fisiopatologia de la peste blanca para exponer en san marcos

Fisiopatologia de la Peste blanca

Fisiopatologia de la Peste blancaDR. FIGUEROA APESTEGUI HENRY.NEUMLOGOCOORDINADOR DEL PROGRAMA DEL HNGAIMIEMBRO DEL CERI DISA LIMAMIEMBRO DEL COMIT DE TBC DEL HNGAI.

INTRODUCCINLa TBC no ha sido derrotada y sigue siendo la enfermedad infecciosa mas importante en nuestro medio.Se pens que con el advenemiento de la quimioterapia se desaparecera espontneamente sin embargo actualmente ha surgido el fantasma de una nueva epidemia la TBC MDR y XDR.Existe dos mtodos para eliminarla:La primera: El ideal el mejorar las condiciones de vida de la poblacin..mas costosa y de proceso lento.La segunda localizar y tratar al enfermo con el objetivo de interrumpir la cadena de transmisin.

Epidemiologa

Un tercio de la poblacin mundial (2 mil millones) estn infectadas con TBC.Ms de 8 millones de personas cada ao desarrollar tuberculosis activa.China y India contribuyen en 3 millones de casos por ao.2 millones de muertes por TBC.

12345

PERU NO SE ENCUENTRA EN LOS 22 PAISES QUE APORTAN LA MAYOR CARGA DE TUBERCULOSIS

La incidencia anual es de 100 por 100 000 pobladores en el mundoLlegando en determinadas zonas hasta 2500 por 100 000

NUMERO DE CASOS NOTIFICADOS - OMS 2010 PAIS NUMERO DE CASOS20002010200020101.-Brasil74,395784860432.- Per31,0732441181841063.-Mxico19,570511832164.-Hait14,2223883142712305.- Colombia11,420634843346.-USA11,18153316.74.17.-Bolivia8,3452812091841358.-Argentina7,228554040279.-Venezuela6,33549483433

PREVALENCIAINCIDENCIA

123123

9

Lima y Callao concentran

58% de casos de TB en todas sus formas 82% de casos de TB MDR 93% de casos de TB XDR

CADENA DE TRANSMISION DE LA TUBERCULOSIS

FUENTE Y RESERVORIOHUESPED SUSCEPTIBLEMECANISMO DE TRANSMISION

AGENTE CAUSAL

AGENTE CAUSAL CARACTERISTICA DEL MICOBACTERIUM

LO HACE PCO VULNERABLE A LA MAYORIA DE AGENTES QUIMICOS Y LO PROTEGE DE LA DEFENSA NATURAL DEL HUESPEDADEMAS LE BRINDA DIFICULTAD PARA SER DESTRUIDO POR LO MACROFAGOSRESISTENCIA FRENTE A LA DESECACION.

AGENTE CAUSAL CARACTERISTICA DEL MICOBACTERIUMEs muy lenta su capacidad de divisin.(sesenta veces inferior al estafilococo).Crecimiento esta subordinada al pH y la presencia de oxigeno.Cuando esta en situacin desfavorable ingresa a un estado latente.En estado durmiendo se explica el gran reservorio de infectados sanos.Es muy resitente a frio y la desecacin contrariamente es muy sensible calor,luz solar y la luz ultravioleta.

Fuente de Infeccin y Reservorio

Fuente de Infeccin y ReservorioEl reservorio mas importante es hombre sano infectado(mas peligroso es el enfermo no diagnosticado).Tambien el reservorio podra ser animales(mamiferos monos,perros,gatos y animales salvajes)El hombre sano infectado solo se convierte en fuente de infeccin si se enferma

Mecanismos de transmisin de la infeccin

La infeccin por Mycobacterium tuberculosis se inicia cuando una persona susceptible a la enfermedad inhala gotitas en aerosol que contienen microorganismos viables.

AEROSOLES

Potencialidad de infectividad del enfermo depende de :1.-Grado de extensin de la enfermedad.2.-Severidad y frecuencia de la tos.3.-Quimioterapia antituberculosa.4.-Caracteristicas de la exposicin

AEROSOLES

PARTICULAS DE WELLS

5-10um1-5um

SON POTENCIALMENTE INFECCIOSO

AEROSOLES

PARTICULAS DE WELLS

5-10um1-5um

AEROSOLES

PARTICULAS DE WELLS

5-10um1-5um

AEROSOLES

PARTICULAS DE WELLS

5-10um1-5um

AEROSOLES

PARTICULAS DE WELLS

5-10um1-5um

La interaccin entre la micobacteria y la clula fagoctica conlleva su activacin y la produccin de diversas citoquinas, lo cual su vez genera nuevas activaciones y produccin de ms citoquinas mediante complejos procesos de regulacin. Esta produccin de citoquinas juega un papel muy importante en la respuesta inflamatoria y en el desarrollo de la infeccin.

INHALACIN DE M. TUBERCULOSISEnfermedad localizadaComplejo primario (PPD+)Muerte inmediata de M. tuberculosis (PPD-)Enfermedad aguda(meningitis, TB miliar)Reactivacin (TB post primaria)Estabilizacin(latencia)Estabilizacin(latencia)Diseminacin de MTB

Una capa mucosa superficial gruesa y viscosa con molculas pesadas y glicoprotenas glicosiladas.

Una capa pericililar ms delgada y menos viscosa libre de protenas mucosas

LQUIDO SUPERFICIAL DE LA VA AREA

35Foto de las capas del mocoCapa Mucosa: Presenta una enmaraada red de polimeros (moleculas de gran peso) que le dan la propiedad gelatinosaLas particulas inhaladas quedan aqu atrapadas por la gran diversidad de cadenas laterales de carbohidratos de las MM Capa periciliar: Anteriormente denominada capa sol Brinda un medio de baja friccin para un rpido batido ciliar y protege a la superficie epitelialFigura 1

Inmunidad Innata que acta en el moco traqueobronquial o lquido superficial de la va area (LSVA)

Protenas del ComplementoLizosimaDefensinas LactoferrinaInhibidor de las leucoproteasas secretoriasCatelicidinas

DESTRUYEN U OPSONIZAN AL BACILO ALGUNOS MACROFAGOS ACTIVADOS PODRIAN DESTRUIR A ESCASOS BACILOSINFECTANTES

36Muchos de ellos tienen capacidad antimicrobianaProteins of the complement cascadeLysozyme (an inflammatory or epithelial cell enzyme that breaks down bacterial cell walls[primarily of gram-positive organisms])Lactoferrin (a protein that sequesters iron required for bacterial growth)Defensins (proteins produced by various cell types that disrupt microbial cell integrity by increasing membrane permeability). Hay 3 tipos las alfa, beta y tetha. La alfa y la teta son producidas por PMN y la beta por las clulas epitelliales. La alfa pueden inducir a la quimiotaxis de monocitos y clulas t. Las beta son de 2 tipo la uno es estructural y la dos es inducible por citoquinas. Las defensinas en general estimulan a macrfagos, clulas B, clulas epiteliales, neutrfilos para la produccion de IL-8, IL-6, LTB4, IL-10, IFNgSecretory leukoprotease inhibitor (a protein that inhibits neutrophil elastase, which also demonstrates antimicrobial activity)Cathelicidins and bacterial permeability-inducing protein (neutrophil peptides that display inhibitory activity against gram-negative bacteria)

Roitt et all. Inmunologa. Editorial Harcourt. 5taedicin pp346-351Los lisosomas son vacuolas que contienen potentes enzimas hidrolticas y free radicals cuya actividad ptima se desarrolla a pH cido(4.5-5) , condicin que se da en el interior de los fagolisosomas y que es mantenida gracias a una bomba de protones dependiente de ATP.

FAGOSOMALISOSOMAS

BOMBA H+/ATP ASA ADHESINAS -1 Nramp1

Enzimas digestivas (Hidrolasas, catepsinas)H+

Calciocalmodulina

APOPTOSIS

>2 aos el riesgo es bajo de realizar enfermedad< 2 aos el Riesgo alto de realizar Enfermedad


AlvoloMacrfagoBacterias

TNF- IL-1, IL-6 , Quimiocinas

Sadek MI, Sada E, Toossi Z, Schwander SK, Rich EA. Chemokines induced by infection of mononuclear phagocytes with mycobacteria and present in lung alveoli during active pulmonary tuberculosis. Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19:513-521.

5 um

42Alveolo

Wang Q. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 33 41

Actividad delNeutrfiloCD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-1) y CD62-E (selectina E)

43TNF es una CK de membrana que es liberada luego de activacin del TACE (por accin de LPS y ROS) entonces deja de ser una proteina de superficie. El TNFa puede actuar en 2 receptores TNFR1 y TNFR2. Ambos receptores pueden estimular NFkB. El TNFR1 interacciona con el TNF disuelto, mientras que el TNFR2 solo reacciona con el estructural.Las IL-1a e IL-1b son proteinas que se encuentran sintetizadas en el citoplasma y pueden ser liberadas gracias a la calpaina y caspasa-1 respectivamente. Pueden interactuar con sus receptores especficos IL1RI e IL1RII. El IL1RI puede interactuar con ambas IL-1s, pero solo este receptor estima al NFkB. IL1RII es una proteina de membrana que no produce trransduccin ya que no tiene seccin citoplasmatica, por lo que es un distractor que hace que se una las IL-1s disminuyendo la actividad que podrian tener al vincularse con la IL1RI.El neutrfilo que abandona la MOR normalmente muere a las 24 hrs y es aclarado de la circulacin por la MOR, hgado y bazo, pero gracias a las sustancias quimiotxicas prolosga su vida (incluir LTB4). Una vez dentro del alveolo se encarga de la destruccin de grmenes inhalados.El neutrfilo se une al endotelio por CD11/CD18 ICAM-1. Al momento que se produce esta union a nivel de las Clulas Endoteliales (CE) se estimula las xantino oxidasa, se incrementa la produccion de ROS, se estimula el p38 MAPK y el endotelio se pone rgido, facilitando el paso del neutrfilo a traves de l. El neutrfilo se mete al alveolo entre el neumocito tipo I y el tipo II en vez de entrar entre tipo I y tipo IMIP-2 proteina inflamatoria del macrfagoTACE (TNF-alpha converting enzyme)HNE elastasa de neutrfilo humano

Wang Q. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 33 41

FagocitosisDefensinas y Protegrinas antimicobacterianas (PAMs o pptidos antimicrobianos)los neutrfilos, pueden fagocitar a la micobacteria, sin la capacidad suficiente para eliminarla.

La funcin de los neutrfilos es contener a las micobacterias evitando su diseminacin, mientras son sustituidos gradualmente por macrfagos alveolares activados.

Yosuke Miyakawa et all. In vitro activity of the Antimicrobial Peptides Human and Rabbit Defensines and Porcine Leukocyte Protegrin against Mycobacterium tuberculosis. Infection and Immunity. Mar. 1996 pp 926-932.(+) IL8

Al llegar los BK a los pulmones stos son ingeridos por macrfagos. Algunos mueren, otros persisten y se multiplican


Cmo se reconoce a la Mycobacteria?

En el reconocimiento inmune hay que destacar el protagonismo de los receptores tipo Toll o TLR (Toll-like receptors), un grupo de receptores filogenticamente conservados e importantes mediadores de la inmunidad innata. En este sentido TLR-1/2/6 y TLR-4 en conjuncin con CD14 (protena de membrana) interactan con componentes de la pared celular de la bacteria como lipoprotenas y lipoarabinomanan (LAM), componente fundamental de la pared las micobacterias.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 L892

Clases de Toll-Like ReceptorsBasu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 L892

LIPOARABINOMANAN

50El TLR2 interviene en el control del aspergilus fumigatus permitiendo la expresin de IL-18 y su control evitando el ABPA. Se une a lipoproteinas, acdo lipoteicoico y lipoarabino manamEn la Infeccin por VSR la TLR4 interviene en la unin de la proteina F a dicho receptor en el macrfago permite la expresin de IL-12, IL-6 e IL-1beta, ademas facilita la actividad de la NK que depuran al virus.LPS estimula al TLR4, si es a dosis bajas se manifiesta una respuesta predominante Th2 pero si es a dosis altas permite una respuesta Th1POLI IC acido poliriboinosnico y ac poliribocitidnico

De los TLR cabe destacar que no estn slo presentes en la superficie de la APC sino que tambin se encuentran en los fagosomas, por lo que el reconocimiento inmune se produce con o sin fagocitosis previaBasu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 L892


El tipo celular ms importante en el primer contacto entre el sistema inmune innato del animal y la micobacteria es la clula fagoctica o macrfago alveolar (MA).El MA forma parte del grupo de las clulas presentadoras de antgeno (APC).Estas clulas tratan de fagocitar la bacteria y de destruirla mediante la formacin de fagolisosomas. La capacidad para eliminar la bacteria depender de factores relacionados con el sistema inmune de la persona y de factores de virulencia propios de la bacteria.Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. IndianJ Med Red 120, October 2004. pp 213-232.

FAGOSOMALISOSOMAS

BOMBA H+/ATP ASA ADHESINAS -1

LIPOARABINOMANANQUINASASPathogenesis of Tuberculosis: New InsightsNICHOLAS A. BE and WILLIAM R. BISHAICenter for Tuberculosis Research, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine,Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, U.S.A.Ca+2/CALMODULINA

Mecanismos de evasin micobacteriana

Modulacin de la presentacin antignica para evitar respuesta por clulas T.Secrecin de enzimas catalasa y superxido dismutasa evitan la toxicidad por radicales libres e iones superxido.Alteran la funcin de la adhesinas lisosomales.Elaboran quinasas de calidad eucariota y sulfatidas que inhiben la formacin del fagolisosoma y bloquean la accin de free radical.Immunitary response in Tuberculosis and the role ofMycobacterium tuberculosis secretion antigens in its protection,pathology and diagnosis. Review.Invest Clin 2008; 49(3): 411 - 441

AntgenosAccinCPF-10ESAT-627-kDaAumenta la secrecin de interfern gamma65-kDaCPF-1070-kDa90-kDaIncrementan su sntesis ante estmulos estresantes, la disminucin de nutrientes y el incremento de temperatura38-kDa27-kDa19-kDaInduce una respuesta humoral38-kDa27-kDaInduce respuesta TH127-kDaComplejo 30/32-kDaMPT-64Son utilizados en inmunizacin27-kDa16-kDaCPF-10Aumenta la produccin de xido ntrico40-kDaInhibe a las enzimas lisosomales16-kDaElimina clulas T CD8+19-kDaInhibe la expresin del MHC clase II19-kDaInhibe la presentacin antignica19-kDaActiva los neutrfilosCPF-10ESAT-6Aumenta la secrecin de factor de necrosis tumoralCPF-10Aumenta la secrecin de IL-10

IACCIONES MODULADAS POR LOS ANTGENOS DE Mycobacterium tuberculosis


DIFUSINBACILARINVASIN A OTROS MACRFAGOSPathogenesis of Tuberculosis: New InsightsNICHOLAS A. BE and WILLIAM R. BISHAICenter for Tuberculosis Research, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine,Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, U.S.A.

FAGOCITOSIS DE BACILO POR MACROFAGO

La capacidad de las micobacterias para causar enfermedad est estrechamente asociada con su capacidad para sobrevivir dentro de los macrfagos de acogida.

Como consecuencia de este proceso se puede provocar la destruccin de la micobacteria o bien puede esta sobrevivir, multiplicarse y generar la lisis del macrfago alveolar infectado. Cuando esto se produce acuden otras APC: clulas dendrticas y los monocitos, que volvern de nuevo a intentar la fagocitosis de la bacteria. Resulta paradjico que la APC sea una clula efectora clave en la destruccin de la micobacteria y que, al mismo tiempo, sta sea la clula hospedadora preferida para su multiplicacin.

Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. IndianJ Med Red 120, October 2004. pp 213-232.

La destruccin de la micobacteria en su interior conlleva la activacin de una quinasa asociada al receptor de la interleuquina-1 (IL-1R-associated kinase-IRAK) que activa el factor de transcripcin NF-b (factor nuclear kappa B) y provoca la liberacin de diferentes citoquinas.


Simultneamente, a travs de los TLR presentes en la membrana de la APC, se activa la protena MyD88 (myeloid differentiation protein 88), que es el nexo de unin entre todos los TLR e IRAK y que es fundamental para la activacin de las APC inducida por micobacterias. NO (ROL VITAMINA D),free radicals, H2O2


Roitt et all. Inmunologa. Editorial Harcourt.5ta edicin

Roitt et all. Inmunologa. Editorial Harcourt.5ta edicin 1234

Roitt et all. Inmunologa. Editorial Harcourt.5ta edicin 123

Rivas-Santiago B, Vieyra-Reyes P, AraujoZ. The Cellular Immune Response in Pulmonary Tuberculosis. Invest Clin 2005; 46(4):391-412.

T CD4+T CD8+MacrfagoClula DendriticaActivacinMHC-IIMHC-I

ACP

Th1Th2IL-12, TNF- (linfotoxina) e IFN-promoviendo la respuesta inmune celular y laactivacin de macrfagosIL-4,IL-10 e IL-13 tienen la capacidad de modularnegativamente la respuesta Th1

Saposinas, Caspasas.Inducen apoptosis de las clulas husped Tc1

Apoptosismacrfagos

Clulas de Langhans

GRANULOMA O INFLAMACIION PULMONAR INESPECIFICAGANGLIOS REGIONALES

La infeccin latente se establece en microambientes microaerofilos donde el bacilo se adapta, modificando la expresin de muchos de sus genes, alterando su metabolismo y de esta manera desacelerando su replicacin y sobreviviendo en ambiente pobres de oxigeno por muchos aos.

BACTEREMIA SILENCIOSASIEMBRAS ORGANICAS


SIEMBRAS ORGANICAS

DE PREFENCIA EN LUGARES DONDE EXISTE EL SISTEMA RETICULO ENDOTELIAL ABUNDANTE

LA POSIBILIDAD QUE PROSPERE LA INFECCION DEPENDE DE LA TENSION PARCIAL DE OXIGENO.

GRANULOMAGANGLIOS REGIONALES

VA LINFTICA, BRONCOGENA

VA HEMATOGENA ES EL ORGANO CON MAS PRESION PARCIAL DE OXIGENO. APICAL Y DORSALES LOS MAS COMPROMETIDO

Incidencia de Tuberculosis activa en personas con PPD(+) por factores de riesgoInfeccin TB recienteInfeccin < 1 ao12.9(6)Infeccin 1-7 aos1.6HIV35-162 (28)Usuario de Drogas EVHIV seropositivo76.0(31)HIV seronegativo o desconocida10.0(31)Silicosis 68(37)Halllazgos de TBC previa2-13.6(35)Peso alteradoPeso bajo por 15% > 2.6(35)Peso bajo de 10-142.0Preso bajo de 5-9%2.2Peso con 15% de estandar1.1Sobrepeso > 35%0.7Factor de Riesgo TB/1000personas ao

80

Riesgo relativo de desarrollar TB activaSilicosis 30(37,38)D, mellitus2.0-4.1(42-44)IRC/hemodialisis10-25.3(39-41)Gastrectoma2-5( 45-47)Baypass-yeyuno-ilieal27-63(48-49)Trasplante de rgano slidosRenal37(50)Cardiaca20-74(51,52)Carcinoma de Cabeza y cuello16(53)Condicin clnicaRiesgo relativo

81

REACTIVACION90 %REINFECCION O INFECCION

disminucin del Sistema inmune . (Inmunidad celular)J Am Geriatr Soc 1992; 40:17887.Respirology (2010) 15, 747763

Hay, hermanos, muchsimo que hacer.

Csar Vallejo

Curar a veces,apoyar frecuentemente,consolar siempreTrudeau

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