 2017; Lopes ASCO 2018; Rizvi ESMO-‐IO 2018

PD-‐L1 ≥50%

30.0 mo vs 14.2 moHR= 0.63 (95% CI, 0.47 to 0.86)P=0.002

PEMBROLIZUMABKEYNOTE 042

20.0 mo vs 12.2 moHR= 0.69 (95% CI, 0.56 to 0.85)P=0.0003

PEMBROLIZUMABKEYNOTE 024

14.4 mo vs 13.2 moHR= 1.02 (95% CI, 0.80 to 1.30)

NIVOLUMABCHECKMATE 026

16.3 mo vs 12.9 moHR= 0.76 (95% CI, 0.58 to 1.019)

DURVALUMABMYSTIC

PD-‐L1 ≥50%

PD-‐L1 ≥5%PD-‐L1 ≥50%, HR=0.90

(95% CI, 0.63 to 1.29)

PD-‐L1 ≥25%

Options d’immunothérapie en 1ère lignecombinaison

Combinaisons chez les non épidermoïdesKE

YNOTE 189

IMPO

WER

150

Papadimitakoupolou – WCLC 2018

IMPO

WER

132

Cappuzzo – ESMO 2018

IMPO

WER

130

Crossover not allowedBut 37.1% in control arm received ICI

Crossover allowed 41% (ICI 59.2%)

Courtesy of J.Remon

KEYNOTE 189 IMPOWER 150

Gandhi – NEJM 2018 * Papadimitakoupolou – WCLC 2018

IMPOWER 132

Socinski – NEJM 2018 * Cappuzzo – ESMO 2018

IMPOWER 130Platinum/Pem +/-‐ Atezolizumab CBDCA/nab-‐Paclitaxel +/-‐ Atezolizumab

Platinum/Pem +/-‐ Pembrolizumab CBDCA/Taxol/BVZ +/-‐ Atezolizumab (B vs. C)

11.3 mo.

NR

Courtesy of J.Remon

Combinaisons chez les non épidermoïdes

KEYNOTE 407 IMPOWER 131

Paz-‐Ares – NEJM 2018 jJotte – ASCO 2018Courtesy of J.Remon

Combinaisons chez les épidermoïdes

OSPFS

Paz-‐Ares – NEJM 2018 * Halmos – WCLC 2018 * Jotte – ASCO 2018

RR: 58.4% vs. 35%, p=0.0004

PFS OS

42 % Crossover

32 % CrossoverFollow-‐up: 8 mo.

Follow-‐up: 17 mo.

RR: 49% vs. 41%

KEYN

OTE 407

IMPO

WER

131

Courtesy of J.Remon

Combinaisons chez les épidermoïdes

CBNPC IIIB IV

Non épidermoïde Epidermoïde

Doublet CDDP sans Pemsans Beva

Doublet CDDPBeva

Addiction oncogénique

EGFRALK ROS

Braf ….

PD-‐L1 >50%

Pembrolizumab

Non épidermoïdesOu non Fumeur

Options d’immunothérapie en 1ière ligne

Sous groupes particuliers?

IMPOWER 1501 400 400 0.78 [0.64;0.96]

TrialNo. patients

Immuno ControlHR [95% CI]

Immuno vs. control

Immuno better |Control better

IMPOWER 1502 402 400 0.88 [0.72;1.08]

IMPOWER 132 292 286 0.81 [0.64;1.03]

KEYNOTE 189 410 206 0.49 [0.38;0.64]

IMPOWER 130 451 228 0.79 [0.64;0.98]

Total 1955 1520 0.76 [0.69;0.83]p<0.0001

0.2 2.0

% of cross over

37.1%

41.3%

59.2%

31.7%

Heterogeneity : p=0.007, I²=71%1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab

2 paclitaxel + carboplatin + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab

1.0

CT + Immuno -‐ OS

IMPOWER 1501 191 205 0.82 [0.62;1.08]

TrialNo. patients

Immuno ControlHR [95% CI]

Immuno vs. control

KEYNOTE 189 127 63 0.59 [0.38;0.92]

IMPOWER 130 235 121 0.81 [0.61;1.08]

Total 553 389 0.77 [0.64;0.92]p=0.005

0.2 2.0

% of cross over

41.3%

59.2%

31.7%

Heterogeneity : p=0.42, I²=0%

1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab


1.0

PD-‐L1 NEGATIVE -‐ OS

75 73 0.70 [0.43;1.13]

TrialNo. patients

Immuno Control

HR [95% CI]Immuno vs. control

132 70 0.42 [0.26;0.68]

295 185

0.84 [0.51;1.39]

299 300

0.62 [0.47;0.82]

88 126

0.69 [0.56;0.85]

Total 836 762 0.69 [0.60;0.79]p<0.0001

0.2 2.0

% of cross over

59.2%

Low

60.0%

Heterogeneity : p=0.21, I²=31%

1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab

1.0

IMPOWER 1501

KEYNOTE 189

IMPOWER 130

Subtotal

KEYNOTE 042

KEYNOTE 024

CheckMate 026

Subtotal

31.7%

Interaction : p=0.43

88 42

41.3%

154 151 43.7%0.63 [0.47;0.86]

0.90 [0.63;1.29]

541 577 0.71 [0.61;0.82]


PD-‐L1 ≥ 50% -‐ OS

Chemotherapy ±immuno

Chemotherapy vs. immuno

Nouvelle méthode d’évaluation i-‐recist

Différents profils de réponses évolution de la SPD au cours

du suivi sous immunothérapie

Durée ?

• Critères exploratoires– Tolérance/efficacité dans les 2 bras– Autres (biomarqueurs, PK, etc.)

Étude CheckMate 153 -‐ CBNPC avancés en traitement de ≥ 2e ligne : traitement au long cours versus 1 an de traitement (nivolumab)

Principaux critères d’inclusion

• CBNPC avancé ou métastatique• ≥ 1 ligne antérieure de traitement• ECOG PS 0-‐2• Métastases cérébrales traitées autorisées

Nivolumab 3 mg/kg i.v.

Q2W

Poursuite du nivolumab

Arrêt du nivolumab

Retraitement par nivolumab autorisé en cas de progression

ESMO 2017 - D’après Spigel D et al., abstr. 1297O, actualisé

R

36

37

Étude CheckMate 153 -‐ CBNPC avancés en traitement de ≥ 2e ligne : traitement au long cours versus 1 an de traitement (nivolumab)

ESMO 2017 - D’après Spigel D et al., abstr. 1297O, actualisé

0 3 6 9 12 15 18 21 240

20

40

60

80

100


1 an de nivolumab

5349

4529

4126

3920

2814

1711

73

21

00

Temps post-‐randomisation (mois)

Réponse complète ou partielle

HR = 0,45 ; IC95 : 0,24-‐0,85

0 3 6 9 12 15 18 21 240

20

40

60

80

100


1 an de nivolumab

2338

1521

1217

1013

77

55

32

10

00

Temps post-‐randomisation (mois)

Maladie stabilisée

HR = 0,44 ; IC95 : 0,17-‐1,09

Patients à risque (n)

Longue survie

Nouvelle toxicité

Gestion de la toxicité

Nouveaux biomarqueurs

Gandara DR, et al. bTMB in POPLAR & OAK

LA CHARGE MUTATIONNELLE : TMBNouveau biomarqueurs?

Le futur 3

Le futur

La Lettre du Cancérologue

Les combinaisons

• Chimiothérapie

• Radiothérapie/chirurgie

• Inhibiteur EGFR/ALK

• Anti VEGF/ VEGFR

• Vasc disrupt agent

• Agent hypomethylant

• Inhibiteur de HDAC

• Inhibiteur de SPK

• Inhibiteur de C-‐Met

• Inhibiteur de glutaminase

• Dasatinib

• Vaccination

• Thérapie génique

• Agoniste de IL5

• PEG IL10

• Inhibiteur de TGFbeta R1

• Anti CD 27

• Anti CXCR4

• Anti CSF 1R

• Inhibiteur de IDO 1

• Anti CTLA-‐4

• Anti LAG

• Anti TIM 3

• Anti KIR

Nivolumab

WCLC 2017 -‐ D’après Reck M et al., abstr. PL03.04, actualisé

Pembrolizumab• Chimiothérapie

• Radiothérapie


• Anti VEGF/ VEGFR

• Agent hypomethylant

• Inhibiteur de HDAC

• Inhibiteur de CDK

• Inhibiteur de BTK

• Inhibiteur de PI3K

• Inhibiteur de KIT/CSF1R/FLT3

• Inhibiteur de FGFR

• Inhibiteur de JAK1

• Inhibiteur de CRM1

• Inhibiteur de FAK

• Anti EGFR

• Anti-CEACAM1

• PEG hyaluronidase

• Vaccination

• Oncolytique

• PEG IL10

• Anti CSF 1


• Anti CTLA-4

• Anti B7 H3

Atezolizumab• Chimiothérapie

• Radiothérapie


• Anti VEGF

• Inhibiteur de MEK

• Anti-CEA CD3

• Anti-CEA IL2

• Anti OX 40

• Anti CD 40

• Anti CD 27

• Vaccination

• Anti CSF 1

• Inhibiteur de AdenosineA2A


• Anti CTLA-4

• Anti TIGIT

Avelumab

• Anti ALK

• Anti 41 BB

• Anti OX 40

Durvalumab

• Chimiothérapie

• Radiothérapie


• Anti VEGFR

• Inhibiteur de HAD

• Inhibiteur de BTK

• Inhibiteur de PARP

• Inhibiteur de WEE1

• Inhibiteur de ATR

• Anti OX 40

• Inhibiteur de AdenosineA2A

• Anti CD 73

• Anti CXCR4

• Anti CCR4

• Anti NK2GA

• Anti CSF 1R


• Anti CTLA-4

• Anti PD1

• CSF

Passage aux stades précoces ou localement avancés

Stade précoce

Résécable

Néoadjuvant

Checkmate 816 (phase 3)Nivo + ipi vs Chimio (CT)

NCT02818920 (phase 2)Pembro

Adjuvant

ANVIL (phase 3)Nivo vs surveillance

PEARLS (phase 3)Pembro vs placebo

IMpower010 (phase 3)Atezo vs soins de support

IFCT-‐1401 BR31 (phase 3)Durva vs placebo

Non résécable

RTOG 3505 (phase 3)Radio CT→ Nivo vs placebo

NICOLAS (phase 2)Nivo + Radio CT(conc vs seq.)

NCT03102242 (phase 2)Atezo + Radio CT

PACIFIC (phase 3)*(Radio CT) durva vs placebo

= essai Nivolumab ± ipililumab

= essai Pembrolizumab

= essai Atezolizumab

= essai Durvalumab

* Objectif principal atteint : augmentation de la SSP avec le durvalumab

WCLC 2017 -‐ D’après Reck M et al., abstr. PL03.04, actualisé et modifié

IFCT-‐IONESCO (phase 2)Durvalumab

focus sur immuno et cancer - des...

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