FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM

BY :

T. Ismanelly Hanum, M.Si.,Apt

Tujuan umum perkuliahan :

Mahasiswa dapat menjelaskan dan memecahkan persoalan yang berhubungan dengan Floating drug delivery system

Tujuan Khusus:

Mahasiswa dapat menjelaskan pengertian floating drug delivery system

Menjelaskan klasifikasi floating system

Menjelaskan keuntungan dan kelemahan floating system

Menerapkan prinsip- prinsip dalam memformulasi sediaan floating system

Mengevaluasi formulasi sediaan floating system berdasarkan fenomena fisikokimia yang berkaitan

GASTRORETENTIVE SYSTEMSalah satu bentuk

sediaan lepas terkendali oral

yang memungkinkan

obat untuk tinggal lebih lama di

saluran GIT bagian atas adalah :

sediaan dengan sistem

penghantaran obat tertahan di

lambung (Gastroretentive

System)Zat aktif yang cocok

digunakan Bentuk sediaan

gastroretentive ini dapat mengatur

pelepasan obat yang memiliki indeks

terapetik sempit dan absorbsi yang baik di

lambung

Approaches for prolonging the gastric residence time:

High-density systems.Floating systems.Swelling and expanding systems.Mucoadhesive & Bioadhesive

systems

Over the last 3 decades, various approaches have been pursued to increase the retention of an oral dosage form in the stomach. These systems include: Bioadhesive systems, swelling and expanding systems, High density systems, Floating systems.                                           

SISTEM MENGAPUNG / FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM

diperkenalka

n oleh Davi

s (196

8)

densitas kecil

Mampu mengambang kemudia

n mengapu

ng

tinggal di lambung 3 -4 jam

obat dilepaska

n perlahan

pada kecepata

n yang dapa

t ditentukan

peningkatan

gastric

residence time (GRT) dan pengurangan fluktuasi konsentrasi

obat dala

m plasma

Sistem mengapung pada lambung berisi obat yang pelepasannya

perlahan-lahan dari sediaan yang memiliki densitas yang rendah atau

floating drug delivery system (FDDS)

FDDS tetap mengapung dalam lambung tanpa mempengaruhi laju

pengosongan lambung dan obat dilepaskan perlahan pada

kecepatan yang diinginkan dari sistem.

SISTEM MENGAPUNG / FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM

Bentuk floating system banyak

diformulasi dengan menggunakan

matriks-matriks hidrofilik dan dikenal

dengan sebutan hydrodynamically balanced system

(HBS), karena saat polimer berhidrasi

intensitasnya menurun akibat

matriknya mengembang, dan

dapat menjadi gel di permukaan bagian

luar.

Formulasi bentuk sediaan ini harus memenuhi

kriteria sebagai berikut:

1. Harus memiliki struktur yang cukup untuk

membentuk sebuah penghalang gel kohesif.

2. Harus menjaga berat jenis keseluruhan lebih

rendah dari isi lambung (1,004-1,010).

3. Harus larut perlahan sehingga sesuai sebagai

reservoir obat.

Tablet Chlorpheniramine maleate, Theophylline, Furosemide, Ciprofloxacin, Captopril, Acetylsalicylic acid,Nimodipine, Amoxycillin trihydrate, Verapamil HCI, Isosorbide di nitrate, Sotalol, Isosorbide mononitrate, Acetaminophen, Ampicillin, Cinnarazine, Dilitiazem, Florouracil, Piretanide, Prednisolone,Riboflavin- 5`Phosphate.

Kapsul Nicardipine, L-Dopa and benserazide, chlordizepoxide HCI, Furosemide, Misoprostal, Diazepam,Propranlol, Urodeoxycholic acid.

Mikrosfer

Verapamil, Aspirin, Griseofulvin, and p-nitroanilline, Ketoprofen, Tranilast, Iboprufen, Terfenadine

Granul Indomethacin, Diclofenac sodium, Prednisolone

Film Cinnarizine

Pengembangan floating system berdasarkan bentuk sediaan, sbb :

•furosemide, cyclosporine, allopurinol ciprofloxacin and metformin.

Drugs that could take advantage of gastric retention include:

•chlordiazepoxide and cinnarizine, Obat yang kelarutan

rendah pd pH tinggi di usus halus

•captoprilObat yang cenderung terurai pada pH usus

•misoprostolthe drugs for local action in the stomach

Antibiotics, catecholamines, sedative, analgesics, anticonvulsants, muscle

relaxants, antihypertensive and vitamins can be administered in HBS dosage form.

Polimer dan bahan tambahan lain yang digunakan untuk formulasi FDDS adalah sbb:

• gom hidrofilikHidrokoloid (20% -

75%) : dapat berupa sintetik, anionik atau

non-ionik

• Akasia, pektin, kitosan, agar, kasein, bentonit, veegum, HPMC (K4M, K100M dan K15M), gom gellan (Gelrite®), Na CMC, MC, HPC

modifikasi derivat selulosa.

• Beeswax (Cera), asam lemak, lemak alkohol rantai panjang, Gelucires® 39/01 dan 43/01.

Bahan Lemak inert (5% - 75%): Edible,

bahan lemak inert Bj < 1 digunakan untuk

mengurangi sifat hidrofilik dari formulasi dan

sebaliknya dapat meningkatkan keterapungan.

Polimer dan bahan tambahan lain yang digunakan untuk formulasi FDDS adalah sbb:

•NaHCO3, asam sitrat, asam tartrat, diNatrium Glisin Karbonat, Sitroglisin.

Bahan effervescent

•laktosa, manitolMeningkatkan

kecepatan pelepasan (5% - 60%)

•Dikalsium phospat, talk, magnesium stearat

Memperlambat kecepatan pelepasan

(5% - 60%)

•metil selulosaBahan meningkatkan keterapungan (di atas

80%)

•serbuk busa polypropilen (Accurel MP 1000®)

Bahan densitas rendah

Bergantung pada mekanisme keterapungan terdapat jelas 2 perbedaan teknologi yang telah digunakan pada pengembangan FDDS

system non effervescent dan sistem effervescent (gas generating systems)

System Non-effervescent Floating

Menggunakan pembentuk gel atau selulosa yg mengembang tipe hidrokoloid, polisakarida dan polimer pembentuk matrik spt polikarbonat, poliakrilat, polimetakrilat dan polistiren

Metode formulasi : pencampuran obat dengan pembentuk gel hidrokoloid.

Setelah pemberian oral bentuk sediaan ini

mengembang saat kontak

dengan cairan

lambung dan mempertahankan bentuk

integritas relatif dan densitas tetap < 1

dalam permukaan luar barier

gelatin

Udara yang terperangka

p dalam polimer yang mengemban

g menyebabka

n bentuk sediaan

mengapung.

Selain itu, struktur gel bertindak sebagai

reservoir untuk

pelepasan obat

terkendali (SR) karena obat secara

perlahan dilepaskan oleh difusi terkontrol

melalui penghalang

(barier) gelatin

System Non-effervescent Floating

Sistem Non-effervescent ini dapat dibagi dalam 4 sub-type

1. Sistem Barier

Gel Koloid

2. Sistem

Kompartment

Mikropori3.

Butiran Alginat (Alginate Beads)

4. Mikrosf

er Berongg

a (Microbaloons

1. Sistem Barier Gel Koloid

Termasuk sediaan sistem unit tunggal

Biasa diberikan dalam bentuk HBS kapsul

Sistem mengandung obat dengan hidrokoloid pembentuk gel yang dimaksudkan untuk mempertahankan keterapungan sediaan dalam isi lambung.Sistem ini memperpanjang GRT dan memaksimalkan jumlah obat yang mencapai tapak absorbsinya dalam bentuk larutan yang siap diabsorbsi.

1. Sistem Barier Gel Koloid

•hidroksipropil selulosa, hidroksietil selulosa, HPMC,•polisakarida dan polimer pembentuk matriks•seperti policarbofil, poliakrilat dan polistiren, agar, karagenan, as. alginat

Sistem ini menggabungkan satu atau lebih selulosa tipe hidrokoloid pembentuk gel

yg sangat larut

•dan membentuk barier gel koloid disekitar permukaannya yang menyebabkan mengapungnya sediaan dalam waktu yang lama

Saat kontak dengan cairan lambung, hidrokoloid

pada sistem berhidrasi

• Madopar LP®, dipasarkan thn 1980’s Sediaannya

Penyampaian obat efektif bergantung

pada keseimbangan pengisian obat dan efek polimer pada

profil.

2. Sistem Kompartment Mikropori

Teknologi ini berdasarkan pada enkapsulasi reservoir obat di dalam kompartment mikropori

dengan pori di sepanjang dinding atas dan bawah

Dinding di sekeliling kompartment reservoir obat sepenuhnya ditutup untuk mencegah adanya kontak langsung permukaan lambung dengan obat yang tak

terlarut.

Pada lambung, floatation chamber mengandung udara yang terperangkap

menyebabkan sistem mengapung di atas isi lambung.

Cairan lambung masuk melalui celah, melarutkan obat dan membawa obat yang larut untuk melanjutkan transport obat di

usus untuk diabsorbsi.Gambar 3. Gas filled floatation chamber

3. Butiran Alginat (Alginate Beads)Bentuk sediaan floating unit ganda telah

dikembangkan dari kalsium alginat beku

kering.

Tetesan bulat dengan diameter 2,5 mm dapat

dibuat dengan cara meneteskan larutan Natrium Alginat ke

dalam larutan encer Kalsium Klorida

pengendapan Kalsium Alginat.

Tetesan kemudian dipisahkan,

membeku cepat pada nitrogen cair

dibekukeringkan pada -40oC selama 24 jam, menyebabkan pembentukan sistem

pori, yang dapat mempertahankan

kekuatan mengapung selama 12 jam.

Tetesan floating ini memberikan waktu

tinggal yg lebih panjang lebih dari 5,5 jam.

Dibandingkan dengan Non-floating beads

memiliki waktu tinggal dalam lambung lebih singkat dengan onset waktu pengosongan

lambung sekitar 1 jam.

4. Mikrosfer Berongga (Microbaloons)

4. Mikrosfer Berongga (Microbaloons)

2. Sistem effervescent (gas generating systems)

• seperti metilselulosa dan polisakarida seperti kitosan.

• Bhn effervescent : NaHCO3, as.tartrat dan as.sitrat

Sistem ini menggunakan matrik

dari polimer yang mengembang

Perbandingan asam sitrat dan NaHCO3 =

0.76: 1

Matriks yang mengandung air yang berubah menjadi gas

pada suhu tubuh

Pendekatan lain dan bahan-bahan lain

yang pernah dilaporkan seperti :

Campuran sodium alginate dan sodium

bicarbonate

floating mini capsules dengan

floating system based on ion

exchange resin technology etc

2. Sistem effervescent (gas generating systems)

•masuk ke dalam obat dan•terjadi reaksi yang menghasilkan gas CO2 dan•gas diperangkap dalam lapisan gel polimer hidrokoloid yang mengembang yang•menyebabkan bentuk sediaan akan terapung dan tertahan di lambung.

Diformulasikan sedemikian rupa

sehingga ketika obat kontak dengan isi asam

lambung, asam lambung akan menembus polimer

dan

Lapisan gel polimer berperan penting dalam

mempertahankan keterapungan untuk

melepaskan obat secara terkendali.

• ukuran partikel• kemampuan mengapung• struktur pori• morfologi• kecepatan pelepasan• kekuatan sediaan tersebut.

Jumlah dan jenis bahan pembentuk gas memiliki efek

yang besar terhadap

•menghasilkan tablet 1 lapis atau tablet 2 lapis yang dapat dikempa yang mengandung mekanisme menghasilkan gas pada 1 hidrokoloid berlapis dan obat pada lapisan lainnya

Komponen CO2 yang dihasilkan

bercampur sangat baik dengan matrix

tablet

diformulasikan untuk

mendapatkan efek SR.

2. Sistem effervescent (gas generating systems)

Tipe unit ganda pil yang mengapung dan menghasilkan gas telah dikembangkan

Sistem terdiri dari pil SR sebagai inti yang dikelilingi oleh 2 lapisan.

Lapisan terdalam = lapisan effervescent

mengandung NaHCO3 dan asam tartrat.

Lapisan terluar = lapisan membran yang mengembang

2. Sistem effervescent (gas generating systems)

Lapisan effervescent dibagi dalam 2 lapisan untuk

mencegah kontak langsung antara NaHCO3 (lapisan

dalam) dan asam tartrat (lapisan luar)Saat sistem dimasukkan

dalam larutan buffer pada suhu 37oC, mulanya akan tenggelam dalam larutan kemudian membentuk pil yang mengembang seperti

balon (densitas, 1 g/ml)

Gambar 5. a) Different layers i) Semi-permeable membrane, ii) Effervescent Layer iii) Core pill

layer b) Mechanism of floatation via CO2 generation.

3. Raft Forming System

Mekanismenya : pembentukan gel kohesif kental

dengan cairan lambung, dimana tiap bagian

cairan mengembang membentuk lapisan

bertingkat raft

Raft ini mengapung pada cairan lambung karena

densitas yg rendah dari pembentukan CO2.

Sistem mengandung bahan pembentuk gel (asam alginat), NaHCO3

(bertanggung jawab thdp pembentukan CO2 sistem lebih ringan dan

mengapung) dan penetral asam, yang membentuk busa gel Na alginat

(raft) jika kontak dengan cairan lambung dan mencegah reflux (mengalir ke) isi lambung (mis: asam lambung) ke dalam esofagus yg bertindak spt penghalang antara lambung dan esofagus.

3. Raft Forming System

Gambar 6. Diagram Raft Forming System

3. Raft Forming System

Produk patent dari Reckitt dan Colman Ltd. memformulasikan pembentukan raft untuk tritmen infeksi Helicobacter pylori pada GIT.

Komposisinya : obat, asam alginat, NaHCO3, Kalsium karbonat, mannitol dan pemanis.

Bahan-bahan ini digranulasikan dan asam sitrat ditambahkan pada granul.

Formulasi menghasilkan effervescent dan beraerasi membentuk raft, membuatnya mengapung.

Pengaruh Beragam Formulasi pada Sifat floatingEfek dari variasi tipe HPMC Kinetika floating

Variasi rasio HPMC / carbopol dan penambahan Mg Stearat sifat floating

Digunakan kapsul HBS dengan densitas yang berbeda

Penambahan Mg Stearat meningkatkan sifat floating secara signfikan

HPMC kemampuan floating >>tp pengaruhnya tidak signifikan

Besarnya rasio HPMC : Carbopol sifat floating lebih baik

Carbopol memiliki efek neagtif pada sifat floating

Pengaruh Beragam Formulasi pada Sifat floating

Formulasi floating menggunakan polimer yang mengembang seperti HPMC dan HPC tidak reprodusibiltas pada :

pelepasan dan waktu tinggal

karena pengembangan sangat bergantung pada: isi lambung dan osmolaritas medium

Formulasi tertentu akan tenggelam pada medium disolusi setelah waktu tertentu.

Lag time floating pada formulasi tsb = 9 – 30 menit

Pengaruh Beragam Formulasi pada Sifat floating

• Kemampuan pembentukan gel dan kekuatan gel polisakarida bervariasi dari batch ke batch karena variasi pada panjang rantai dan tingkat substitusi dan situasi ini diperburuk pada formulasi effervescent dengan gangguan dari struktur gel melalui evolusi CO2.

Pengaruh Beragam Formulasi pada Sifat floating

Suatu studi menjelaskan pengaruh 3 bahan pengisi yaitu Mikrokristalin selulosa (MCC), dikalsium pospat dan laktosa (SL) pada sifat floating dari tablet bersalut.

Laktosa memiliki kelarutan dalam air lebih tinggi dan menunjukkan aktivitas osmotik dan asupan dari medium lebih cepat pada inti tablet selama penyalutan.

MCC, pengisi yang tidak larut dengan uptake air yang lebih tinggi dan kemampuan desintegrasi, mengakibatkan robeknya penyalutan dan desintegrasi tablet, CO2 tidak berakumulasi pada penyalutan dan lepas melalui lapisan film yang robek, sehingga floating tidak terjadi.

SL DKP

• Mengapung lebih cepat

• Bj = 1 g/cm3

• Mengapung lebih lambat (b.pengisi anorganik)

• Bj = 1,9 g/cm3

Applications

Recent study indicated that the administration of

diltiazem floating tablet twice a day might be

Madopar® HBS- containing L-dopa and benserazide- here drug

Cytotech® -- containing misoprostol, a synthetic

prostaglandin- E1

• evaluated in patients with stomach neoplasm.

5-Fluorouracil has been

successfully

• provides a better delivery system and reduces its GI side effects in alzheimer’s patients.

Developing HBS dosage formfor

tacrine

Treatment of gastric and

duodenal cancers.

Alza corporation has developed a

gastroretentive platform for the OROS® system

Table → Marketed Products of GRDDS Brand name Delivery system Drug (dose) Company

name Valrelease® Floating capsule Diazepam (15mg) Hoffmann-

LaRoche, USA

Madopar® HBS (Prolopa® HBS)

Floating, CR capsule

Benserazide (25mg) and L-Dopa (100mg)

Roche Products, USA

Liquid Gaviscon® Effervescent Floating liquid

alginate preparations

Al hydroxide (95 mg), Mg Carbonate (358 mg)

GlaxoSmithkline, India

Topalkan® Floating liquid alginate

preparation

Al – Mg antacid Pierre Fabre Drug, France

Table → Marketed Products of GRDDS Brand name Delivery system Drug (dose) Company

name

Almagate Flot coat®

Floating dosage form

Al – Mg antacid -----------

Conviron® Colloidal gel forming FDDS

Ferrous sulphate Ranbaxy, India

Cytotech® Bilayer floating capsule

Misoprostol (100µg/200µg)

Pharmacia, USA

Cifran OD® Gas-generating floating form

Ciprofloxacin (1gm) Ranbaxy, India

Evaluasi Floating Drug Delivery System

Berbagai parameter yang perlu dievaluasi pengaruhnya terhadap GRT dari formulasi keterapungan terutama dapat dikategorikan ke dalam kelas yang berbeda sebagai berikut :

Parameter galenik/fisik : ukuran diameter, flexibilitas dan BJ matriks

Parameter kontrol : Waktu floating, dissolusi, Specific gravity, keseragaman kandungan dan kekerasan dan friabilitas (jika tablet).

Parameter fisiologi : Usia, jenis kelamin, postur tubuh dan makanan

Tes keterapungan dan pelepasan obat secara invitro dilakukan pada cairan lambung dan usus buatan, suhu konstan pada 37oC.

Pada prakteknya waktu floating ditentukan oleh alat disentrigator USP mengandung 900 ml 0,1 N HCl sebagai medium percobaan dipertahankan suhu pada 37oC. Waktu yang dibutuhkan sediaan HBS untuk mengapung disebut floatation time.

Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan alat disolusi USP. Sampel diambil secara periodik dari medium disolusi, diisi ulang dengan medium baru volume yang sama setiap kali, dan dianalisa isi obatnya setelah pengenceran yang tepat. (Uji pelepasan obat)

Uji disolusi menurut Gohel et al., 2004

Tablet dimasukkan ke dalam Bekerglass (dimodifikasi untuk disolusi seperti pada Gambar ), yang berisi

media disolusi larutan HCl pH 3,0 sebanyak 100 mL

dengan suhu 37±0,5.º.C.

Stirrer dijalankan dengan kecepatan pengadukan 50 rpm selama 5 jam.

Larutan disampling sebanyak 5,0 mL pada waktu tertentu.

Kadar ditetapkan dengan metode spektrofotometri.

Gambar 7 . Desain alat disolusi untuk floating (Gohel et al., 2004).

Uji FloatingPengamatan sifat mengembang

dan mengapung dilakukan secara visual, dengan cara:tablet dimasukkan dalam beker gelas 100 mL yang berisi larutan HCl pH 3,0. Diamati sifat pengembangan dan pengapungannya selama 5 jam.

Gambar 7. Uji floating tablet lepas lambat propanolol HCl jam ke-0

Gambar 8 .Uji floating tablet lepas lambat propanolol HCl jam ke-3

Gambar 9. Uji floating tablet lepas lambat propanolol HCl jam ke-5

The figure clearly indicates the floating lagtime (2 minutes) of the Ranitidin HCl tablets and the floating and swelling tendency of the formulation. The tablet swelled radially and axially. The average radial diameter after 8 hours was15 ± 0.3 mm, while the thickness was 7.5 ± 0.4 mm. The figure also indicates that the tablet remained buoyant for 8 hours,but the tablet actually floated throughout the entire study.

Gambar 10. Uji floating Ranitidin HCl

Berat jenis FDDS dapat ditentukan dengan

metode pemindahan menggunakan benzen analitik sebagai media pengganti.

BJ awal (Bentuk kering) dari sediaan dan perubahan kekuatan floating dengan waktu harus ditandai sebelum perbandingan in vivo antara Unit Floating (F) dan unit non floating (NF).

Selanjutnya optimalisasi formulasi floating harus segera direalisasi dalam hal stabilitas dan daya tahan kekuatan floating yang dihasilkan, sehingga menghindari variasi dalam kemampuan floating yang mungkin terjadi selama dalam studi in vivo.

Uji berat resultan:

Alat ukur in vitro telah disusun untuk menentukan kemampuan floating yang sebenarnya dari sediaan yg mengapung sebagai fungsi dari waktu.

Uji ini mengukur gaya ekivalen dengan gaya F yang dibutuhkan untuk menjaga objek benar-benar tenggelam dalam cairan.

Gaya ini menentukan berat resultan dari objek ketika tenggelam dan dapat digunakan untuk mengukur kemampuan mengapungnya atau tak-mengapung.

Besar dan arah gaya dan berat resultan sesuai dengan jumlah vektorial dari keterapungan (F apung) dan gaya gravitasi (F grav) yang bekerja pada objek seperti pada persamaan :

F = F apung – F grav

F = d f g V – d s g V = ( d f – d s ) gV

F = (d f – M / V) gV

Dimana F = gaya vertikal total (berat resultan objek)

g = percepatan gravitasid f = densitas fluidad s = densitas objek

M = massa objekV = Volume objek

Berat resultan (+) menandakan bahwa gaya F

diberikan ke atas dan objek itu mampu

mengambang.

Berat resultan (-) berarti bahwa gaya F ke bawah

dan benda tenggelam.

Persimpangan dari garis dasar nol oleh kurva

berat resultan dari (+) terhadap nilai-nilai (-)

menunjukkan transisi dari bentuk sediaan dari

kondisi floating ke non floating.

Perpotongan garis pada sumbu waktu sesuai

dengan waktu floating bentuk sediaan.

Gambar 11 .  Pengaruh berat resultan selama proses pengapungan pada sediaan FDDS.

• Content uniformity, Hardness, Friability (Tablets)• Drug loading, drug entrapment efficiency, particle size

analysis, surface characterization (for floating microspheres and beads):

• Drug loading is assessed by crushing accurately weighed sample of beads or microspheres in a mortar and added to the appropriate dissolution medium which is then centrifuged, filtered and analyzed by various analytical methods like spectrophotometry.

• The percentage drug loading is calculated by dividing• the amount of drug in the sample by the weight of total

beads or microspheres.

Morfologi permukaan diamati dengan Scanning Electron Microscopy (SEM) Untuk memberikan informasi secara kualitatif pengamatan fisik yang berhubungan dengan daerah permukaan.Penyiapan Analisis SEM :Sampel sudah di vakum tinggi selama proses penyalutan emas, supaya sampel menjadi konduktif

SEM 2 shows smooth texture of floating microspheres.

SEM 1 shows size range of floating microspheres.

SEM3 shows dents on the surface.

SEM4 shows surface morphology of floating microspheres

Pada studi invivo sediaan floating yang tertahan di lambung biasanya ditentukan dengan gamma scntigraphy atau roentgenography. Penelitian dilakukan pada subjek manusia muda dan sehat, baik dilakukan pada kondisi berpuasa atau tidak menggunakan sediaan floating dan non-floating (kontrol)

γ- ScintigraphyMerupakan metode evaluasi FDDS yang modern untuk mengevaluasi formulasi gastroretentive pada sukarelawan sehat Emisi γ radioisotop dicampurkan ke dalam CR-DFs (Cathoda Ray direction Finder)Sejumlah isotop stabil mis. 152 Sm dicampurkan ke dalam DF selama pembuatan. Digunakan untuk membantu memantau lokasi bentuk sediaan dalam GIT dan dapat memprediksi dan menghubungkan waktu pengosongan lambung dan lintasan bentuk sediaan pada GIT.Kelemahannya : pasien terkena radiasi pengion, terbatasnya informasi topografi, teknik resolusi rendah, pemakaiannya sulit dan persiapan radiofarmasinya mahal.

Radiology Metode ini sebagai evaluasi preklinis dari gastroretentivity. Lebih unggul dibandingkan γ- Scintigraphy karena lebih sederhana dan lebih murah. Bahan pengkontras biasanya digunakan Barium sulfat.

Gastroscopyendoskopi oral menggunakan fiberoptic dan video

Digunakan untuk memeriksa secara visual efek memperlambat waktu tinggal FDDS dalam lambung.

Ultrasonography (USG)Gelombang ultrasonik merefleksikan secara substansial perbedaan suara melalui permukaan dan menampilkan organ perutKarakterisasi meliputi penilaian lokasi intragastrik dari hidrogel, penetrasi pelarut ke dalam gel dan interaksi antara dinding lambung dan FDDS selama peristalsis.

Magnetic Resonance Imaging (MRI)• Peralatan yang bernilai pada penelitian GIT

untuk menganalisis pengosongan lambung, motilitas dan distribusi intragastrik bahan makanan dan model obat

• Keuntungannya : kontras jaringan lunak tinggi, resolusi spasial dan temporal yang tinggi, tidak menimbulkan radiasi.

Aplikasi FDDS

FDDS menawarkan aplikasi untuk obat yang memiliki bioavalabilitas rendah karena sempitnya daerah absorbsi pada bagian atas GIT.

FDDS mempertahankan bentuk sediaan pada tapak absorbsi dan juga meningkatkan bioavailabilitas.

Dapat diringkas sebagai berikut :

1. Sustained drug delivery

Sistem HBS tetap berada di lambung dalam periode yang lama dan karenanya dapat melepaskan obat dalam jangka waktu lama.

Masalah waktu tinggal di lambung yang singkat dihadapi

dengan formulasi CR oral maka dapat diatasi dengan sistem

ini.

Sistem ini memiliki bulk density < 1 , sehingga sistem ini

dapat mengapung pada isi lambung. Sistem ini ukurannya

relatif besar sehingga tidak dapat melewati pilorus.

Misalnya kapsul floating SR nikardipin hidroklorida

dikembangkan dan dievaluasi secara in vivo. Formulasi

dibandingkan dengan sediaan kapsul MICARD yg tersedia di

pasaran dengan menggunakan kelinci.

Kurva konsentrasi plasma dengan waktu pada pemberian

kapsul floating SR menunjukkan durasi yang lebh lama (16

Jam) dibandingkan dengan kapsul MICARD konvensional (8

Jam).

2. Penyampaian Obat Pada tapak Khusus

Sistem ini sangat menguntungkan untuk obat yang khusus diabsorbsi dari lambung atau bagian proksimal usus halus, seperti Riboflavin dan furosemid.

Misalnya furosemid terutama diabsorbsi dari lambung diikuti oleh duodenum.

Telah dilaporkan bahwa sediaan floating monolitik dengan waktu tinggal di lambung yg lama dikembangkan dan bioavailabilitas meningkat.

Pada sediaan tablet floating AUC diperoleh sekitar 1,8 x daripada tablet furosemid konvensional.

3. Peningkatan Absorbsi

Obat yang memiliki bioavailablitas rendah karena

tapak absorbsi khusus dari bagian atas GIT adalah

kandidat potensial untuk diformulasikan sebagai

FDDS sehingga memaksimalkan absorbsinya.

Misalnya pada bentuk sediaan floating dapat

dicapai peningkatan bioavailabilitas yg signifikan

(42,9%) dibandingkan dengan sediaan tablet LASIX

yang tersedia di pasaran (33,4%) dan produk salut

enterik LASIX-long (29,5%).

Keuntungan FDDS

1. Sistem Gastroretentive menguntungkan untuk obat yang diabsorbsi di lambung

Misal : Garam Fero, Antasida

2. Formulasi HBS berguna untuk zat asam seperti aspirin (obat sejenis lainnya) yang dapat menyebabkan iritasi bila kontak dengan dinding lambung.

3. Pemberian sediaan floating seperti tablet atau kapsul yang dapat memperpanjang pelepasan obat akan mengakibatkan disolusi obat pada cairan lambung. Sediaan tersebut melarut dalam cairan lambung sesuai untuk absorbsi pada usus halus setelah pengosongan isi lambung. Sehingga diharapkan obat akan sepenuhnya diabsorbsi dari sediaan floating jika tetap dalam bentuk larutan bahkan pada pH basa dari usus.

4. Sistem gastroretentiv menguntungkan untuk

obat yang dimaksudkan untuk aksi lokal di

lambung seperti antasida.

5. Ketika ada gerakan usus yang kuat dan waktu

tinggal obat yang singkat seperti keadaan

diare, absorbsi obat yang sedikit diharapkan.

Pada keadaan seperti ini mungkin

menguntungkan untuk menjaga obat dalam

kondisi mengapung pada lambung untuk

mendapatkan respon yang lebih baik.

Kelemahan FDDS :

1.Sistem Floating tidak layak untuk obat-

obatan yang memiliki masalah dalam

kelarutan atau stabilitas pada GIT

2. Sistem ini membutuhkan cairan level tinggi

pada lambung untuk penyampaian obat

mengapung dan tersalut dengan baik.

3. Obat yang diserap secara signifikan di

seluruh GIT, hanya yang mengalami

metabolisme lintas pertama kandidat

yang diinginkan.

4. Beberapa obat yang termasuk pada

sistem floating menyebabkan iritasi pada

mukosa lambung.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, hal.1085.

Ansel, C.H, 1998, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Edisi IV, Jakarta, hal.

784-785

Arora S, Ali J, Aluja, Khar RK, Baboota S, 2005, Floating Drug Delivery Systems, Review, AAPS, Pharm Scitech, 2005 : 06 (03), E372. DOI. 10.1208

Chawla, G., Gupta, P., Koradadia,V., Bansal, A. K., 2003, Gastroretention: A Means to Address Regional Variability in Intestinal Drug Absorption, Pharmaceutical

Technology, 50-60, http://www.pharmtech.com (diakses 11 September 2005).

Garg, S., and Sharma, S., 2003, Gastroretentive Drug Delivery Systems, Business Briefing pharmatech,160-164, http://www.touchbriefings.com

(diakses 30 November 2005)

DAFTAR PUSTAKA

R Garg*, GD Gupta, 2008, Progress in Controlled Gastroretentive DeliverySystems, http://www.tjpr.org (diakses 6 Agustus 2010) J.Pharmaceutical

Research 7 (3): 1055-1066 Gennaro, A. R., 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed, Vol. II, Mack Publsihing Company, Pennsylvania, 1016. Gohel, M. C., Mehta, P. R., Dave, R. K., Bariya, N. H., 2004, A More Relevant Dissolution Method For Evaluation of Floating Drug Delivery System, Dissolution Technologies, Vol. 11, Issue 4, 22-26

Kavitha K, Sudhir, K, Yadav ,2008, The Need of Floating Drug Delivery System: A Review, J. Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, Bharathi College of Pharmacy, Bharathi Nagar, India

Moes, A. J., 2003, Gastric Retention System for Oral Drug Delivery System, Business Briefing pharmatech, 157-159, http://www.touchbriefings.com (diakses 21 September 2005).

Patil, et.al, 2005, Trends in Floating Drug Delivery Systems. J.Sci.Ind.Res 65 (1), 11-21

Table 1. Marketed Preparations of Floating Drug Delivery Systems59

Drug (Polymer Used)

Floating Media/Dissolution Medium and Method

Pentoxyfillin(HPMC K4 M)

500 mL of artificial gastric fluid pH 1.2 (without pepsin) at 100 rpm using USP XXIII dissolution apparatus. The time taken by the tablet to emerge on the water surface (floating lag time) and time until it floats on water surface was measured.

Amoxicillin beads(Calcium alginate)

For dissolution: 900 mL of deaerated 0.1 M HCl (pH 1.2) at 37ºC ± 1ºC in USP XXII dissolution tester at 50 rpm.

Ketoprofen(Eudragit S100Eudragit RL)

20 mL of simulated gastric fluid without pepsin, 50 mg of floating microparticles in 50-mL beakers were shaken horizontally in a water bath.% age of floating micro particles was calculated.For dissolution: 900 mL of either 0.1 N HCl or the phosphate buffer (pH 6.8) at 37ºC ± 0.1ºC in USP dissolution apparatus (I) at 100 rpm.

Verapamil(Propylene foam, Eudragit RS,ethyl cellulose, poly methyl meth acrylate)

30 mL of 0.1 N HCl (containing 0.02% wt/wt Tween 20), pH 1.2. Floatation was studied by placing 60 particles into 30-mL glass flasks. Number of settled particles was counted.

Captopril(Methocel K4M)

900 mL of enzyme-free 0.1 N HCl (pH 1.2) in USP XXIII apparatus II (basket method) at 37ºC at 75 rpm.

Theophylline(HPMC K4M,Polyethylene oxide)

0.1 N HCl in USP XXIII Apparatus II at 50 rpm at 37°C.Its buoyancy to upper 1/3 of dissolution vessel was measured for each batch of tablet.

Furosemide(β Cyclodextrin, HPMC 4000, HPMC 100,CMC, Polyethylene glycol)

For dissolution: continuous flow through cell gastric fluid of pH 1.2, 45–50 m N/m by adding 0.02% Polysorbate 20 (to reduce the surface tension), the flow rate to provide the sink conditions was 9mL/min.

Aspirin, Griseofulvin,p-Nitro Aniline(polycarbonate, PVA)

For dissolution: 500 mL of simulated gastric and intestinal fluid in 1000-mL Erlenmeyer flask. Flasks were shaken in a bath incubator at 37ºC.

Piroxicam (microspheres)(Polycarbonate)

For dissolution: 900 mL dissolution medium in USP paddle type apparatus at 37ºC at 100 rpm.

Ampicillin(Sodium alginate)

For dissolution: 500 mL of distilled water, JP XII disintegration test medium No.1 (pH 1.2) and No.2 (pH 6.8) in JP XII dissolution apparatus with paddle stirrer at 50 rpm.

Diclofenac(HPC-L)

An aliquot of 0.1 g of granules was immersed in 40 mL of purified water in a vessel at 37°C. Dried granules were weighed and floating percentage of granules was calculated.For dissolution: flow sampling system (dissolution tester: DT-300, triple flow cell) followed by 900 mL of distilled water in JP XII with paddles at 37 ºC ± 0.5ºC at 100 rpm.

Sulphiride(CP 934P)

For dissolution: 500 mL of each JP XII disintegration test medium No. 1 (pH 1.2) and No. 2 (pH 6.8) in JP XII dissolution apparatus at 37º C at 100 rpm.

Amoxicillin trihydrate(HPC)

For dissolution: 500–1000 mL (adequate to ensure sink conditions) of citrate/phosphate buffer of variable pH or solution of HCl (pH 1.2) in Erweka DT 6 dissolution tester fitted with paddles.

Ibuprofen, Tranilast(Eudragit S)

For dissolution: 900 mL dissolution medium (disintegration test medium No. 1 (pH 1.2) and No. 2 (pH 6.8) as specified in JP XI and as corresponding to USP XXI, paddle method at 37ºC at 100 rpm.

Isardipine(HPMC)

For dissolution: Method 1:300 mL of artificial gastric fluid in a beaker, which was suspended in water bath at 37ºC agitated by magnetic stirrer and by bubbling CO2 free air.Method 2:500/1000 mL of 0.1 M HCl and surfactant lauryl sulfate dimethyl ammonium oxide with rotating paddle at 50 rpm.

Potassium chloride(Metolose S.M. 100, PVP)

For dissolution: tablet was mounted onto the perspex holder except one face of the matrix was set flush with one face of the holder at 37ºC and the other face of the tablet was prevented from the dissolution media by a rubber closure; good mixing was maintained in the receiver by a magnetic stirrer at 100 rpm.

Verapamil(HPC-H, HPC-M, HPMC K15)

For dissolution: water in USP XXIII dissolution apparatus (method II) at 50 rpm.

PABA(Ethyl celluloseHPC-L)

70 mL of 50 mM acetate buffer with various pH (1–5) or viscosity (25–115 cps) in a 100-mL beaker at 37°C, 100 rpm.% age of floating pills was calculated.For dissolution: 50 mM acetate buffer (pH 4) in JP XI dissolution tester with paddles at 37ºC at 100 rpm.

Tetracycline, metronidazole, bismuth salt(Polyox, HPMC K4)

900 mL of 0.1 M HCl (pH 1.8) in USP dissolution apparatus at 50 rpm. The duration of floatation was observed visually.

Tranilast(Acrylic polymer, Eudragit RS)

Microballoons were introduced into 900 mL of disintegrating fluid solution no 1 (pH 1.2) containing Tween 20 (0.02% wt/vol) in USP XXII apparatus at 100 rpm . Percentage buoyancy was calculated.

Sotalol Lag time required for the tablet to start floating on the top of the basket in dissolution apparatus was measured

Furosemide Tablet were placed in a 400-mL flask at pH 1.2 and both the time needed to go upward and float on surface of the fluid and floating duration were determined.

Calcium carbonate(HPMC K4M, E4 M and Carbopol)

A continuous floating monitoring system was conceived. The upward floating force could be measured by the balance and the data transmitted to an online computer.Test medium used was 900 mL simulated gastric fluid (pH 1.2) at 37ºC.