FMC d’Arras : Session hépatologie

Marie-Laure DREHER-DUWAT18/06/2015

Perturbations du bilan hépatique : Quel bilan ?

1e étape : Classer les anomalies

Cytolyse : portant sur les transaminases

Cholestase : portant sur PAL, GGt et bilirubine

Atteinte mixte

Bilan d’une cytolyse aiguë

Rechercher des signes de gravité : Clinique : EH, signes cardiaques droits Biologique : baisse du TP et du facteur V

Bilan complémentaire : Bio : BH complet, TP, FV, CPK, sérologies VHA/B/C/E,

CMV/EBV/VZV/HSV Echographie abdominale +/- ETT

Cytolyse → ferritinémie, fer sérique et CST↑

Bilan d’une cytolyse aiguë : Etiologies

Obstacle des VB : douleur, cholestase, écho

Hépatite virale : > 10N = VHA/B/C/E < 10N = autres virus non spécifiques

Hépatite iatrogène : < 10N, enquête policière++, délai de 8j à 3mois, test arrêt +/- réintroduction

Hépatite alcoolique : terrain, prédominance ASAT, ↑ VGM et GGT

Cause vasculaire : svt > 10N, dilatation/obstacle des VSH +/- ETT

Hépatite auto-immune : femme jeune, terrain dysimmunitaire, ↑ IgG, ac anti muscles lisses ou LKM1

Bilan d’une cytolyse chronique

Affirmer le caractère chronique

Bilan complémentaire : Clinique : IMC, signes d’IHC ou HTP

Bio : BH complet, TP, FV, sérologies VHB/C, TSH, EPP, Ac anti muscles lisses/anti LKM1, dosage Ig

Ac anti TG et anti endomysium Triglycérides, cholestérol, glycémie, ferritine, CST

Echographie abdominale

Bilan d’une cytolyse chronique : Etiologies Hépatites chroniques virales

Exogénose chronique : ASAT/ALAT>1, ↑GGT et VGM

Stéatose non alcoolique (NASH) : sd métabolique, ALAT/ASAT>1, ↑GGT

Hépatite iatrogène

Hépatite auto-immune : femme jeune, terrain dysimmunitaire

Hémochromatose : stade tardif

Cause néoplasique : bilan morphologique++

Dysthyroïdie Maladie cœliaque

Bilan d’une cholestase

Bilan initial : Clinique : sd cholestatique (ictère, selles décolorées), prurit, t°,

douleur, signes d’IHC/HTP, insuffisance cardiaque droite Biologique : BH, carence vitamines A/D/E/K

Morphologique : cause extra ou intra-hépatique?

Causes intra-hépatiques :• NASH• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite sclérosante• Hépatite iatrogène• Tumeur hépatique• Cholestases gravidiques• Mucoviscidose...

Causes extra-hépatiques :• Lithiase VBP• Cancer du pancréas • Ampullome de Vater• Cholangiocarcinome

Bilan d’une cholestase

Bilan d’une élévation isolée de la GGT

Hépatite B

L’hépatite B en France

0.65% (280 000) porteurs chroniques de l’hépatite B (dont la moitié l’ignore)

L’hépatite B peut entraîner une cirrhose ou un cancer du foie

1 500 morts / an

Contamination : - sanguine : drogues, AES, transfusion, intrafamiliale... - sexuelle : rapports vaginaux ou anaux (IST++) - materno-fœtale (importance du dépistage durant Gss)

Interpréter une sérologie VHB

Ag HBs : marqueur de réplication

Ac anti HBs : marqueur de vaccination/guérison

Ag Hbe/Ac anti Hbe : différencier virus mutant et sauvage

Ac anti HBc : marqueur de contact avec le virus

Interpréter une sérologie VHB

Ag HBs Ac anti HBs

Ac anti HBc

Ag HBe Ac anti HBe

Charge Virale

Absence de contact

- - - - - -

Sujet vacciné - + - - - -

Hépatite aiguë+ - +

Ig M/G+/- -/+ +/-

Immuno-tolérance

+ - + (IgG)

+ - +

Hépatite chronique

+ - +(IgG)

+>- ->+ +/-

Histoire naturelle de l’infection virale B

Facteurs influençant l’histoire naturelle

Progression de l’infection

Charge virale

SexeÂge au moment de

l’infection

Statut immunitaire de l’hôte

Co-infection par un autre virus

hépatotrope

Génotype du VHB

Consommation d’alcool

Phases évolutives de l’hépatite B chronique

AgHBe Réplication ADN-VHB

AgHBs Transaminases Histologie Foie

Phase 1 : phase d’immunotolérance

+

Forte + Normales ou

légèrement élevées

Normale ou activité et fibrose très

minimes

Phase 2 : phase de rupture de tolérance

(immuno-élimination)

+

Fluctuante + Élevées Lésions hépatiquesnécro-

inflammatoires

Phase 3 : phase d’inactivité (possible séroconversion HBs)

- Faible ou absente

< 104 copies/mL

+/- Normales Pas d’activité inflammatoire

+/- fibrose minime

Phase 4 : phase de réactivation

+/- Modérée

104-108 copies/mL

+ Élevées Activité nécro-inflammatoire

modérée à sévère, avec une fibrose

variable

Gestion des porteurs inactifs

Définition : PCR < 2000UI/ml et transaminases normales et absence de signe de maladie hépatique

Surveillance biologique trimestrielle pendant 2 à 3 ans

Surveillance de la fibrose par méthode non invasive

Au terme des 3 premières années :considérés comme porteurs inactifs

surveillance à vie

Gestion des Immunotolérants

Diagnostic : Ag Hbe + et Transa normales et PCR VHB élevée et Âge < 30ans

et Absence de maladie hépatique

Pas de traitement ni de biopsie hépatique nécessaire dans l’immédiat

Envisager un traitement ou une biopsie hépatique si âge > 30ans +/- ATCD familial de CHC / cirrhose

Le traitement en pratique

2020

Viread ®Baraclude ®

Quels sont les objectifs thérapeutiques ?

21

Quels sont les objectifs thérapeutiques?

22

Biochimique : Normaliser les ALAT

PCR VHB:Négativer la charge virale ou <2000 ui/mL (inactif)

Sérologique : • Idéal : Perte de l’AgHBs, séroconversion AcHBs, mais difficile avec

les agents thérapeutiques actuels• Plus réaliste, AgHBe+ : séroconversion Hbe

Améliorer l’histologie hépatique• Réversion de la fibrose

Prévenir les complications

Porteurs chroniques de l’AgHBs Patients atteints de cirrhose (en dehors du VHB)

• Patients atteints de cirrhose

• Patients de plus de 40 ans ayant une augmentation permanente ou intermittente de l’ALAT et/ou une concentration d’ADN du VHB > 2000 UI/ml dans le sérum

• Patients ayant une histoire familiale de CHC (sujets apparentés au premier degré)

• Patients africains de plus de 20 ans

• Hommes asiatiques de plus de 40 ans

• Femmes asiatiques de plus de 50 ans

• Cirrhose virale C

• Cirrhose alcoolique

• Cirrhose dysmétabolique

• Hémochromatose génétique

• Cirrhose auto-immune

• Cirrhose biliaire primitive

Dépistage CHC : candidats au dépistage Dépistage du CHC : échographie hépatique et AFP tous les six mois

Hépatite C

Epidémiologie

Monde : 180M sujets porteurs – 360 000 morts/an (1/3 CHC, 2/3 cirrhose)

France : 350 000 sujets porteurs (260 000 infections chroniques- 54000 ttt)

mortalité de 3000 à 4000/an

Virologie

Répartition des génotypes et sous types dans le monde

Virus encapsulé, ARN monobrin, 6génotypes

Diagnostic virologique

Test sérologique :- Ac anti VHC : dépistage

Tests moléculaires : - PCR temps réel : sensibilité++ (limite détection 10-15UI/ml), reproductible

- Génotype / sous-type : impact sur durée et type de traitement

- Polymorphisme IL28B : VPP insuffisante à l’échelle individuelle

En pratique si Ac VHC+ : génotype et charge virale

Histoire naturelle : contamination Risque élevé d’exposition au sang• Transfusion <1991• Hémophiles, hémodialysés, ttt par gammaglobulines• Usage de drogue IV• Personnel de santé + AES• Enfants nés de mère HCV (+/- VIH)

Risque modéré d’exposition au sang• Comportement sexuel à risque• Infection HSV 2, syphilis• Cocaïne et paille• Médical : endoscopie, dentaire..• Paramédical : acupuncture• Tatouage, piercing

Histoire naturelle : progression de la fibrose

FR certains• Stade initial de fibrose• Âge lors de la contamination• Durée d’évolution de la maladie• Génotype 3• OH>50g/j• Sexe masculin• Co-infection VIH/VHB• Patients transplantés• Syndrome métabolique

Facteurs non associés• Charge virale• Génotype non 3• Type de contamination

Influence indéterminée• Consommation de café• Tabac, cannabis

Histoire naturelle : formes évolutives

Contage Hépatite aiguë

Infection chroniqueGuérison

Hépatite chronique

Cirrhose

CHC

Portage sain

90% asymptomatique

10% symptomatique

Rares hépatites fulminantes

4 à 12 semaines

20% 80%

> 95%

< 5%

10 à 20%

3 à 5 % par an

Hépatite C aiguë

Incubation : 4 à 12 semaines

Biologie / virologie : Ac 9 semaines après le contage CV < 0 à S12 si résolution spontanée

Traitement : situation rare car sujets souvent asymptomatiques IFNα en monothérapie 6mois si CV positive à 3mois discussion en cours sur utilisation des nouveaux antiviraux

EASL Clinical practice guidelines : management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 245-264

Recommandations AFEF sur la prise en charge de l’hépatite C. Juin 2015

Maladie systémique

VHC chronique : atteintes extra hépatiques

Cryoglobulinémie

50% des patients

Sd de fatigue chronique : 30-40% patients +/- amélioré si RVS

Auto-Ac : 25-40% patients (Facteur rhumatoïde, AAN, anti PL,+/-anti TG, anti muscle lisse)

Sd sec : 10-20%

Thrombopénie : 20-40%

Lymphome : ex = lymphome splénique à petits lymphocytes (répond au ttt antiviral)

VHC chronique : atteintes extra hépatiques

VHC chronique : évaluation de la fibrose

Trois méthodes : - Biomarqueurs - Elastométrie - Biopsie

BiomarqueursFibrotest (2001)

-α2 macroglobuline

- Haptoglobine

-Apolipoprotéine A1

-Bilirubine

-GGT

Hépascore (2005)

-α2 macroglobuline

-Ac hyaluronique

-Bilirubine

-GGT

Contenu

Fibromètre (2005)

-Âge

-Plaquettes,TP

-ASAT

-Bilirubine

-GGT,Urée

-Ac hyaluronique

-α2 macroglobuline

Performances Diagnostiques

> 80%

Scores de 0 à 1, seuils de fibrose variables selon les tests

Attention à certains biais : anticoagulation, hémolyse sur valve prothétique

Elastométrie Principe physique : étude de la propagation d’une onde mécanique à

travers le foie

Limites :- Reproductibilité : surpoids, F0-1, stéatose- Applicabilité : * mesure non valide (3%) : IMC, expérience de l’opérateur, tour de taille * C/R non fiable (16%)- Facteurs confondants : inflammation, cholestase, congestion- Seuils : variables selon l’étiologie

Variable continue : interprétation prudente

Ponction Biopsie hépatique

Place de la PBH :- Discordance entre les tests non invasifs- Recherche de lésions associées (NASH, iatrogénie, fer…)

Gold standard imparfait :- Variabilité d’échantillonnage- Variabilité inter et intra-observateur- Mortalité (3/10000) et morbidité (3/1000)- Coût et acceptabilité

Anatomo-pathologiste expérimenté

Aiguille de 16G

Fragment de 20mm contenant au moins 10 espaces portes

Evaluation de la fibrose

En pratique :

Test non invasif en 1e intention

En cas de doute, 2e test non invasif

Si discordance, PBH!

Traitement VHC chronique

L’accès aux nouveaux antiviraux est pour le moment limité aux patients présentant les maladies les plus sévères

(≥F3, forme extra-hépatique)

Indication devant à présent être validée dans des RCP régionales au sein des centres experts

Traitement VHC chronique

AFEF 2015

Traitement VHC chronique

AFEF 2015

Traitement VHC chronique

AFEF 2015

Traitement VHC chronique

AFEF 2015

Traitement VHC chronique

AFEF 2015

TTT actuel VHC : combinaison d’antiviraux le + souvent sans IFN durant 3 à 6mois avec taux de succès jusque 95%

Traitement VHC chronique

AFEF 2015

Sofosbuvir : céphalées +/- asthénie ( 40000€/3mois) CI en association à l’amiodarone (bradyC), rifampicine, carbamazepine

Siméprévir : photosensibilité ( 21000€/3mois)CI en association avec antifongiques, rifampicine, anticonvulsivantsAjustement de dose avec certains anxiolytiques et antiarythmiques, la warfarine

Daclatasvir : myalgies ( 25000€/3mois)Mêmes CI que les 2 molécules précédentes

Ledipasvir : céphalées, asthénieMême CI que sofosbuvir