fisiopatologia de la hipertension arterial pulmonar
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FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL
PULMONAR
Dr. Miguel Ayala León
Residente 2do año cardiología
Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez"
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VASCULOPATIA PROLIFERATIVA
• VASOCONSTRICCION
• PROLIFERACION CELULAR
• FIBROSIS
• TROMBOSIS
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HALLAZGOS ANATOMOPATOLOGICOS
• Hiperplasia intimal y fibrosis
• Hipertrofia media• Trombosis en situ de
arterias pulmonares pequeñas y arteriolas ( lesiones plexiformes
• ESTO ES IGUAL EN TODOS PACIENTES GRUPO 1!!!!
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• Pacientes con HAP tiene predisposición genética para enfermedad vascular pulmonar y un factor modificado es el que activa el proceso de la enfermedad
•Incremento de endotelinas (vasoconstrictor y mitogénico)•Disminuye niveles de Oxido nítrico•Disminuye niveles de prostaciclina
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MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
• Vasoconstricción pulmonar excesiva
• Remodelado vascular afecta (intima media y adventicia) disminuye área vaso
• Disminución de compliance de la arteria pulmonar
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CAMBIOS INTIMA
• Injuria endotelial• Proliferación celcular• Invasión de la intima por
células tipo miofibroblasto
• Deposito en la matrix extracelular
• Obstrucción del lumen por lesiones plexiformes
• Proliferación de celular musculares lisas
- CAMBIO ESTADO INACTIVO APROLIFERRATIVO.-REMODELADO ASOCIA EVENTOSINFLAMATORIOS CRONICOS
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DESBALANCE MEDIADORES VASODILATADORES
• Disminución PGI2• Disminución ON, generado por ON sintetasa• Disminución GMP (segundo mensajero ON)• Incremento nivelede de Dimetilarginina (inhibidor
endógeno de la ON sintetasa• Incremento de endotelina 1 y tromboxano• Incremento de 5 HT (vasoconstrictor) algunas drogas
como flefluranina y aninorex usan este mecanismo• Anormalidades canales de K y calcio en relación a tono
vascular pulmonar• Receptores de calcio 3 y 6 se sobreregulan en las CML
en HAP• Vasoconstricción hipoxica se media con Recep.Ca++ 6
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PROLIFERACION CELULAR Y REMODELADO VASCULAR
• La estimulación endotelial de proliferación de CML a través de receptores de endotelina A y B
• Receptor 5 HT causa proliferación de CML• Influjo sostenido de calcio del espacio
extracelular o de sitios de reserva da efectos mitogénicos en CML
• Remodelado se ve art.pulm. Largas y pequeñas
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FACTORES DE CRECIMIENTO
• Se unen y activan receptores de tirosincinasa de superficie
• Factores de crecimiento son potente mitogénos y quimiotácticos de células vasculares
• Activación de receptores Tirosincinasa dan proliferación celular, migración, RESISTENCIA a la apoptosis
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FACTORES DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR (FCEV)-
FCVE 2
• Estos se expresan en las lesiones plexiformes
• Juegan papel en FSP de HAP aun su rol no es claro para valorar terapéutica
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FACTOR DE CRECIMIENTO BASICO FIBROBLASTICO (FCBF)• Se han visto incrementados en
concentración en orina en pacientes con HAP
• Incrementa en respuesta a hipoxia y a hipertensión pulmonar en ratas
• Infusión IV de RNA interfiriente pequeño de FCBF revierte HAP inducida en ratas
• Posible agente terapéutico objetivo
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FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO
PLAQUETARIO(FCDP)
• Es mitogénico y quimiotactivo
• Incrementada la expresión de sus receptores en pacientes con HAP severa
• Señalización esta sobreregulada en pacientes con HAPi
• La infraregulación en ratas mejoro sobrevida en HAP inducida
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FACTOR DE CRECIMIENTO HEPATICO
• Disminuye expresión en hipoxia
• Tiene efecto protector al remodelado de vasculatura pulmonar
• Necesita más estudios clínicos y preclínicos
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PROTEASAS Y ELASTASAS
• MMP (metaloproteasas de la matrix extracelular) rol modulador de la estructura de proteínas extracelulares
• MMP encargados de liberar factores de crecimiento relacionado a la matrix
• Sobreregulación de MMP y de la actividad endógena de la elastasa vascular genera remodelado vascular pulmonar y precipita HAP
• Al inhibir la MMP en ratas con HAP da mejoría.
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RECEPTOR TIPO 2 PROTEINA MORFOGENICA DEL HUESO
• Mutaciones del gen se ve en pacientes con HAP hereditaria y algunas idiopáticas
• Mas de 140 mutaciones
• Produce apoptosis el receptor en algunos tipo de células u una vía anormal permite exceso de proliferación y crecimiento de células endoteliales
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• Mutaciones del gen TGF tipo I de superfice del ALK1 dan HAP severa en familias con telengectasia hemorrágica
• Variantes del alelo del gen 5HT incrementan la actividad en paciente con HAPi severa
• Mutación gen de Endoglina: proteína relacionada a vasculopatia 1
• Mutaciones CAV1.CMAD9,KCNK3
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NOTCH (proteína transmembrana)
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NOTCH• Señalización del notch esta involucrada en varios
aspectos de desarrollo vascular incluyendo vasculogenesis, angiogenesis y diferenciación vascular de las celular musculares lisas
• NOTCH 3 expresa en adultos regula la identidad y maduración de CML
• Interactúa en la expresión de los genes de proteínas contráctiles
• Promueve la proliferación de CML• Hipoxia inducida el factor 1 alfa activa a los genes de
respuesta NOTCH• NOTCH 3 se expresa en biopsias de pacientes con HAP
no familiar• TTO con inhibidor de gama secreatas de receptores de
NOTCH atenúa la HAP en modelos de ratas
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PPARS (RECEPTOR ACTIVADO PROLIFERADOR DE
PEROXISOMA)• Son ligandos activadores de factores de transcripción en
procesos fisiológicos desde lipogenesis a inflamación • PPAR se expresa abundantemente en endotelio
vascular pulmonar pero no en lesiones angiogenicas plexiformes en pacientes con HAP
• Disminución de PPAR en paredes vasculares produce HAP entonces la estimulación de PPAR alivia HAP
• Activación de PPAR gama reduce niveles de endotelina 1 y dimetilargina (inhibidor endógeno de ON sintetasa)
• Agonistas de PPAR en ratas revirtió HAP• Problemas efectos cardiovasculares
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INFLAMACION COMO GATILLADOR
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INFLAMACION COMO GATILLADOR
• Microorganismos afectan la circulación pulmonar directamente obliterqando las venas pulmonares o indirectamente por inflamación
• HVH 8 vasculotropico asociado a desordenes angioproliferativos, trofismo por células endoteliales y linfocitos B y regula angiogénesis, genera lesiones plexiformes
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• Esquistosomiasis (20% de enfermos desarrolla HAP)
• Esquistosomiasis induce respuesta inflamatoria e inmune
• Huevos Es. Activa células T y expresan TGF B: esquistosoma mansoni Inhibina activina (SMInAct)
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CITOCINAS
• Incrementan niveles circulantes de FNT, IL 1B, IL 6, factor quimiotáctico proteína 1
• Linfocitos B y T, macrófagos se ven en las lesiones plexiformes HAP
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QUIMIOTACTICOS
• Rol de reclutamiento de leucocitos
• Inician adherencia endotelias y extravasación
• Hay sobreexpresión FKN que esta incrementada en CD4 y CD8 linfocitos T en pacientes con HAP en células inflamatorias que rodean a células plexiformes
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TROMBOSIS
• Usando trombografía se demostró que pacientes con HAPi tienen fenotipo de hiper coagulabilidad
• Factor Tisular esta sobreregulado en la vasculatura pulmonar en HAP
• Incrementan niveles de plasma de Fibropeptido A
• Incrementan niveles de inhibidor plasminogeno 1
• Incrementa la actividad del FVW en HAPi
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ROLE DE LA MITOCONDRIA (Hipótesis de Warbug)
• Cambio en el metabolismo de la glucosa de fosforilacion oxidativa a glicolisis
• Glicolisis menos efectiva en generar ATP
• FFDG se usa para rastrear este mecanismo
• Ventrículo Derecho en pacientes con HAPi muestran este cambio metabólico
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HIPERTROFICA VENTRICULAR DERECHA
• VD hipertrofia cuando trabaja con incremento de resistencia en circulación pulmonar es un mecanismo compensador
• VD acumula masa muscular (inc. síntesis de proteínas e inc. Tamaño de miocito) y el inc grosor pared ventricular
• GC se mantiene pero por la persistencia de resistencias elevadas da disfucnion contráctil esto progresa a dilatación y a falla
• Inc. Stress parietal impide percusión miocárdica• Alteraciones flujo sistólico de la Ar.Cor.Derecha da
isquemia del VD • Estiramiento mecánico traduce en las vías de
señalización intracelular de las integrinas • Cambios metabolismo glucosa en VD da inc captación
FFDG
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BIBLIOGRAFIA
• 1.-Mechanisms of disease: pulmonary arterial hypertension Ralph T. Schermul, Nat. Rev. Cardiol. 8, 443–455 (2011)
• 2.- Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. ,Nazzareno Gali, Rev Esp Cardiol. 2009;62(12):1464.e1-e58 - Vol. 62 Núm.12, version corregida 2011
• 3.- www.uptodate.com