REFRAT

KELEBIHAN BEBAN CAIRAN SEBAGAI BIOMARKER GAGAL

JANTUNG DAN ACUTE KIDNEY INJURY

Oleh:

Ivan Aristo G99141146

Dwi Septiadi Badri G99141147

Dimas Alan Setiawan G99141148

Yudhistira Permana G99141149

Pembimbing

dr. Arifin, Sp.PD-KIC,FINASIM

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR MOEWARDI

S U R A K A R T A

2015

HALAMAN PENGESAHAN

Laporan Refrat Ilmu Penyakit Dalam dengan judul:

KELEBIHAN BEBAN CAIRAN SEBAGAI BIOMARKER GAGAL

JANTUNG DAN ACUTE KIDNEY INJURY

Oleh :

Ivan Aristo G99141146

Dwi Septiadi Badri G99141147

Dimas Alan Setiawan G99141148

Yudhistira Permana G99141149

Telah disetujui untuk dipresentasikan pada tanggal :

Pembimbing

dr. Arifin, Sp.PD-KIC,FINASIM

Kelebihan Beban cairan sebagai Biomarker Gagal Jantung dan Luka Ginjal

Akut

Abstrak

Latar Belakang/Tujuan: Gagal jantung akut (HF) dan luka ginjal akut (AKI)

adalah hal yang umum. Sindrom-sindrom ini masing-masing terkait dengan

banyak morbiditas, mortalitas (kematian), dan pemanfaatan sumberdaya kesehatan

dan semakin banyak ditemui. Penumpukan cairan dan kelebihan beban adalah

tema umum pada patofisiologi dan perjalanan klinis HF maupun AKI.

Metode: Tinjauan literatur ini memberikan sebuah gambaran tentang patofisiologi

penumpukan cairan dengan sebuah fokus terhadap HF dan AKI, bersama-sama

dengan pembahasan tentang pentingnya penilaian keseimbangan cairan dalam

sindrom-sindrom ini dan bagaimana hal ini berkorelasi dengan hasil klinis. Hasil:

Dalam HF, penumpukkan cairan, yang diartikan sebagai keseimbangan cairan

kumulatif positif maupun sebagai pendistribusian ulang cairan akut,

menggambarkan sebuah mekanisme inti timbulnya dekompensasi akut dan terkait

dengan memburuknya gejala, perawatan di rumah sakit, dan kematian.

Menentukan keseimbangan cairan dalam HF mungkin kompleks dan sebagian

besar tergantung kepada patofisiologi pokok; akan tetapi, selain pengukuran

keseimbangan cairan sederhana (asupan dikurangi keluaran), biomarker yang

lebih baru (yaitu natriuretik peptida tipe-B) dan teknologi baru (yaitu kardiografi

impedansi) terbukti bermanfaat untuk pendeteksian dan identifikasi resiko untuk

HF dekompensasi akut yang dapat membiarkan intervensi terdahulu dan

diterjemahkan kedalam peningkatan hasil klinis. Data terkini juga muncul yang

menunjukkan pentingnya keseimbangan cairan baik pada pasien dewasa maupun

anak-anak penderita AKI. Secara umum, sebuah keseimbangan cairan

menandakan morbiditas yang lebih tinggi dan peningkatan resiko untuk hasil

klinis yang buruk. Keseimbangan cairan seharusnya diakui sebagai biomarker

yang mungkin dapat dimodifikasi dan faktor penentu hasil klinis pada pasien-

pasien ini. Kesimpulan: Sekarang ini, dampak dari keseimbangan cairan dalam

kedua sindrom ini, terutama pada AKI, mungkin kurang dipahami. Belum banyak

atau tidak data khususnya mengenai keseimbangan cairan dalam sindrom

cardiorenal, dimana penyakit jantung akut/kronis turut membuat fungsi ginjal

memburuk secara akut/kronis yang mungkin memperburuk homeostasis cairan.

Penelitian-penelitian lain diperlukan.

Gagal jantung (HF) dan luka ginjal akut (AKI) adalah dua sindrom yang

umum ditemui dalam praktek klinis. Sindrom-sindrom ini masing-masing terkait

dengan banyak morbiditas, mortalitas, dan pemanfaatan sumberdaya kesehatan

dan keduanya akhir-akhir ini telah diketahui meningkat angka kejadian dan

prevalensinya [1-5]. Lagipula, penyakit jantung dan ginjal ada secara bersama-

sama [6,7]. Data pengamatan dan percobaan klinis telah bertambah hingga

menunjukkan bahwa penyakit jantung akut/kronis dapat secara langsung turut

membuat fungsi ginjal memburuk secara akut/kronis dan sebaliknya – yang

disebut sindrom cardiorenal (CRS). Akhir-akhir ini, sebuah definisi kesepakatan

dan skema klasifikasi untuk CRS telah dikemukakan [8]. CRS dan sub-sub

tipenya dikelompokkan menurut interaksi yang signifikan antara jantung dengan

ginjal, yang memiliki prinsip-prinsip dasar sama dalam memberikan

kecenderungan patofisiologi [9-12]. Penumpukan cairan dan kelebihan beban

adalah tema yang umum dalam patofisiologi dan perjalanan klinis HF dan AKI.

Sebuah keseimbangan cairan positif telah ditunjukkan terkait dengan hasil klinis

yang buruk dalam berbagai lingkup klinis, termasuk operasi colorectum elektif,

luka paru-paru akut, syok septik, dan penyakit kritis serta pada populasi anak dan

dewasa [13-18]. Data baru telah muncul yang menunjukkan keseimbangan cairan

positif pada pasien yang sakit kritis dan menderita AKI yang secara umum

menandakan meningkatnya resiko untuk hasil klinis yang buruk [19, 20]. Tinjauan

ini memberikan sebuah gambaran singkat tentang patofisiologi penumpukkan

cairan dengan sebuah fokus terhadap HF dan AKI, bersama-sama dengan sebuah

pemahaman tentang pentingnya penilaian keseimbangan cairan dalam sindrom-

sindrom ini dan bagaimana hal ini berkorelasi dengan hasil klinis.

Gagal Jantung

Epidemiologi

HF akut menjadi masalah kesehatan masyarakat yang semakin besar.

Lebih dari 5 juta orang dewasa di AS dan 10 juta orang dewasa di Eropa memiliki

diagnose HF [2,4]. Angka kejadian HF baru meningkat tajam dengan

bertambahnya usia, yang melebihi 8-15 per 1.000 penduduk pada orang-orang

yang berusia ≥ 65 tahun. HF paling umum dikaitkan dengan penyakit jantung

koroner yang sudah ada, hipertensi, dan diabetes mellitus, dan saat ini menyatakan

alasan paling umum atas perawatan di rumah sakit (sekitar 20% dari semua

penerimaan) untuk orang-orang yang berusia ≥ 65 tahun [2]. Lagipula, perawatan

di rumah sakit dan angka masuk kembali rumah sakit karena HF naik terus, yang

turut menimbulkan beban ekonomi yang diperkirakan hamper 35 milyar dollar AS

di Amerika saja [2, 21]. Kematian di rumah sakit akibat HF akut berkisar antara 4

sampai 8% [22-25]; akan tetapi, pada orang-orang yang selamat saat pulang dari

rumah sakit, angka kematiannya adalah 8-15% dalam 3 bulan [22, 26, 27]. Dalam

3 bulan indeks perawatan di rumah sakit, perkiraan angka perawatan ulang di

rumah sakit berkisar antara 30 sampai 38% [10, 24-26]. Secara keseluruhan,

meskipun prognosis untuk orang-orang penderita HF telah membaik dengan

kemajuan-kemajuan dalam terapi, sebaiknya diketahui bahwa angka kematian

yang diakibatkannya masih tetap tinggi, dan bahwa angka kematian mutlak akibat

HF terus bertambah [28].

Patofisiologi

Banyak faktor yang berinteraksi dan turut mempengaruhi patofisiologi HF

akut. Penumpukan cairan mungkin merupakan salah satu mekanisme yang paling

penting dalam HF dekompensasi akut (ADHF). Penumpukan cairan secara

langsung turut mengakibatkan memburuknya gejala klinis ADHF yang mencapai

puncaknya saat perawatan di rumah sakit [29]. HF adalah penyakit progresif yang

terjadi dalam respon akut dan/atau kronis, kondisi menimbulkan kerusakan otot

jantung (yaitu infarksi miokardial, ventrikuler kiri, LV, kelebihan beban

tekanan/volume, familial cardiomyopathy). Hal ini diterjemahkan kedalam

hilangnya fungsi miosit jantung dan/atau gangguan kontraktilitas miokardial

normal [30]. Penurunan pada fungsi pompa LV ini menggambarkan penyebut

umum dalam patofisiologi HF. Akibatnya, sekumpulan mekanisme kompensasi

diaktivasi yang mengatur dan memulihkan fungsi LV menjadi didalam jangkauan

homeostasis normal, tetapi dari waktu ke waktu menjadi maladaptif. Perubahan-

perubahan maladaptif ini turut mengakibatkan penumpukkan cairan dan gejala

klinis. Peningkatan tekanan end-diastolic LV, pembengkakan LV dan hipoperfusi

organ akhir relatif mengaktivasi sistem syaraf simpatik, renin-angiotensin-

aldosteron axis dan merangsang pelepasan arginine vasopressin nonosmostik. Hal

ini secara langsung turut menyebabkan dan memperburuk penumpukkan cairan

yang ada dengan penahanan sodium yang sangat besar dan terganggunya ekskresi

air bebas guna mempertahankan cardiac output. Kelebihan tekanan/volume

diastolik akhir selanjutnya turut mengakibatkan hipoperfusi dan subendocardial

ischemia. Selain itu, peningkatan pelepasan sitokin inflamasi (yaitu faktor

nekrosis tumor) telah diamati pada pasien HF. Secara bersama-sama, mekanisme

kompensasi ini turut mengakibatkan perubahan bentuk LV, perentangan

miokardia, pemuntahan valvula, dan selanjutnya mengakibatkan gangguan hilir

pada fungsi LV. Mekanisme-mekanisme ini juga memberikan kecenderungan

terhadap AKI dan dapat mengakibatkan penyakit ginjal kronis. Penurunan pada

angka filtrasi glomerulus (GFR) merupakan faktor penting yang memperburuk

pada HF dengan semakin mengurangi kapasitas seorang pasien untuk menangani

homeostasis cairan, mengurangi responsivitas terhadap terapi-terapi kunci (yaitu

loop diuretics) dan turut mengakibatkan penumpukkan cairan. Mekanisme HF

yang telah disebutkan sebelumnya juga dijelaskan secara lebih umum pada pasien

HF kronis penderita dekompensasi akut, dimana penumpukkan cairan mungkin

telah terjadi secara perlahan-lahan. Pada pasien ini mungkin berada dalam

keseimbangan cairan positif. Belakangan ini, sebuah sub-tipe tambahan HF akut,

yang disebut kegagalan vaskuler akut, telah dijelaskan [31, 32]. Patofisiologi

pokok gagal vaskuler akut ditandai dengan hipertensi akut, peningkatan resistensi

vaskuler sistemik dan impedansi aorta. Penumpukan cairan di lingkungan ini lebih

akut, dan mungkin merupakan hasil dari pendistribusian ulang cairan dari

sirkulasi perifer (tepi) ke sirkulasi paru-paru, yang muncul sebagai edema paru-

paru akut [31, 32]. Para pasien ini mungkin atau mungkin tidak berada dalam

keseimbangan cairan yang positif. Penumpukan cairan, yang diartikan baik

sebagai keseimbangan cairan positif maupun sebagai redistribusi cairan akut,

menggambarkan sebuah mekanisme pokok dari dekompensasi dalam HF yang

mengakibatkan perawatan di rumah sakit. Penanganan pasien HF memerlukan

pemahaman tentang pentingnya keseimbangan cairan sebagai biomarker dari

tingkat keparahan dan/atau perkembangan penyakit.

Penumpukkan Cairan dalam HF

Penumpukkan cairan dapat dideteksi dan dipantau pada pasien HF dengan

menggunakan sejumlah metode, termasuk temuan-temuan klinis disamping

tempat tidur, biomarker, dan teknologi baru, dimana banyak diantaranya yang

telah terbukti berkorelasi dengan dekompensasi klinis. Sebuah ringkasan tentang

gejala/tanda klinis tentang penumpukkan cairan pada pasien HF ditunjukkan pada

tabel 1. Gejala penumpukkan cairan pada HF dapat meliputi sebuah riwayat

kelelahan, dyspnea, orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea, dan kenaikan berat

badan. Akan tetapi, perubahan-perubahan pada berat badan itu sendiri merupakan

sebuah prediktor yang relatif tidak sensitif tentang penumpukkan cairan dan

dekompensasi akut berikutnya. Pada pemeriksaan fisik, setiap bukti mengenai

ronkhi basah halus paru, pembengkakan jugular venous, suara jantung ketiga (S3),

pleural effusions, ascites, peripheral edema, dan penyumbatan vena paru-paru

pada sinar-X dada semuanya menunjukkan pentingnya penumpukan atau

redistribusi cairan secara klinis. Dalam sebuah tinjauan sistematis yang terfokus

kepada evaluasi terhadap para pasien yang datang ke unit gawat darurat dengan

dyspnea, Wang dkk [33] menemukan lima faktor klinis yang meningkatkan

peluang ADHF, termasuk riwayat HF sebelumnya, gejala paroxysmal nocturnal

dyspnea, bunyi jantung ketiga, foto rontgen dada yang menunjukkan kongesti

vena dan bukti elektrokardiogram tentang atrial fibrilasi. Meskipun ciri-ciri klinis

ini sangat menyiratkan penumpukkan cairan, namun pengukuran ‘keseimbangan

cairan’ pada pasien penderita ADHF pada waktu penyajian mungkin menantang,

dan di lingkungan rawat jalan, dokumentasi yang akurat tentang asupan dan

keluaran cairan tidak tersedia. Keseimbangan cairan sebagai biomarker (penanda

biologis) tentang tingkat keparahan HF dan/atau respon terhadap terapi mungkin

lebih terpercaya apabila dipantau di lingkungan ‘rawat jalan’.

Beberapa penanda, khususnya natrioretic peptide atrial (yaitu ANP) dan

tipe B (yaitu BNP, NT-proBNP) [34], telah ditunjukkan memiliki manfaat untuk

diagnosis HF, pengelompokkan resiko, pendeteksian awal terhadap dekompensasi

akut dan untuk mengarahkan dan menyesuaikan terapi untuk HF menurut

pengukuran serial [35]. Kadar natriuretic peptide plasma berkorelasi positif

dengan volume dan tekanan diastolik akhir LV, berbanding terbalik dengan fungsi

sistolik LV, dan berkorelasi erat dengan hasil klinis. Dalam sebuah tinjauan

sistematis terhadap 19 penelitian terhadap pasien HF dengan menggunakan BNP

untuk memperkirakan resiko kejadian atau kematian akibat HF, Doust dkk [36]

menemukan bahwa setiap kenaikan sebesar 100 pg/ml pada BNP terkait dengan

kenaikan sebesar 35% pada resiko kematian relatif. Pengujian titik perawatan

untuk BNP (dan NT-proBNP) sekarang tersedia secara luas untuk digunakan di

lingkungan rawat inap dan rawat jalan. Biomarkers ini menunjukkan janji yang

signifikan untuk memperbaiki hasil apabila dibandingkan dengan penyesuaian

terapi HF menurut evaluasi klinis samping tempat tidur saja [37]. Dalam sebuah

percobaan klinis acak kecil terhadap 69 pasien yang mengalami gangguan fungsi

sistolik LV, terapi HF yang diarahkan dengan pengukuran BNP serial, jika

dibandingkan dengan algoritma klinis yang diterapkan dengan tepat, terkait

dengan berkurangnya angka kejadian dan kematian akibat HF secara signifikan

[37]. Meskipun data dari percobaan-percobaan yang lebih besar selanjutnya telah

bercampur, beberapa diantaranya telah menunjukkan penanganan HF yang

diarahkan oleh BNP terkait dengan penilaian dokter yang lebih sering, titrasi obat-

obatan HF yang lebih sering, dan berkurangnya perawatan di rumah sakit untuk

HF, khususnya untuk para pasien yang berusia <75 tahun [38-40]. Yang terakhir,

dalam sebuah kelompok yang terdiri atas 182 pasien yang secara berurutan

diterima di rumah sakit karena ADHF, Bettencourt dkk [41] mengelompokkan

pasien kedalam tiga kelompok berdasarkan perubahan relatif pada nilai-nilai NT-

proBNP sejak masuk hingga pulang dari rumah sakit (penurunan sebesar ≥ 30%;

tidak ada perubahan yang signifikan; kenaikan sebesar ≥30%). Dengan analisis

multivariate, bukti klinis tentang kelebihan beban cairan dan perubahan pada NT-

proBNP merupakan satu-satunya faktor bebas yang terkait dengan kematian atau

perawatan kembali di rumah sakit dalam waktu 6 bulan. Pengukuran BNP

memainkan peran adjuvant yang penting untuk diagnose, identifikasi resiko dan

pemantauan terapi pada pasien HF; akan tetapi, nilai BNP mungkin akan bersifat

kontek spesifik dan memerlukan penyesuaian individual karena keragaman antar

pasien yang relatif lebar. Penelitian-penelitian lain diantisipasi untuk memperluas

pemahaman kita tentang peran BNP dalam HF.

Belakangan ini, teknologi baru, seperti peralatan yang dapat ditanam dan

kardiografi impedansi noninvasif (ICG), telah dikembangkan untuk lebih baik

memantau status cairan, redistribusi cairan dan untuk mendeteksi penumpukkan

cairan permulaan awal pada pasien HF, dan untuk mengarahkan terapi dan

mengurangi perawatan di rumah sakit. Dalam sebuah penelitian pendahuluan

prospektif terhadap 32 pasien HF kronis, Adamson dkk., [42] menanam sebuah

pacemaker single-lead pada ventrikel kanan (RV) sebagai pemantau

hemodinamika terus menerus (IHM) untuk mengkorelasikan apakah perubahan-

perubahan pada hemodinamika RV dapat mengarahkan terapi HF dan

memprediksikan kemerosotan klinis. Peningkatan-peningkatan pada tekanan RV

yang diukur dengan alat IHM memprediksikan episode-episode ADHF sekitar 4

hari sebelum kejadian [42]. Lebih khusus lagi, dalam 36 kejadian kelebihan beban

volume, tekanan sistolik RV meningkat sebesar 25% (p < 0,05), dan denyut

jantung naik sebesar 11% (p < 0,05) jika dibandingkan dengan basal. Pada 33

pasien NYHA stadium III dan IV, Yu dkk [43] menanam sebuah alat pacemaker

yang mampu mengukur impedansi intrathoracic sebagai pengganti untuk

penumpukan cairan paru-paru. Pasien yang dipantau secara serial, dan dalam

status cairan selama perawatan di rumah sakit dan tekanan baji arteri paru-paru

(PAWP) diukur. Pada 10 pasien yang memerlukan perawatan di rumah sakit

karena kelebihan beban cairan, impedansi intrathoracic ditunjukkan berkurang

sebesar 12% pada rata-rata 18 hari sebelum dekompensasi akut jelas dan

perawatan di rumah sakit. Perubahan dalam impedansi ini berbanding terbalik

dengan PAWP dan keseimbangan cairan [43]. Dalam sebuah studi observasi

prospektif terhadap 212 pasien HF yang stabil kronis, Packer dkk., [44]

melakukan evaluasi klinis serial dan ICG yang dibutakan sebagai pengganti

penumpukan cairan paru-paru, setiap 2 minggu selama 26 minggu, dan diikuti

untuk mengetahui kejadian ADHF, perawatan di rumah sakit karena HF atau

kematian. Mereka menemukan bahwa tiga parameter ICG (yaitu indeks

kecepatan, waktu pengeluaran LV, indeks cairan thoraks) yang digabungkan

kedalam sebuah nilai gabungan adalah sebuah prediktor yang kuat tentang sebuah

kejadian yang terjadi pada 14 hari berikutnya (p < 0,001). ‘Keseimbangan cairan’

dan redistribusi, seperti yang diukur dan ditentukan oleh alat-alat ini,

menunjukkan potensi diagnostik dan terapetik serial dan/atau pemantauan dinamis

pada HF.

Dalam sebuah percobaan klinis kecil terhadap pasien yang sakit kritis dan

menderita edema pulmo, yang diartikan sebagai cairam paru dengan

ekstravaskuler tinggi (>7 ml/kg) yang diukur dengan kateterisasi arteri paru-paru,

sebuah keseimbangan cairan positif yang lebih dari 1 l dalam 36 jam diketahui

terkait dengan angka kematian yang lebih tinggi, durasi ventilasi mekanik yang

lebih panjang dan lebih lamanya waktu tinggal di ICU dan rumah sakit [45].

Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang menunjukkan bahwa

pengukuran keseimbangan cairan memiliki relevansi klinis dan bahwa

mengadopsi sebuah strategi cairan untuk mencapai sebuah keseimbangan cairan

netral atau negatif dalam populasi ini dapat meningkatkan hasil klinis tanpa

membahayakan profil hemodinamika pasien atau menimbulkan disfungsi organ

lain seperti AKI. Hal ini selanjutnya dipertegas pada penelitian yang lebih besar

terhadap para pasien yang sakit kritis dan mengalami luka paru-paru akut [14, 17].

Acute Kidney Injury

Epidemiologi

AKI juga merupakan sebuah permasalahan klinis umum dan biasanya

menandakan peningkatan yang besar pada morbiditas, mortalitas, dan

pemanfaatan sumberdaya kesehatan [46-51]. Banyak penelitian epidemiologi

yang telah memberikan berbagai macam perkiraan angka kejadian tentang AKI;

akan tetapi, kesimpulan telah seringkali dibatasi karena kekurangan definisi

terstandar sebelumnya dan populasi terpilih yang sedang diteliti [52-54]. Beberapa

penelitian kelompok multicenter besar terkini telah menggunakan kriteria RIFLE

untuk AKI (singkatan dari Risk (resiko), Injury (luka), Failure (kegagalan), Loss

(kehilangan), End-Stage Kidney Disease (penyakit ginjal stadium akhir), sebuah

definisi dan skema klasifikasi kesepakatan baru, dan telah melaporkan kejadian

AKI pada sebanyak 36-67% dari semua pasien yang dirawat di perawatan intensif

[47, 55-59]. Penelitian tambahan juga telah menemukan bahwa kejadian AKI

terus meningkat [1,3,5]. Beban AKI yang besar dan terus meningkat ini mungkin

sebagian dikaitkan dengan sebuah pergeseran dalam demografi (yaitu populasi

yang lebih tua, modifiksi resiko dengan penyakit komorbid secara bersama-sama),

presentasi dengan tingkat keparahan yang lebih besar (yaitu sindrom disfungsi

multiorgan), dan perkembangan AKI dalam kaitannya dengan intervensi yang

baru dan lebih komplek (yaitu bedah jantung, transplantasi organ) [60]. AKI

mengakibatkan gangguan homeostasis cairan dan elektrolit dan umumnya terkait

dengan penumpukkan dan kelebihan beban cairan.

Patofisiologi

Beberapa mekanisme turut mengakibatkan penumpukan keseimbangan

cairan positif pada AKI, khususnya pada konteks sakit kritis. Sesuai dengan

kejadian yang mendasari yang mana dalam penyakit kritis seringkali bersifat

multifaktor (yaitu sepsis, nephrotoxins, hipertensi intra-abdominal), AKI timbul

dan ditandai dengan penurunan GFR secara cepat dan terus menerus. Hal ini

secara klinis muncul dengan kenaikan pada kreatinin serum dan penurunan output

urin secara progresif. Hal ini mengganggu homeostasis cairan dan elektrolit dan

mengurangi kapasitas untuk sekresi air bebas dan zat terlarut. Penahanan cairan

dan zat terlarut dapat semakin diperburuk oleh peningkatan aktivasi sistem syaraf

simpatik, renin-angiotensin-aldosteron dan perangsangan pelepasan arginin

vasopressin nonosmotik. Pada penyakit kritis, syok dan inflamasi sistemik turut

mengakibatkan berkurangnya sirkulasi yang efektif, berkurangnya gradient

tekanan onkotik (yaitu hipoalbuminemia) dan perubahan-perubahan pada

permeabilitas kapiler yang turut mengakibatkan asupan cairan wajib yang tinggi

(yaitu resusitasi aktif, obat-obatan intavena) dan kebocoran yang besar dari

kompartemen vaskuler. Data terkini juga menunjukkan bahwa Aki dapat turut

mengakibatkan inflamasi sistemik, dan mengakibatkan disfungsi organ yang jauh

[61, 62]. Dalam sebuah model percobaan atau luka reperfusi (IRI) AKI, Rabb dkk

[62] menunjukkan penurunan yang signifikan pada pelepasan reseptor saluran

sodium paru, Na-K-ATPase dan aquaporin pada AKI pada saat dibandingkan

dengan kontrol. Pada model IRI yang serupa, Kramer dkk [61] menemukan

bahwa AKI terkait dengan peningkatan permeabilitas vaskuler paru dalam 24 jam

sejak luka yang berkorelasi dengan perubahan pada fungsi ginjal. Kedua

penelitian tersebut memiliki implikasi penting untuk bagaimana AKI (dan terapi

cairan dalam AKI) dapat mendorong atau memperburuk luka paru akut dan turut

mengakibatkan penumpukan cairan paru ekstravaskuler. Dalam sebuah penelitian

kelompok kecil terhadap pasien sakit kritis sepsis yang menderita AKI, Van

Biesen dkk [63] menunjukkan bahwa pada pasien penderita hemodinamika

optimal yang tampak, mengembalikan volume intravaskuler dan angka

penggunaan diuretik tinggi, terapi cairan lebih lanjut gagal memperbaiki fungsi

ginjal tetapi mengakibatkan penumpukkan cairan yang tidak perlu dan gangguan

pertukaran gas. Penumpukan cairan dan kelebihan beban juga dapat

mempengaruhi fungsi ginjal dan memperburuk AKI. Sebagai contoh, kelebihan

beban cairan dapat turut menimbulkan atau memperburuk hipertensi intra-

abdominal, khususnya pasien trauma sakit kritis atau pasien yang mengalami luka

bakar, yang mengakibatkan penurunan lebih lanjut pada aliran darah ginjal, aliran

keluar vena, tekanan perfusi ginjal dan output urine [64]. Ventilasi mekanik dan

tekanan ekspirasi akhir positif, dengan meningkatkan tekanan intrathoraks, dapat

mengubah fungsi ginjal dan turut mengakibatkan penumpukkan cairan melalui

perangsangan sekumpulan respon hemodinamika, syaraf dan hormone yang

beraksi terhadap ginjal untuk mengurangi perfusi ginjal, mengurangi GFR dan

menghambat fungsi ekskresi [65, 66]. Demikian halnya, ventilasi mekanik yang

terluka (yaitu barotrauma, biotrauma, volutrauma, atelectrauma) telah ditunjukkan

menimbulkan apoptosis sel tubular renal dan AKI [67]. Yang terakhir, sebuah

keseimbangan cairan positif pada mereka yang beresiko dapat menimbulkan

penurunan akut pada fungsi jantung dan memperburuk HF [68].

Penumpukkan Cairan pada AKI

Beberapa studi klinis terhadap anak-anak yang sakit kritis dan menderita

AKI telah terus menerus mengidentifikasi kelebihan beban cairan sebagai faktor

bebas penting yang terkait dengan kematian [69-72] (tabel 2). Lagipula, tingkat

keparahan kelebihan beban cairan telah ditunjukkan berkorelasi dengan hasil

klinis yang lebih buruk. Goldstein dkk [71] mengevalusi 21 anak-anak penderita

AKI dan menemukan sebuah persentase kelebihan beban cairan (%FO) yang lebih

tinggi pada waktu inisiasi RRT yang terus menerus, terlepas dari tingkat

keparahan sakit, yang terkait secara bebas dengan survival yang lebih pendek.

Formula yang digunakan untuk menghitung persentase kelebihan beban cairan

adalah:

%FO = [(total cairan yang masuk – total cairan yang keluar)/ berat badan saat

masuk × 100]

Temuan ini telah lebih lanjut dipertegas dalam penelitian lain (sebuah

penelitian retrospektif single-center dan sebuah penelitian observasi retrospektif

multicenter) terhadap anak-anak yang sakit kritis dan menderita sindrom disfungsi

multiorgan dan AKI [69, 72]. Dalam sebuah tinjauan retrospektif lainnya,

Gillespie dkk [70] menunjukkan %FO > 10% pada inisiasi CRRT secara

independen terkait dengan kematian (rasio bahaya/resiko, HR, 3,02, CI 95% 1,5-

6,1, p = 0,002). Dalam sebuah surveilans terkini terhadap 51 anak yang menerima

transplantasi sel batang yang perjalanannya diperburuk oleh masuknya dirinya ke

ICU dan AKI, 88% memiliki CRRT yang diinisiasi untuk penanganan kelebihan

beban cairan (rata-rata %FO pada inisiasi adalah 12,4%) [73]. Data ini telah

menyajikan sebuah argumen yang kuat mendukung manfaat survival untuk

inisiasi CRRT awal bagi pencegahan penumpukan cairan dan kelebihan beban

pada anak-anak yang sakit kritis pada saat penanganan resusitasi cairan awal telah

dilakukan.

Dalam sebuah analisis sekunder tentang penelitian Kejadian Sepsis pada

Pasien yang sakit akut, Payen dkk [20] telah menguji pengaruh dari keseimbangan

cairan terhadap survival pasien yang sakit kritis dan menderita AKI. Pada

penelitian ini, para pasien dibandingkan dengan apakah mereka menderita AKI,

yang ditetapkan oleh skor Penilaian Kegagalan Organ Ginjal Berurutan ginjal

sebesar ≥ 2 atau dengan urine output < 500 ml/hari. Dari 3.147 pasien yang

terdaftar, 1.120 (36%) menderita AKI dengan 75% yang terjadi dalam 2 hari sejak

masuk ICU. Angka kematian dalam 60 hari lebih tinggi bagi mereka yang

menderita AKI (36 vs. 16%, p < 0,01). Pada pasien penderita AKI permulaan

awal maupun akhir, rata-rata keseimbangan cairan harian hingga 7 hari di ICU

secara signifikan positif dibandingkan dengan pasien non-AKI (p < 0,05 untuk

setiap hari). Demikian halnya, rata-rata keseimbangan cairan harian secara

signifikan lebih positif untuk mereka yang menderita oliguria (620 vs. 270 ml, p <

0,01) dan mereka yang menerima RRT (600 vs. 390 ml, p < 0,001). Rata-rata

keseimbangan cairan harian secara signifikan lKeebih tinggi bagi non-survivor

dibandingkan dengan survivor (1.000 vs. 150 ml, p < 0,001). Dengan analisis

multivariable, sebuah keseimbangan cairan positif (per l/24 jam) menunjukkan

hubungan yang independen dengan angka kematian 60 hari (HR 1,21; CI 95%,

1,13-1,28; p < 0,001). Meskipun tidak ada data yang tersedia mengenai

keseimbangan cairan menurut waktu terapi penggantian ginjal (RRT), mereka

yang menerima RRT lebih awal (< 2 hari setelah masuk ICU) memiliki kematian

60-hari yang lebih rendah (44,8 vs. 64,6%, p < 0,01), meskipun oliguria dan

tingkat keparahan penyakit lebih besar. Penelitian ini memiliki keterbatasan;

terutama hal ini bukan merupakan sebuah percobaan acak, dan dengan demikian

hubungan yang diamati cenderung bias dari kesalahan pemilihan, factor perancu

dan kesalahan acak.

Dalam sebuah analisis lebih lanjut terhadap 610 pasien yang sakit kritis

dan menderita AKI yang terdaftar dalam database PICARD [48], Bouchard dkk.

[19] mengevaluasi hubungan antara kelebihan beban cairan dengan kematian dan

pemulihan ginjal. Data lengkap mengenai asupan cairan, output dan

keseimbangan dari 3 hari sebelum pendaftaran hingga kepulangan dari rumah

sakit tersedia pada 542 (88,9%) kelompok. Keseimbangan cairan kumulatif

distandarisasi untuk berat badan saat masuk rumah sakit dan ditentukan seperti

yang dijelaskan oleh Goldstein dkk. [71]. Kelebihan beban cairan diartikan

sebagai pencapaian sebuah prosentase penumpukan cairan > 10% pada berat

badan basal. Keterpaparan yang menarik adalah jumlah pasien yang

diklasifikasikan sebagai kelebihan beban cairan pada diagnose AKI, pada inisiasi

RRT bersama-sama dengan durasi (yaitu jumlah hari) kelebihan beban cairan.

Hasil primer yang dievaluasi adalah mortalitas 60-hari dan pemulihan fungsi

ginjal yang dikelompokkan menurut kelebihan beban cairan. Pasien yang

diklasifikasikan sebagai kelebihan beban cairan memiliki tingkat keparahan sakit

dan intensitas pengobatan yang lebih tinggi (yaitu ventilasi mekanik), memiliki

lebih mungkin terjadi pasca operasi dan memiliki kreatinin serum dan output urin

yang lebih rendah para waktu pendaftaran. Angka kematian kasar pada hari ke-60

secara signifikan lebih tinggi untuk pasien AKI yang memiliki kelebihan beban

cairan (48 vs. 35%, p = 0,006). Selisih kematian yang disesuaikan untuk kelebihan

beban cairan pada waktu diagnosis AKI adalah 3,1 (CI 95%, 1,2 – 8,3). Pada

pasien yang menerima RRT, rata-rata penumpukan cairan secara signifikan lebih

rendah pada survivor dibandingkan dengan non-survivor (8,8 vs. 14,2%, p = 0,01)

dan selisih yang disesuaikan untuk kematian karena kelebihan beban cairan pada

inisiasi RRT adalah 2,1 (CI 95%, 1,3-3-4). Lagipula, terdapat bukti mengenai

kenaikan mendekati linear pada angka kematian apabila dikelompokkan menurut

penumpukan cairan kumulatif pada lamanya perawatan di rumah sakit bersama-

sama dengan angka kematian yang lebih tinggi bagi pasien yang memiliki durasi

lebih tinggi yang diklasifikasikan sebagai kelebihan beban cairan (p < 0,0001).

Kelebihan beban cairan pada waktu diagnosis AKI atau pada inisiasi RRT tidak

secara independen terkait dengan pemulihan ginjal. Penelitian ini juga telah

mengakui keterbatasan-keterbatasannya, yang meliputi analisis post-hoc sekunder

tentang data yang dikumpulkan secara prospektif dan mungkin cenderung bias

karena pemilihan dan pengacauan sisa. Selain itu, rumus untuk penghitungan

prosentase kelebihan beban cairan pada pasien dewasa dengan menggunakan berat

badan ‘saat masuk’ tidak terbukti divalidasi secara prospektif dan mungkin

memberi kecenderungan kesalahan pengklasifikasian. Yang terakhir, penelitian ini

tidak dapat membandingkan hubungan antara keseimbangan cairan dengan hasil

pada kontrol non-AKI yang sakit kritis. Akan tetapi, data dari kedua penelitian

observasi ini, bersama-sama dengan penelitian sebelumnya pada orang dewasa

yang sakit kritis dan pasien anak-anak, memberikan bukti yang mendesak bahwa

perhatian terhadap keseimbangan cairan dan pencegahan kelebihan beban volume,

khususnya pada AKI, mungkin merupakan sebuah faktor penentu survival yang

penting dan belum disadari.

Kesimpulan

HF dan AKI akut adalah hal yang umum dan semakin banyak ditemui

dalam praktek klinis. Penumpukan cairan dan kelebihan beban merupakan tema

yang umum dalam patofisiologi dan perjalanan klinis mereka. Keseimbangan

cairan menggambarkan sebuah ‘biomarker’ atau parameter yang penting untuk

mengukur secara serial pada pasien ini yang dapat memberikan informasi

diagnostik, terapi, dan prognosis. Penentuan keseimbangan cairan pada HF

mungkin bersifat kompleks dan sebagian besar tergantung kepada patofisiologi

pokok; akan tetapi, selain pengukuran keseimbangan cairan sederhana (asupan

dikurangi keluaran), biomarker yang lebih baru (yaitu BNP) dan teknologi baru

(yaitu IGC) terbukti bermanfaat untuk pendeteksian awal dan pengidentifikasian

resiko untuk ADHF yang mungkin membiarkan intervensi awal dan

diterjemahkan kedalam peningkatan hasil klinis. Beberapa studi observasi pada

anak dan orang dewasa terfokus kepada Aki sekarang telah menunjukkan data

yang mendukung pentingnya keseimbangan cairan sebagai biomarker yang dapat

dimodifikasi dan faktor penentu hasil klinis. Sekarang ini, dampak dari

keseimbangan cairan pada kedua sindrom ini, khususnya AKI, kurang dipahami.

Ada beberapa atau tidak ada data yang secara khusus tentang keseimbangan cairan

pada CRS, dimana penyakit jantung akut/kronis dapat secara langsung turut

memperburuk fungsi ginjal akit/kronis dan mungkin memperburuk homeostasis

cairan.

Ucapan Terimakasih

Dr. Bagshaw didukung oleh Penghargaan Peneliti Klinis dari Yayasan Alberta

Heritage untuk Beasiswa Klinis Penelitian Medis. Dr. Cruz didukung oleh

beasiswa dari Himpunan Nefrologi Internasional.

Study Year Patient Age Years Weight (kg) Prism Diagnose % Intervention

Mortality Percent FO at RRT initiation by mortality

Goldstein (71)

2001 21 8,8 (6,3)1 28,3 (20,8)1 13,1 (5,8)1 MODS (100) sepsis (52) cardiogenic (19)

CRRT 57 34,0 16,4

Foland (69)

2004 113 9,6 (2,5,14,3)2

31,2 ( 15,9 , 55,3 )2

13,0 (9,0 , 17,0)2

MODS (91) renal (26) cardiogenic (16)

CRRT 43 15,5 9,2

Gillespie ( 70)

2004 77 5,1(5,7)1 77%<10 Kg 12,2 (7,1)1 AKI (100) CRRT 50 For % FO>10% RR of death was 3,02 p=0,002

Goldstein (72)

2005 116 8,5 (6,8)1 11,1 (25,5)1 14,3-16,2 MODS (100) sepsis (39) cardiogenic (20 )

CRRT 48 25,4 14,2

Symons (77)

2007 344 80%(> 1 year)

10% <10 kg 122 Sepsis ( 23,5) BMT (15,9) cardiogenic (11,9)

CRRT 42 When RRT initiated primarily for FO : 49% mortality

Flores (73)

2008 51 11,2 (0,9)1 45,5 (6,1)1 12,7(0,9)1 SCT ( 100) CRRT 55 13,9 10,6

FO = fluid overload . MODS : Multi organ dysfunction syndrome, PRISM = Pediatric risk of mortality score

SCT = stem cell Transnplantion , BMT = Bone Marrow transplantion

1 = Mean (SD)

2= Median (IQR)

3= Subgroup of children with MODS ≥3 organs

3= Subgroup of children with MODS ≥3 organs