Fisiologia/patologia dell’emostasi

dr. A. Carrer Clinica EmatologicaASST Monza

Visione ‘tradizionale’

Come studiamo l’emostasi in vivo…dove sono le cellule?!

Prothrombin Time (PT)°measures the time to fibrin clot when a tissue factor source (thrombomodulin) + Ca++ is added in citrated plasma

FVII, FX, FV, FII

activated Prothrombin Time (aPTT)°measures the time to fibrin clot when plasma in incubated with PL + ca++ and activator

FVIII, FXI, FIX, FX, FV, FII (FXII)

Performance dei test in vivo: l'esempio della

cirrosi

Journal of HepatologyVolume 61, Issue 1, July 2014, Pages 148–154

Sindrome da APL

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Trombofilia acquisita con presentazione arteriosa/venosa/placentare associata alla presenza di anticorpi antifosfolipidi, tipicamente anticorpi contro il dominio I della beta2-glicoproteina I.

Criteri classificativi in evoluzione. NO un test +, una malattia Meccanismo di trombosi complesso e ancora in parte non

compreso. Primaria – secondaria – catastrofica (CAPS)

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi - epidemiologia

1-5% della popolazione sana è portatrice di abAPL La prevalenza aumenta con età F:M 5:1 Nei pazienti con LES prevalenza fino a 40% (< 10% APLS) Rischio trombosi 0,5-30%

Giannakopoulos B, Krilis SA. N Engl J Med 2013;368:1033-1044

Pathophysiological Mechanisms of Thrombogenesis and Sites of Action of Possible Therapeutic Interventions.

Criteri diagnostici – International Consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndorme

LAC

Test funzionale che misura la capacità degli APL di allungare test fosfolipidi dipendente = aPTT

Enormi differenze intra-lab ed intra-op 2009 ISTH standardizza due test: 1) DRVVT 2) KCT

LAC -2

Necessari dunque:1) allungamento di test PL-dipendente 2) NO correzione con miscela pool plasma normale3) correzione con sovrasaturazione in PL

Schematic Representation of the Crystal Structure (Fishhook Configuration) of β2-Glycoprotein I (β2GPI).

Results of Direct Enzyme-Linked Immunosorbent Assays of Affinity-Purified Antiphospholipid Antibodies in Patients with the Antiphospholipid Syndrome.

Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome

Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome, Volume: 178, Issue: 2, Pages: 181-195, First published: 24 March 2017, DOI: (10.1111/bjh.14632)

Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome

Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome, Volume: 178, Issue: 2, Pages: 181-195, First published: 24 March 2017, DOI: (10.1111/bjh.14632)

Lupus anticoagulants and thrombosis: analysis of 4 studies on 226 patients and 447 controls.Odds ratios with 95% CI are grouped according to the site and type of thrombosis and

the study design.

Monica Galli et al. Blood 2003;101:1827-1832

©2003 by American Society of Hematology

Comparison of lupus anticoagulants (▪) and anticardiolipin antibodies (■) for their association with thrombosis: analysis of 5 studies on 753 patients and 234 controls.Odds ratios with 95% CI

are grouped according to the site and type of thrombosis and the ...

Monica Galli et al. Blood 2003;101:1827-1832

©2003 by American Society of Hematology

Anticardiolipin antibodies and thrombosis: analysis of 11 cross-sectional, case-control, and ambispective studies on 1883 cases and 2469 controls.Odds ratios with 95% CI are grouped

according to the site and type of thrombosis and the antibody isotype.

Monica Galli et al. Blood 2003;101:1827-1832

©2003 by American Society of Hematology

Anticardiolipin antibodies and thrombosis: analysis by antibody titers.

Monica Galli et al. Blood 2003;101:1827-1832

©2003 by American Society of Hematology

Stratificazione rischio trombosi e profilo anticorpale

This figure compares the association with thrombosis for aCL (□) and the LAC (■).

David A. Garcia et al. Blood 2007;110:3122-3127

©2007 by American Society of Hematology

Cut-off > 30, HR 3,1 IC 1,8-7,1

This figure compares the association with thrombosis for aCL (□) and the LAC (■).

David A. Garcia et al. Blood 2007;110:3122-3127

©2007 by American Society of Hematology

APL profile and thrombosis

Trombofilia erediatria

Anomalie 'loss of function'

Martinelli I, SISET

Martinelli I, SISET

Anomalie 'gain of function'

Martinelli I, SISET

Diffusione homo sapiens

Diffusione F V leiden

Blood 2012 120:1353-1355

A chi chiederli

Trombosi in età giovanile (< 50) Trombosi spontanee Trombosi superficiali recidivanti Trombosi in sede atipica (SNC – splancniche; +

JAK/EPN) Soggetti asintomatici con familiarità per TEV Necrosi cutanea da warfarin (carenza PC) Porpora fulminante neonatale (PC)

Cosa chiedere

Dosaggio funzionale ATIII Dosaggio funzionale PS/PC Ricerca mutazione FV Leiden Ricerca mutazione FII G20210 A LAC, ACA, ab antiB2GPI Omocisteina basale + stato vitamine gruppo

B/folati

Tempistica

MAI in corso di terapia anticoagulante

Tempistica

MAI in corso di terapia anticoagulante Ad almeno un mese (meglio tre) da sospensione

estroprogestinici (PS carenza e APCR + da ormone)

MAI in corso di evento acuto (falsi positivi per consumo inibitori)

MAI in gravidanza

Anomalie emostasi in gravidanza fisiologica

Carenza PS APCR acquisita ATIII = o lievemente ridotta PC invariata D-dimero sempre attivato Iper-FBG Aumento livelli fattori della coagulazione

(soprattutto FVIII:C) Aumento livelli vWf

Piastrinopenia da eparina

Case Vignette

• A 64-year-old woman who is hospitalized with endocarditis and whose condition is clinically stable while she is receiving intravenous antibiotic agents has had a decrease in platelet count from 161,000 per cubic millimeter on day 7 of hospitalization to 60,000 per cubic millimeter on day 9.

• She has been receiving low-molecular-weight heparin at a dose of 40 mg per day since admission.

• How should her case be further evaluated and treated?

Pathogenesis of Heparin-Induced Thrombocytopenia.

Greinacher A. N Engl J Med 2015;373:252-261

Importance of PF4/heparin ultralarge complexes (ULCs) in HIT pathogenesis.

Gowthami M. Arepally Blood 2017;129:2864-2872

Timing of HIT and Rationale for Platelet Count Monitoring at Various Time Points.

Greinacher A. N Engl J Med 2015;373:252-261

4T Scoring System for Evaluating the Pretest Probability of Heparin-Induced Thrombocytopenia.

Greinacher A. N Engl J Med 2015;373:252-261

Diagnosis of HIT.

Greinacher A. N Engl J Med 2015;373:252-261

Conclusions and Recommendations• The patient described in the vignette had a marked decrease in the platelet count after several days of therapy with low-molecular-weight heparin, which raises concern about HIT.

• Calculation of the 4T score is recommended to determine her risk of HIT.

• Her score of 5 points (decrease in platelet count, 2; timing, 2; thrombosis, 0; and likelihood of other reasons, 1, since her endocarditis is stable and the platelet count is too high for antibiotic-induced immune thrombocytopenia) places her at intermediate risk.

• Although routine screening for PF4–heparin antibodies is strongly discouraged, patients at intermediate or high risk should undergo this testing.

• A positive anti–PF4–heparin IgG enzyme immunoassay is necessary for the diagnosis of HIT but is nonspecific.

Conclusions and Recommendations

• A strongly positive test (optical density, >1.5) or positive platelet-activation assay would strongly support the diagnosis of HIT.

• Treatment involves the prompt cessation of heparin and the initiation of an alternative anticoagulant (argatroban or danaparoid, both of which are approved for this indication, or fondaparinux or bivalirudin, with use of these agents supported by case series).

Coagulazione intravascolare disseminata

definizione

definizione

Sindrome clinica sempre secondaria (eventi di varia natura), dovuta a un eccesso di trombina, che superando i meccanismi di controllo (ATIII, TM-PC/PS, TFPI) determina una massiva coagulazione intravascolare sistemica che comporta:

1) danno ischemico multiorgano2) consumo fattori emostasi/PLT: sanguinamento anche fatale.

Cause

Infezioni (qualunque germe ma soprattutto G-)

Neoplasie solide ed ematologiche (soprattutto leucemia acuta promielocitrica

Trauma/ustioni

Complicanze ostetriche (embolismo liquido amniotico, abruptio placentiae, ritenzione feto morto)

Ipotermia e ipertermia

Morso di serpente

Embolia grassosa

Rigetto trapianto

Miscellanea (trasfusione ABO incompatibile, emangiomi, aneurismi grossi vasi, reazioni allergiche severe anche farmacologiche)

•Ruolo della Trombomodulina nella coagulopatia da sepsi

J Intensive Care. 2015; 3(1): 1.

•Ruolo della Trombomodulina nella coagulopatia da sepsi

••J Intensive Care. 2015; 3(1): 1.

Coagulopatia nella leucemia acuta promielocitica

Una diagnosi difficile

Necessaria una patologia scatenante Eventi vascolari e/o emorragici diffusi NESSUN test da solo è sufficiente!

Diagnosi differenziali

Una diagnosi difficile – fasi della CID

CID pre-clinica “compensata” CID clinica “scompensata” Insufficienza multiorgano

CID pre-clinica “compensata”

Clinica silente

Lab:PT/aPTT/FBG: normali

piastrine: normalid-dimero: INCREMENTATO

TAT 1+2: incrementatoATIII: ridotta

CID clinica “scompensata”

Clinica: sanguinamento per lesioni (tipicamente venopunture), petecchie/ecchimosi, iniziali segni

clinici/biochimici di danno d'organo

Lab:PT/aPTT/FBG: allungati

piastrine: ridotte d-dimero: molto incrementato

ATIII: ridotta

Danno multiorgano

Clinica: sanguinamento spontaneo anche maggiore, insufficienza multiorgano (rene, fegato)

Lab:PT/aPTT/FBG: molto allungatipiastrine: severamente ridotte

d-dimero: molto incrementatoATIII: severamente ridotta

Una diagnosi difficile

Perchè è importante una diagnosi precisa di overt-CID

Diagnostic approach to the patient with a catastrophic thrombotic presentation.

Thomas L. Ortel et al. Blood 2015;126:1285-1293

©2015 by American Society of Hematology