fisiologÍa de la reproducciÓn...
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FISIOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN HUMANA
Ginecólogo Obstetra
Máster en Reproducción Humana
DR. MARCO GARNIQUE MONCADA
• Una ESTIMACIÓN CONSERVADORA permite asumir que hasta el 10% de las parejas presentan algún problema de fertilidad a lo largo de su vida reproductiva, lo que representaría de 50 a 80 millones de personas en todo el mundo
UNDP/UNFPA/WHO/World Bank. Development and research training in Human Reproduction porgram
IMPACTO
FÍSICO.
PSICOLÓGICO.
ECONÓMICO.
SOCIAL.
The impact of social relations among men and women in fertility treatment on the decision to terminate treatment D Vassard, R Lund, A Pinborg, J Boivin, L Schmidt - Human reproduction, 2012 - ESHRE
Hasta hace poco, las
PAREJAS INFÉRTILES se
veían OBLIGADAS A
ACEPTAR SU CONDICIÓN o
en su defecto a optar por la
ADOPCIÓN.
Avances científicos, médicos y técnicos han logrado
devolver a estas parejas la esperanza…
LA REPRODUCCIÓN HUMANA
• Representa para cada individuo la posibilidad de perpetuarse (código genético) a través de sus descendientes.
• En Resumen se requiere:
– Hombre / Mujer
– ESPERMATOZOIDE / OVOCITO METAFASE II
– Hipotálamo – Hipófisis – Gónada
– ESTRUCTURAS ANATÓMICAS PARA TODO EL PROCESO DE REPRODUCCIÓN.
– Fertilización – implantación – Desarrollo EmbrioFetal
GnRH
ROGER GUILLEMIN Y ANDREW V. SCHALLY PREMIO NOBEL DE FISIOLOGÍA 1977
• Regula de MANERA SIMULTÁNEA la secreción de dos hormonas: FSH y LH.
• Debe secretarse de MANERA PULSÁTIL para ser eficaz.
• Secreción pulsátil de GnRH varía tanto en FRECUENCIA como en AMPLITUD durante todo el ciclo menstrual, y se encuentra regulada de manera muy precisa.
• La FASE FOLICULAR se caracteriza por pulsos frecuentes de amplitud pequeña.
• La FASE FOLICULAR TARDÍA se incrementan tanto la frecuencia como la amplitud de los pulsos.
• la FASE LUTEÍNICA ocurre un alargamiento progresivo de la Frecuencia, al igual que una disminución en la Amplitud de los mismos.
GnRH
LOS GAMETOS
• OVOGONIAS se forman a partir de las células germinales primordiales (CGP). Se originan en el epiblasto
• célula diploide que producen células haploides. funcional (el ovocito),
• ESPERMATOGONIAS son células diploides, inmóviles y sin diferenciar
LAS CÉL. GRMINALES SON CÉL DIPLOIDES Q DAN ORIGEN A CÉLULAS HAPLOIDES (MEIOSIS) El intercambio de material genético entre cromosomas de Origen Materno y Paterno
Aumentaran marcadamente la diversidad genética de las células haploides resultantes.
REPRODUCCIÓN SEXUAL
Los gametos maduros se fusionan durante la FERTILIZACIÓN para formar una nueva célula DIPLOIDE ÚNICA (CIGOTO)
EDAD % DE EMBRIONES ANORMALES SEGÚN EDAD DE
LA MUJER (p<0.001) n: 6000 Embriones
< 35 años 51%
Entre 35–40 años 60%
>40 años 78%
Fertility and Sterility Vol. 95, No. 3, March 1, 2011
FISIOLOGÍA OVÁRICA
• La CÉLULAS GERMINALES PRIMORDIALES (CGP) se localizan en la pared del Saco Vitelino (1000 a 2000).
• El desarrollo del ovario inicia a la 5ta semana.
• Las CGP migran hasta las crestas gonadales donde serán OVOGONIAS (6ta sem)
• A la sem 10 las OVOGONIAS aparecen rodeadas de una ÚNICA capa de células planas : FOLÍCULOS PRIMORDIALES (FP).
• A los 5 MESES DE VIDA INTRUTERINAHAY 7 MILLONES DE OVOGONIAS/FP
• sin embargo a partir de éste momento comenzará un proceso de atresia llegando AL NACIMIENTO 2 MILLONES QUE FORMARÁN LOS FOLÍCULOS PRIMORDIALES (FP).
• Al NACIMIENTO ya no hay Ovogonias, sólo Folículos Primordiales (FP) con su respectivo Ovocito 1°
• Los Folículos Primordiales (FP) se transformarán en FOLÍCULOS PRIMARIOS (F1)
Busso, N y Pellicer, A. Inducción de la Ovulación. Elseiver 2014.
The possible effect of neurotrophins on folliculogenesis. Oogonia and pregranulosa cells associate into primordial follicles, with flattened granulosa cells, (a `resting' stage of development). Oocytes with too few granulosa cells die at this point. Surviving oocytes are contained in follicles that have enough granulosa cells to provide the oocyte with sufficient neurotrophins. Follicles that leave the primordial stage and enter the primary stage exhibit rounding up of granulosa cells and undergo oocyte growth. Trk receptors have no effect on primary follicle survival.
Desarrollo gónoda a las 12 semanas
Embrión de 7 semanas
Feto de 7 meses
GAMETOGÉNESIS
• 7° mes de vida intrauterina: 1° División Meiótica, una vez iniciada queda en DIPLOTENE DE PROFASE 1. (dictioteno)
• La niñez la mayor parte de los F. PRIMORDIALES experimentan un proceso de ATRESIA: PUBERTAD sólo 400 000 Folículos.
• La atresia continua después de la Menarquia.
• La MEIOSIS SE REANUDA horas antes de la OVOCITACIÓN por efecto del pico de LH.
• Por lo que entre 400 a 500 F. Primordiales llegarán a ser Folículos de GRAAF. (alcanzarán la “ovulación”OVOCITACIÓN).
Velázquez, J.A.; Mendieta, E. (2004). «Desarrollo folicular». Encuentros en la biología (Depto. Biología Molecular y Biquímica, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga) (98): 4–7
Para la Práctica . . .
• SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO.
• FALLA OVÁRICA OCULTA.
• FALLA OVÁRICA PRECOZ
• Se ha Comprobado que SOP disponen de una mayor dotación folicular, en el nacimiento (Franks. Development of polycystic ovary syndrome. 2006).
• La DOTACIÓN FOLICULAR se encuentra disminuida generalmente por un importante componente genético, relacionado con el cromosoma X (Xq27.2/Xq27.3: “región FOP1”; Sindrome X frágil Xq27.3). (Callejo y Coroleu. Fallo
Ovárico Prematuro 2008).
• DIFERENTES FACTORES pueden acelerar la pérdida de la dotación folicular:
– Exposición a productos tóxicos.
– Quimio y Radioterapia.
– Antidepresivos.
– Estrés
– Tabaco
– EPI
– Cirugía Ginecológica
– Síndromes Autoinmunitarios
DINÁMICA DEL DESARROLLO FOLICULAR
• En el momento del NACIMIENTO, los ovarios contienen entre 1 y 2 millones de ovocitos localizados dentro de sus respectivos folículos primordiales.
• Al llegar a la PUBERTAD sólo quedan entre 300.000 – 500.000 ovocitos.
• A lo largo de la VIDA REPRODUCTIVA se produce una DISMINUCIÓN PROGRESIVA DE LA RESERVA FOLICULAR que está relacionada con la edad.
Morphometric studies of small follicles in ovaries of women at different ages. Gougeon A, Chainy GB. J Reprod Fertil. 1987 Nov;81(2):433-42. Mark A. Edson,a Ankur K. Nagaraja,a and Martin M. MatzukaThe Mammalian Ovary from Genesis to Revelation. Endocr Rev. 2009 Oct; 30(6): 624–712.
GAMETOGÉNESIS, Durante éste proceso el Folículo pasa por diferentes ESTADIOS:
RECLUTAMIENTO INICIAL RECLUTAMIENTO CÍCLICO
McGee EA, Hsueh AJ. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. Endocr Rev. 2000;21:200-14
• En cada ciclo ovárico es reclutado entre 20 a 30 folículos preantrales (Reclut cíclico). Naturalmente sólo Ovocita 1.
• El Folículo Primordial que se desarrolla en cada ciclo:
– Proliferación de células foliculares, Folículo Primario, Folículo Preantral, Folículo Antral.
– Formación de Tecas
– Formación de Zona Pelúcida
– Diferenciación del Ovocito 1° a Ovocito 2°
DINÁMICA DEL CRECIMIENTO FOLICULAR (Gougeon 1987)
• Fase de CRECIMIENTO PREANTRAL
transformación del F. Primordial a F. Secundario
• Fase de CRECIMIENTO PERIANTRAL
F. Secundario hasta previa al reclutamiento.
• Fase de CRECIMIENTO EXPONENCIAL
Dependiente de gonadotropinas
– Reclutamiento
– Selección
– Dominancia
– Ovocitación
Morphometric studies of small follicles in ovaries of women at different ages. Gougeon A, Chainy GB. J Reprod Fertil. 1987 Nov;81(2):433-42.
FASE DE CRECIMIENTO EXPONENCIAL
• Reclutamiento Corresponden a aquellos folículos que ALCANZAN LA FASE LÚTEA TARDÍA DEL CICLO PREVIO. La FSH induce la activación de la AROMATASA, para la síntesis de E2 (cel granulosa)
• Selección Uno de los folículos reclutados capta mayor cantidad de LH - FSH
• Dominancia El folículo seleccionado, al captar mayor cantidad de FSH, produce mayor cantidad de E2
• Ovocitación El incremento de E2 desencadena la secreción aguda de LH
(F1)
(F2)
(F3)
(F.GRAAF)
Ovocitación: Ovocito en Metafase II (MII)
• P4(21fur) de Mujeres que ovularon= 20 +/- 10 ng/ml.
• Folículo v1/2 crecimiento= 1,5 mm/día.
• La ovulación ocurre con folículos de entre 18 y 24 mm.
• Existe una correlación lineal entre el tamaño del folículo y Concentración de E2
• La función más común:
– Producción de Ovocitos MII.
– Producción de Hnas Sexuales.
• En cada ciclo menstrual sólo un Folículo, el Dominante (FD) está destinado a completar la maduración y Ovocitación.
• Después que el CCO (Complejo cúmulo oóforo) es secretado, la pared del folículo se transforma en una GLÁNDULA ENDOCRINA (Cuerpo Lúteo), que secreta P4 y E2, para mantener el embarazo.
• En la infertilidad de las parejas las causas se reparten casi por igual, Factor Masculino es responsable único del 30% de los casos, y la Mujer entre el 30% (Patel ZP. Male Factor Assessment in
Infertility. Med Clin N Am 2001;95:223-34)
• La introducción del ICSI, en 1992. Abrió la posibilidad de tratamientos a varones con Oligozoospermia grave e inclusive a aquellos con Azoospermia.
ESPERMATOZOIDE
Evaluación de la Infertilidad masculina por parte del Ginecólogo
• ANAMNESIS.
• EXPLORACIÓN FÍSICA.
• ANÁLISIS DEL SEMEN.
• PRUEBAS COMPLEMENTARIAS:
– Evaluación Hormonal.
– Evaluación Genética.
– Estudios de Imagen.
– Evaluación de la función de los espermatozoides.
– Evaluación de los Radicales Libres de Oxígeno.
– Integridad del ADN.
• Es una célula de 50 um y se desplaza a 75um/seg.
• Morfológicamente se divide:
– Cabeza.
– Pieza intermedia.
– Cola.
– Pieza Final.
• Produce 4.4 millones de SPZ/gr de testículo / día (125 millones en ambos testículos).
• Después del coito solo unos pocos cientos son capaces de atravesar el moco cervical
• Morfología <4% disminuye considerablemente el éxito de IIU y de la FIV (1)
• Con valores <4% se debería indicar ICSI (3)
• POSIBLES CAUSAS POR TERATOZOOSPERMIA:
– Alteraciones moleculares
– Relación entre anomalías morfológicas y Reacción acrosómica
– Altos contenidos de EROS
– Aumento de la Fragmnetación del ADN.
1. Van der Waart. Predictive value of normal sperm morphology in ontrauterine insemination (IIU). Hum Reprod Update 2001.
LA ESPERMATOGÉNESIS
• Difiere significativamente en el hombre, ya que las CGP migran al testículo y entran en un estado de hibernación hasta la pubertad.
• Por influencia de T y otras hnas, las ESPERMATOGONIAS se dividen MITOTICAMENTE y generan 2 cohortes de células hijas:
– Las células de una cohorte se siguen DIVIDIENDO POR MITOSIS.
– La Segunda cohorte entra en DIVISIÓN MEIÓTICA y se convierte en ESPERMATOCITO, ESPERMÁTIDE, ESPERMATOZOIDE MADURO.
• TRANSPORTE A TRAVÉS DEL CERVIX
• TRANSPORTE A TRAVÉS DEL ÚTERO.
• TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS TROMPAS.
LA TRAVESÍA
MARCO GARNIQUE MONCADA
Ginecólogo de la Unidad de Medicina Reproductiva del INMP
Máster en Reproducción Humana
ICSI Inyección Intracitoplasmática de Espermatozoides
• INDICACIONES FLEXIBLES: – Pocos Ovocitos – Primer ciclo de TRAAC – Mala calidad ovocitaria
• INDICACIONES ABSOLUTAS: – Mala Recuperación de semen – Factor Masculino grave – Azoospermia – Infertilidad de causa inmunitaria – Semen valioso – Fallo de fecundación en FIV – Fallo de Gestación en IIU – DGP – Otros
Remohi y col. Manual práctico de Laboratorio de Reproducción Asistida. 2013 pag 155
EL CIGOTO ES UN EMBRIÓN UNICELULAR DE 46
CROMOSOMAS
A PARTIR DE LA PRIMERA DIVISIÓN MITÓTICA
EL EMBRIÓN DE 2 CÉLULAS CONTINUA HASTA
BLASTOCISTO.
SE IMPLANTA EN EL ENDOMETRIO UTERINO
ALREDEDOR DEL DÍA 6 DE DESARROLLO
EL EMBRIÓN DE 16-32 CÉL : MÓRULA
LAS BLASTÓMERAS SE COMPACTAN Y FORMAN
UNA CAVIDAD DENOMINADA BLASTOCELE:
BLASTOCISTO, RODEADA POR UNA MONOCAPA
CELULAR: TROFOECTODERMO Y UNA MASA
CELULAR INTERNA: EMBRIÓN.
PARA IMPLANTAR DEBE SALIR DE LA ZONA
PELÚCIDA (HATCHING)
MARCO GARNIQUE MONCADA
Ginecólogo de la Unidad de Medicina Reproductiva del INMP
Máster en Reproducción Humana
ES EL PROCESO POR EL CUAL EL EMBRIÓN EN FASE
DE BLASTOCISTO SE FIJA EN EL ENDOMETRIO PARA
CONTINUAR SU DESARROLLO
TERCIO MEDIO Y SUPERIOR DE LA PARED POSTERIOR
DEL ÚTERO.
VENTANA DE IMPLANTACIÓN (6-10 DESPUÉS DE
OVULACIÓN). D20-D24.
REGULADO POR FACTORES ENDOCRINOS,
PARACRINOS Y AUTOCRINOS, TANTO A NIVEL
ENDOMETRIAL COMO EMBRIONARIO
CITOQUINAS Y LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
juegan un papel importante como mediadores locales de las acciones de las hormonas esteroideas sobre el endometrio, con el objetivo de prepararlo para la implantación. Se cree que SEÑALES PROCEDENTES DEL EMBRIÓN preimplantatorio podrían INDUCIR LA PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS POR EL ENDOMETRIO que, a su vez y mediante la unión a receptores específicos de membrana, activarían la expresión de moléculas de adhesión como las INTEGRINAS, encargadas de mediar la adhesión del blastocisto al endometrio.
La infiltración de Leucocitos en la decidua: cél NK, Mo, Lin T.
Dirigido por Quimoquinas desde el epitelio Endometrial con
un patrón temporal definido por E2, P4 y Blastocisto.
- chemokine, interferon gamma-inducible protein 10 kDa (IP-10), during early gestation. J Biol Chem 2003; 278: 29048–29056. - Bulmer, J, Jonhson, PM: Immunohistochemical characterization of the decidual leukocytic infiltrate related to endometrial gland epithelium in early human pregnancy. Immunology 1985; 55: 33-44.
APOSICIÓN
ADHESIÓN
ROTURA DE LA BARRERA EPITELIAL.
INVASIÓN
OCURRE ENTRE EL D6-D7 DE LA FERTILIZACIÓN
EL BLASTOCISTO SE ORIENTA DE FORMA ESPECÍFICA
CON SU MASA CELULAR INTERNA.
DETERMINA LA LOCALIZACIÓN DE LA PALCENTA.
Moléculas de Adhesión y anti-adhesión se encuentran en el estado de ENDOMETRIO RECEPTIVO y NO RECEPTIVO
INTEGRINAS alfa3, beta4, alfa1, reguladas hormonalmente y tiene un pico de expresión específicamente en la VENTANA DE IMPLANTACIÓN.
INTEGRINAS poseen un Efecto SELECTIVO, es máximo en estadio de Blastocisto y menor cuando el embrión se bloquea
In vitro: el EMBRIÓN es capaz de regular la expresión INTEGRINA alfa3 en el epitelio endometrial para inducir un patrón favorable de su propia implantación.
PINÓPODOS, presentes en la Ventana de Implantación, absorben fluidos y macromoléculas, favoreciendo el contacto entre Endometrio y Blastocisto
El embrión induce APOPTOSIS del Epitelio Endom. de esta forma el embrión se abre camino a través del Epitelio Endom. Induciendo muerte celular programada por contacto directo del trofoblasto, lo que posibilita destruir la membrana basal y procediendo a la INVASIÓN
EL TROFOBLASTO EMBRIONARIO PENETRA EN EL ESTROMA E
INVADE LOS VASOS MIOMETRIALES
PROCESO AUTOLIMITADO REGULADO FUNDAMENTALMENTE POR
FACTORES PROTEOLÍTICOS E INMUNOLÓGICOS. ESTÁ MEDIADO
POR PROTEINASAS QUE DEGRADAN LA MATRIZ EXTRACELULAR
(MEC) COMO LA SERINPROTEASAS, LAS METALOPROTEINASAS Y
LAS COLAGENASAS36
RELACIÓN INMUNOLÓGICA ENTRE MADRE Y FETO EN EL
MOMENTO DE LA IMPLANTACIÓN EXISTEN
TRES HECHOS CONTRASTADOS:
Madre y Embrión poseen una dotación genética e inmunológica distinta.
Durante el embarazo, la madre posee una inmunidad celular y humoral normal y
la gestante puede desarrollar una respuesta immunológica ante antígenos
extraños incluyendo los fetales.
El útero no es un órgano inmunológicamente privilegiado. En animales de
experimentación pseudo-embarazadas, la inserción en el útero de material
inmunogénicamente extraño como piel de otros animales o embriones de otras
especies produce un rechazo inmediato. Sin embargo, cuando son transferidos
los propios embriones, estos implantan normalmente y se desarrollan
CALIDAD DE LOS GAMETOS.
CALIDAD EMBRIONARIA.
RECEPTIVIDAD ENDOMETRIAL.
VENTANA DE IMPLANTACIÓN .
CORRECTO SOPORTE DE FASE LÚTEA.
ADECUADA TOLERANCIA INMUNOLÓGICA.
ANOMALÍAS DE LA CAVIDAD UTERINA
ALTERACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LA RECEPTIVIDAD
ENDOMETRIAL
ENDOMETRITIS CRÓNICA
SÍNDORME ANTIFOSFOLÍPÍDICO Y TROMBOFILIAS
Hidrosalpinx
