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Firenze 17/4/2013

Progetto di ricerca: “Studio delle anomalie morfo-funzionali tiroidee, dell’incidenza

del deficit di GH e dell’efficacia della terapia sostitutiva in pazienti con sindrome di

Williams-Beuren”

La sindrome di Williams-Beuren (WBS; OMIM 194050) è una malattia genetica rara

con incidenza di circa uno su 15-20.000 nati vivi, caratterizzata dalla presenza di

anomalie cardiologiche (di solito stenosi sopravalvolare aortica, SSA), ritardo

psicomotorio, dismorfismi facciali caratteristici, oltre ad un profilo cognitivo e

comportamentale specifico (Tabella 1).

I soggetti con WBS presentano una facies caratteristica, con setto nasale appiattito e

punta del naso globosa, bocca larga, con labbro inferiore anteverso, guance

prominenti, edema periorbitale, epicanto e, spesso, iride 'a stella'. Con l'età, il viso

diventa più stretto e assume lineamenti grossolani.

Il profilo cognitivo è caratterizzato da deficit visuo-spaziale, che contrasta con le

buone capacità di linguaggio. I bambini affetti presentano un comportamento

ipersociale e interagiscono bene con le altre persone, sono molto sensibili al rumore

(iperacusia) e hanno buone capacità musicali.

La prevalenza delle carie è elevata e si associa, a volte, a ipoplasia dello smalto. Dal

punto di vista oftalmologico, il 40% di questi bambini presenta strabismo e/o difetti

di rifrazione.

Tabella 1. Frequenza delle anomalie associate alla sindrome di Williams

Caratteristiche fenotipiche Frequenza (%)

Ipersensibilità al suono

Microdontia

Malocclusione

Anomalie cardiovascolari

Ipertensione

Enuresi

Anomalie strutturali apparato urinario

Infezioni ricorrenti delle vie urinarie

Nefrocalcinosi

Difficoltà di alimentazione

Costipazione

Diverticoli colici

Cute lassa

Ernie (inguinali e/o ombelicali)

Ipermobilità articolare

Anomalie del cammino

Bassa Statura

90

95

85

80

50

50

20

30

< 5

70

40

30

90

40-50

90

60

50

Come riportato prima, si possono osservare già alla nascita malformazioni vascolari

(75%), come la stenosi sopravalvolare aortica e la stenosi dell'arteria renale, che può

causare ipertensione arteriosa reno-vascolare. Vi può anche essere un’ipercalcemia,

soprattutto in epoca neonatale, che può evolvere in nefrocalcinosi.

Dal punto di vista genetico, la WBS è dovuta ad una microdelezione cromosomica

della regione q11.23 del cromosoma 7, rilevata generalmente dalla FISH (ibridazione

in situ fluorescente), che permette la diagnosi nel 95% dei casi; un’altra possibilità è

offerta, per una migliore caratterizzazione della delezione, dal cosiddetto “cariotipo

molecolare”.

Questa microdelezione, che di solito è sporadica, comporta la perdita di alcuni geni,

compreso il gene dell'elastina. Il 96% dei casi mostra, infatti, una delezione di circa

1,5 Mb nella regione 7q11.23 fiancheggiata da due dupliconi di 400kb con il 95% di

omologia reciproca. Il restante 4% dei casi è dovuto, invece, all'inversione della

stessa regione cromosomica.

Follow-up

L’evolutività della WBS richiede il monitoraggio degli apparati a rischio, per

controllare e prevenire le possibili complicanze. Di seguito sono indicate le indagini

cliniche e di laboratorio raccomandate, le possibili patologie che fanno parte della

storia naturale della WBS e la cadenza dei controlli:

• Problemi auxologici: bassa statura, microcefalia, obesità, pubertà anticipata; sono

indicati controlli periodici per il peso, l’altezza e la circonferenza cranica, utilizzando

le curve di accrescimento specifiche per la sindrome.

• Problemi oculistici: strabismo e astigmatismo; i controlli periodici devono essere

concordati con lo specialista in relazione al problema di base.

• Problemi otorinolaringoiatrici: otiti medie ricorrenti; i controlli periodici prevedono

l’esame audiometrico per lo screening di una eventuale ipoacusia conduttiva.

• Problemi odontostomatologici: malocclusione, agenesia di alcuni denti, ipodontia;

sono indicate visite odontoiatriche annuali dopo i 3 anni e ortodontiche dopo gli 8

anni.

• Apparato cardiovascolare: stenosi aortica sopravalvolare, stenosi periferiche delle

arterie polmonari, ipertensione arteriosa. Sono indicati controlli periodici: a) quando

l’ecocardiografia identifica una condizione patologica gli esami devono essere

eseguiti periodicamente, secondo le indicazioni del cardiologo; b) quando

l’ecocardiografia è normale il controllo deve essere annuale; c) è indicata la

misurazione annuale della pressione ai quattro arti per monitorizzare il rischio di

ipertensione arteriosa.

• Problemi gastrointestinali: difficoltà alla alimentazione, vomito secondario a

reflusso gastro-esofageo, ernia iatale, stipsi, prolasso rettale, diverticolite; sono

indicati controlli periodici e il trattamento dietetico per prevenire la stipsi.

Intolleranza al glutine: sono opportuni controlli periodici dei markers della malattia

celiaca.

• Problemi renali: malformazioni delle vie urinarie, infezioni urinarie ricorrenti,

enuresi; sono indicati controlli periodici, in particolare: a) l’ecografia renale e

vescicale ogni 3 anni; b) l’esame delle urine ogni anno; c) la determinazione della

creatininemia e dell’azotemia ogni 2 anni.

• Metabolismo del calcio: ipercalcemia, ipercalciuria; è indicato: a) il controllo della

calcemia ogni 2-4 anni e al momento della comparsa di sintomi correlati ad un

aumento dei suoi valori; b) l’esame delle urine per lo studio del rapporto

calciuria/creatininuria ogni 2 anni, se il test è normale; c) la misurazione dell’apporto

di calcio con la dieta; d) la valutazione nefrologica in caso di nefrocalcinosi.

• Problemi ortopedici: contratture articolari, sinostosi radio-ulnare, cifoscoliosi; sono

indicati controlli ortopedici annuali a partire dall’età di 3 anni.

• Patologia tiroidea: ipotiroidismo; sono indicati controlli periodici e il dosaggio

degli ormoni tiroidei alla nascita e, successivamente, ogni 4 anni, con scadenze più

ravvicinate se i valori sono alterati (vedi paragrafo successivo).

• Problemi neurologici: ipotonia centrale, ipertonia periferica, iperreflesia , raramente

malformazioni cerebrale (Arnold-Chiari tipo I) e ictus cerebrovascolari; sono

indicate visite neurologiche annuali e, quando indicato, esami neuroradiologici.

• Problemi psicologici/psichiatrici: ritardo dello sviluppo psicomotorio, ritardo del

linguaggio (caratteristica l’abilità linguistica e il deficit visivo-spaziale), disturbi del

comportamento (ipersensibilità ai rumori, ansia, difficoltà nell’attenzione), disturbi

del sonno; sono indicate valutazioni psicologiche periodiche, valutazioni

psichiatriche alla comparsa dei sintomi, polisonnografia in presenza di disturbi del

sonno.

• Problemi anestesiologici: le complicazioni successive all’anestesia e le morti

improvvise sono state documentate molto raramente; ogni intervento in anestesia

deve essere monitorizzato dal pediatra, dal cardiologo e dall’anestesista.

Caratteristiche auxo-endocrinologiche e presenza di deficit di GH

La bassa statura rappresenta una delle caratteristiche principali della WBS (Morris et

al, 1988; Boscherini et al, 1993; Pankau et al, 1992); per questo sono disponibili

delle curve di crescita specifiche (Pankau et al, 1992).

Circa 2/3 dei pazienti presentano un ritardo di crescita prenatale, mentre altri possono

mostrare una ridotta crescita postatale e nella prima infanzia. La velocità di crescita

tende a migliorare generalmente dopo 3-4 anni d’età, ma la loro statura adulta è al di

sotto dei limiti per la popolazione normale (Morris et al, 1988), ed inferiore a quanto

atteso dal potenziale genetico basato sull’altezza dei genitori. Spesso vi è una

proporzione tra arti e tronco a sfavore dei primi.

È stato evidenziato nel sesso femminile la presenza di due diversi patterns di crescita,

legati alla diversa età di inizio dello sviluppo puberale (anticipato e normale rispetto

alla popolazione generale) e caratteristiche di maturazione ossea (Partsch et al,1999).

Infatti il circa il 20% delle ragazze con WBS, contrariamente a quanto fino a pochi

anni fa ritenuto (Scothorn & Butler, 1997; Cherniske et al, 1999; Douchi et al, 1999;

American Academy of Pediatrics, Committee on Genetics, 2001) può sviluppare una

pubertà precoce gonadotropino-dipedente (Partsch et al,1999). Altre hanno invece un

età di inizio dello sviluppo puberale nel range normale per età. Globalmente, l’età

della prima mestruazione è più precoce rispetto alla popolazione generale, variando

tra 10,3 anni (Morris et al, 1988) e 11,6 anni (Pankau et al, 1992). Di più difficile

interpretazione i dati sui soggetti di sesso maschile; per quanto possibile, i dati

evidenzierebbero un inizio puberale anticipato rispetto alla popolazione generale.

Infine, molti individui con WBS hanno un aspetto “vecchieggiante” per la presenza

di lipodistrofia.

Non vi sono studi sulla frequenza del deficit di GH nei pazienti con WBS. Noi

abbiamo diagnosticato questa patologia in un nostro paziente con WBS che

presentava notevole bassa statura e ridotta velocità di crescita. La terapia è stata

finora eseguita per pochi mesi per cui non abbiamo ancora elementi per giudicare

sulla sua efficacia e sugli eventuali effetti collaterali in particolare nei riguardi

dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide. Vi sono in letteratura pochissimi casi di WBS

con deficit classico di GH e sottoposti al trattamento: la risposta in termini di crescita

staturale è stata buona, senza effetti collaterali. Non vi sono motivi per pensare che in

questa sindrome l’incidenza del deficit di GH possa essere differente rispetto alla

popolazione generale. Pensiamo sia interessante controllare questo dato e anche la

risposta alla terapia con GH nei pazienti con WBS, in cui sia diagnosticato il deficit

dell’ormone, in una casistica maggiore in modo da poterne trarre elementi utili a

chiarire i due punti.

Funzione e morfologia tiroidea

Fino a non molti anni fa, la presenza di un’alterata funzione tiroidea nella WBS era

ritenuta poco frequente; solo alcuni studi avevano descritto che circa il 25% dei

pazienti presentavano alti valori di TSH, ma con normali livelli di fT4 ed assenza di

gozzo ed autoanticorpi antitiroide. Queste modificazioni apparivano essere transitorie

ed i livelli di TSH tendono a normalizzarsi dopo i dieci anni di vita.

Ipotiroidismo congenito. La presenza di casi di ipotiroidismo congenito in soggetti

con WBS è raramente descritta. In una paziente con WBS è stata riportata la

presenza di una ectopia tiroidea ed in un’altra è stata osservata una

ipertireotropinemia, legata probabilmente alla presenza di una emiagenesia tiroidea.

Ipotiroidismo acquisito non autoimmune. Sono stati descritti vari pazienti con WBS

in cui l’ipotiroidismo acquisito dopo la nascita era dovuto a difetti strutturali della

ghiandola come ipoplasia totale o parziale, più frequente, o emiagenesia, rara, con

maggiore coinvolgimento del lobo sinistro rispetto al destro

Sono state osservate infine forme di tiroidite autoimmune, ma molto rare (Tabella 2).

Tabella 2. Caratteristiche delle anomalie tiroidee nella sindrome di Williams

Anomalia Caratteristiche

Ipotiroidismo congenito

Ipotiroidismo acquisito non autoimmune

Malattia tiroidea autoimmune

Descritto raramente

Relativamente frequente

Molto rara

Razionale dello studio

La causa dell’anormale morfologia e sviluppo della ghiandola tiroide nei pazienti con

sindrome di Williams è sconosciuta e non sappiamo, inoltre, perché il lobo sinistro

sia maggiormente coinvolto rispetto al destro. Appare interessante notare che è

sconosciuto come alcuni pazienti con WBS presentino una condizione di

eutiroidismo con così marcate ipoplasie tiroidee.

Inoltre non è dato sapere come sia l’evoluzione dello sviluppo tiroideo in questi

pazienti, essendo stati condotti ad oggi solo studi trasversali.

A questo scopo ci proponiamo di seguire i pazienti in età pediatrica con WBS

longitudinalmente con una valutazione periodica non solo della loro funzionalità

tiroidea e del profilo anticorpale, ma anche della morfologia tiroidea documentando

la crescita della ghiandola tiroide.

Lo studio prevede la valutazione semestrale di fT4, TSH ed annuale degli anticorpi

anti tireo-perossidasi (antiTPO) ed antitireoglobulina (antiTG), oltre alla esecuzione

di una ecografia tiroidea annuale con calcolo del volume tiroideo in relazione alle

misure antropometriche dei pazienti.

Lo scopo dello studio sarà anche quello di valutare longitudinalmente

l’accrescimento della ghiandola tiroidea in modo da evidenziare la genesi e

l’evoluzione dell’ipoplasia tiroidea in questi pazienti.

Inoltre in tutti i pazienti sarà controllata periodicamente la crescita staturo-ponderale

ed in quelli che avranno i criteri auxologici previsti dalla nota 39 AIFA per la statura

sarà effettuato lo studio della funzionalità somatotropinica mediante test ti stimolo

con clonidina ed arginina, in modo da poter diagnosticare la presenza di deficit di

GH ed instaurare terapia sostitutiva. Questo ci permetterà di valutare sia l’incidenza

di questa patologia nei soggetti con WBS che l’efficacia e gli eventuali effetti

collaterali della terapia con GH.

Prof Salvatore Seminara

Direttore della Scuola di Specializzazione in Pediatria

Università degli Studi di Firenze