fileshare.ro rezumat substantial
DESCRIPTION
fdsTRANSCRIPT
-
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE TRGU MURE
FACULTATEA DE MEDICIN
TEZ DE DOCTORAT
Pregatit n cotutel cu Universitatea Claude Bernard Lyon 1, Frana
Doctorand
SCRIDON Alina
TITLU :
Atrial Fibrillation
Insights Concerning the Arrhythmogenic Substrate
Fibrilaia atrial Aspecte referitoare la substratul aritmogenic
Conductori tiinifici: Prof Dr Dan DOBREANU / Prof Dr Philippe CHEVALIER
-
Introducere i obiectivele studiului
Fibrilaia atrial este cea mai frecvent form de aritmie cardiac, avnd o inciden de
aproximativ 1% n populaia general i ajungnd pn la 8% la subiecii n vrst de peste 80
de ani.1 Prezena aritmiei afecteaz semnificativ calitatea vieii i se asociaz cu creterea
semnificativ a morbiditii i mortalitii prin accidente vasculare cerebrale,
tromboembolism sau insuficien cardiac.2 Incidena fibrilaiei atriale este n cretere la nivel
mondial, reprezentnd o problem major de sntate public.1 Aceasta este n principal
consecina numrului din ce n ce mai mare de pacieni cu afeciuni cardiace, mbuntirea
managementului infarctului miocardic i insuficienei cardiace, mpreun cu extinderea
segmentului de pacieni vrstnici i instrumente mbuntite de diagnostic.
Aceste date epidemiologice au impulsionat o serie de studii s incerce s dezvolte
tratamente eficiente pentru fibrilaia atrial si complicaiile asociate. Pn n prezent, nici unul
nu a obinut rezultatele dorite. Opiunile terapeutice disponibile n prezent sunt adesea puin
eficiente, cu suficiente efecte secundare neplcute care explic lipsa frecvent de aderen a
pacienilor la tratament. Acest impas se datoreaz n mare msur nelegerii incomplete a
mecanismelor fiziopatologice ale acestei aritmii.
Este general acceptat faptul c fibrilaia atrial nu poate fi explicat printr-un mecanism
unic; un mecanism poate predomina asupra altuia la un anumit pacient, frecvent ns cu
participarea mai multor mecanisme la un acelai pacient. Fiziopatologia fibrilaiei atriale pare
a fi influenat de multiple mecanisme care acioneaz n proporii diferite n diferite
circumstane clinice i care interacioneaz ntr-un mod dinamic n diferite etape ale evoluiei
naturale a aritmiei.
Un dezechilibru autonom, o serie de anomalii structurale ale atriul stng, precum i
diverse anomalii moleculare, au fost recent implicate n fiziopatologia fibrilaiei atriale i ale
complicaiilor sale, precum accidentul vascular cerebral.3-5
Cu toate acestea, o serie de
ntrebri continu s rmn fr rspuns. Pn n prezent nu este clar dac exist o relaie
direct ntre un dezechilibru autonom i apariia aritmiilor atriale i care este sensul acestui
dezechilibru, dac severitatea remodelrii structurale a atriului stng este similar n populaia
general de pacieni cu fibrilaie atrial cu datele raportate n studiile anterioare i care sunt
principalele componente ale acestei remodelri structurale, sau dac down-regularea expresiei
genei Pitx2 este prezent numai n atriul stng al pacienilor cu fibrilaie atrial sau acest
defect molecular precede i favorizeaz dezvoltarea acestor aritmii. Mai mult dect att,
expresia anormal a genelor care codific curenii ionici, proteinele matricei extracelulare sau
-
proteinele implicate n cuplajul intercelular au furnizat rezultate contradictorii i o serie de
markeri moleculari ai fibrilaiei atriale rmn cu siguran s fie identificai. Probabil cea mai
important ntrebare este dac aceste anomalii nsoesc doar aritmiile atriale sau dac ele
preced i favorizeaz apariia acestor aritmii. Este de ateptat ca rspunsul la aceste ntrebri
sa conduc la identificarea a noi inte terapeutice pentru tratamentul i profilaxia aritmiilor
atriale.
Implicarea inflamaiei n apariia aritmiilor atriale a fost deasemenea raportat ntr-o
serie de studii clinice i experimentale.6 Cu toate acestea, originea i severitatea inflamaiei la
pacienii cu fibrilaie atrial rmn incomplet nelese. n plus, chiar existena unui astfel de
sindrom n ntreaga populaie de pacieni cu fibrilaie atrial este un subiect de controvers,
din moment ce mai multe studii nu au reuit s demonstreze un nivel ridicat de markeri
inflamatori la aceti pacieni.7-9
Astfel, gradul de severitate al inflamaiei la pacienii cu
fibrilaie atrial i sursa nivelurilor ridicate ale markerilor inflamatori la aceti pacieni rmn
s fie stabilite.
Date recente sugereaz implicarea disfunciei endoteliale n fiziopatologia riscului
tromboembolic la pacienii cu fibrilaie atrial.10,11
Niveluri ridicate ale unor markeri pro-
trombotici de origine endotelial, inclusiv ale factorului von Willebrand (vWF), au fost
documentate la pacienii cu fibrilaie atrial.12,13
Cu toate acestea, sursa vWF n aceast
populaie rmne necunoscut. Studiile experimentale sugereaz c secreia vWF ar putea
proveni din celulele endocardului atrial,14
sau, pe de alt parte, ar putea fi o consecin a
disfunciei endoteliale generalizate,15
dar pn n prezent originea exact a vWF rmne
necunoscut.
Complexitatea mecanismelor fiziopatologice ale fibrilaiei atriale susine necesitatea
unei abordri multidisciplinare. Obiectivul acestei teze a fost de a evalua o serie de
mecanisme fiziopatologice implicate n fibrilaia atrial i complicaiile asociate fibrilaiei
atriale, folosind o abordare translaional, multidisciplinar.
Un nou model de aritmii atriale spontane la obolani
Studiile pe modele animale au asigurat o mai bun nelegere a mecanismelor fibrilaiei
atriale. De fapt, mecanismele clasice care continu s formeze baza nelegerii noastre legate
de fiziopatologia fibrilaiei atriale au fost elucidate cu ajutorul studiilor experimentale. Ultimii
ani au cunoscut o accelerare considerabil a activitii n acest domeniu, inclusiv dezvoltarea
unei game largi de modele de fibrilaie atrial n situaii patologice clinic semnificative i un
numr din ce n ce mai mare de modele pe oareci transgenici.
-
Cu toate acestea, nici unul dintre aceste modele nu reproduce cu exactitate aritmia
observat n practica clinic. Modelele experimentale de tahiaritmii atriale spontane nc
lipsesc. ntr-adevr, o serie de studii anterioare au raportat episoade de "tahicardie atrial sau
fibrilaie atrial spontan" la animale.16,17
Cu toate acestea, n toate aceste modele, aritmia a
aprut doar dup utilizarea a diferite protocoale de stimulare sau intervenii farmacologice,
sau experimentele au fost efectuate pe cord izolat. O serie de caracteristici cheie pentru
apariia acestor aritmii, precum remodelarea structural, electric sau autonom ar fi putut fi
artificial induse n aceste modele. Astfel, "spontan" ar putea s nu fie termenul cel mai
adecvat pentru a descrie tipul de aritmii observate n aceste studii. ntrebarea principal este
dac observaiile fcute pe astfel de modele pot fi extrapolate la om i dac mecanisme
similare sunt implicate n apariia aritmiei, avnd n vedere lipsa de similitudini evidente ntre
aceste modele animale i aritmia atrial observat la om.
Prin urmare, scopul principal al acestui studiu a fost de a dezvolta un model
experimental care s prezinte de manier reproductibil tahiaritmii atriale spontane la
obolani. Avnd n vedere faptul c naintarea n vrst i hipertensiunea arterial sunt cei doi
factori de risc cel mai frecvent asociai cu o aritmogenicitate atrial crescut,10,11
ipoteza
acestui stdiu a fost c obolanii vrstnici spontan hipertensivi (SHR) ar putea oferi un model
adecvat de aritmii atriale spontane.
Pentru a testa aceast ipotez, emitoare ECG de radiotelemetrie au fost implantate la 8
obolani SHR vrstnici, 4 obolani Wistar-Kyoto (WKY) vrstnici i deasemenea, la 8
obolani SHR tineri i 4 obolani WKY tineri. Pentru cuantificarea n condiii bazale a
evenimentelor aritmice atriale, s-a efectuat monitorizarea ECG pe 24 ore la obolani
contienti. Traseele ECG au fost analizate de ctre doi cardiologi independeni, folosind un
program dezvoltat recent n laboratorul nostru. Numrul total de episoade de tahiaritmie
atrial, extrasistole atriale, cuplete i bigeminisme atriale, a fost cuantificat pe baza
nregistrrilor ECG de 24 de ore. Reproductibilitatea pe termen scurt i mediu a numrului de
evenimente aritmice a fost deasemenea evaluat.
Monitorizarea ECG pe 24 de ore a demonstrat prezena de episoade spontane de
tahiaritmie atrial nesusinut la toi obolanii SHR vrstnici (median 91,5, range 4 - 444
episoade/24h), n timp ce doar 2 din cei 8 obolani SHR tineri au prezentat un singur episod
de tahiaritmie atrial, i nici un episod nu a fost nregistrat la obolanii WKY, indiferent de
vrst. Diferene similare au fost observate cu privire la numrul de extrasistole atriale,
cuplete i bigeminisme. La obolanii SHR vrstnici, mediana duratei totale a episoadelor a
fost de 60 s / 24h (range 2 - 372 s). Mediana duratei episoadelor tahiaritmice a fost de 0,71 s
-
(range 0,53 1,63 s). n acest grup, durata episoadelor a variat ntre 0,43 i 10,90 s, n timp ce
cei 2 obolani SHR tineri au prezentat tahiaritmii atriale cu durata de 0,40 s i respectiv 0,52
s. Aspectul ECG a fost sugestiv pentru un diagnostic de fibrilaie atrial n 30,6% din cazuri.
n restul cazurilor, morfologia ECG a sugerat un diagnostic de tahicardie atrial multifocal.
La obolanii SHR vrstnici monitorizarea ECG a evideniat o reproductibilitate ridicat att
pe termen scurt (variaie medie a numrului de episoade aritmice 18,1% 4,7%) ct i pe
termen mediu (Spearman r = 0,83, P = 0,01) a numrului de episoade aritmice.
Astfel, monitorizarea ECG de 24 de ore a demonstrat prezena de tahiaritmii atriale
spontane, nesusinute, la toi obolanii SHR vrstnici. n plus, numrul mare de extrasistole
atriale izolate, cuplete i bigeminisme n acest grup confirm prezena unei instabiliti atriale
electrice importante la aceti obolani. Aceste rezultate sunt n concordan cu observaiile
clinice i confirm asemnarea dintre acest model experimental i prezentarea clinic a
aritmiei. Apariia spontan de tahiaritmii atriale la obolanii hipertensivi vrstnici este n
concordan cu observaiile clinice, care asociaz aritmiile atriale cu naintarea n vrst i cu
hipertensiunea arterial.8,9,18
Durata scurt a episoadelor tahiaritmice este o caracteristic a
acestui model, consecin a caracteristicilor anatomice ale animalelor mici (mas cardiac
redus).19
Prin urmare, la obolanii SHR, cele mai multe episoade de tahiaritmie atrial s-au
convertit spontan la ritm sinusal, de obicei dup un numr redus de bti aritmice, ceea ce
confirm faptul c rolul unei mase miocardice critice nu poate fi subestimat.
Acesta este primul studiu care raporteaz apariia de episoade spontane de aritmie
atrial la obolani hipertensivi, n lipsa oricrui element intervenional care ar fi putut favoriza
apariia aritmiei, precum i incidena crescut a acestor episoade aritmice odat cu naintarea
n vrst. Acest model permite studiul mecanismelor fiziopatologice ale fibrilaiei atriale, dar
i al eficacitii i toxicitii a diferii ageni terapeutici ntr-un cadru care reproduce cu
fidelitate prezentarea clinic a aritmiei.
Avnd n vedere potenialul enorm al acestui model, am dorit ca n continuare s
evalum prezena, componentele i severitatea a diferite mecanisme fiziopatologice
autonome, structurale i moleculare implicate n apariia aritmiilor atriale n acest nou model
animal de aritmii atriale spontane, printr-o abordare multidisciplinar.
Studiul balanei simpato-vagale la obolanii aritmici
Rolul unui dezechilibru autonom n iniierea i persistena fibrilaiei atriale este bine
cunoscut.20,21
Studii anterioare au demonstrat c un dezechilibru n activitatea sistemului
nervos autonom poate genera modificri semnificative ale proprietilor electrofiziologice ale
-
miocardului atrial i poate facilita apariia fibrilaiei atriale.22-24
Stimularea parasimpatic prin
stimulare electric continu bilateral a trunchiurilor cervicale vago-simpatice, prin perfuzie
cu acetilcolin sau prin denervare simpatic, a fost eficient n inducerea fibrilaiei atriale n
diverse modele animale.22-24
Din punct de vedere electrofiziologic, stimularea vagal
scurteaz perioadele refractare atriale i ale venelor pulmonare i crete dispersia perioadelor
refractare.25
Stimularea simpatic cu izoproterenol sau adrenalin poate favoriza deasemenea
apariia fibrilaiei atriale prin reducerea perioadelor refractare atriale, dar nu promoveaz
fibrilaia atrial la fel de mult ca stimularea vagal, probabil din cauza unei reduceri mult mai
omogene a perioadelor refractare ca rspuns la stimularea simpatic.23
Cu toate acestea, cele
mai multe studii privind rolul sistemului nervos autonom n apariia aritmiilor atriale
sugereaz o participare combinat a ambelor ramuri, cu un dezechilibru simpato-vagal ca
declanator principal al acestor aritmii, mai degrab dect anomalia izolat a unei singure
ramuri.26,27
Astfel, direcia dezechilibrului autonom care favorizeaz aceste aritmii continu s
fie un subiect de controvers.
n consecin, ne-am propus s evalum prezena i caracteristicile unui dezechilibru
autonom n modelul nostru de aritmii atriale spontane la obolani, utiliznd analiza
variabilitii frecvenei cardiace i dou protocoale experimentale care vizeaz cele dou
ramuri ale sistemului de autonom (un protocol de stres emoional i administrarea de
carbamilcolin).
Monitorizarea ECG de 24 de ore a fost realizat la 8 obolani SHR i 4 obolani WKY
vrstnici i la 8 obolani SHR i 4 obolani WKY tineri. Variabilitatea sinusal a fost evaluat
pe baza nregistrrilor de 24 de ore pentru fiecare animal. n plus, pentru a identifica
eventualele modificri semnificative ale tonusului autonom care preced evenimentele
aritmice, am analizat mai multe intervale de activitate aritmic intens i perioadele de 5 min
care au precedat aceste intervale. Parametrii obtinui prin analiza frecvenial a acestor
intervale au fost comparai cu valorile msurate n timpul nregistrrilor de baz.
Avnd n vedere capacitatea sa de a induce stimulare simpatic pur reducnd n acelai
timp sensibilitatea baroreflexelor cardiace, un protocol de stres emoional a fost aplicat
fiecrui animal prin suflarea unui jet de aer n cuc.28
Activitatea aritmic i variabilitatea
sinusal au fost evaluate pe intervalele de 10 min de dinaintea i din timpul protocolul de stres
i comparate. Pentru a evalua aritmogenicitatea atrial ca rspuns la un tonus vagal crescut, au
fost efectuate injecii subcutanate de carbamilcolin, un agonist parasimpatic. Activitatea
aritmic i variabilitatea ritmului cardiac au fost evaluate pe intervalele de 10 min de dinainte
i de dup administrarea de carbamilcolin i comparate.
-
Monitorizarea ECG de 24 de ore a evideniat faptul c obolanii SHR vrstnici au fost
mai bradicardici dect obolanii WKY vrstnici, dect obolanii SHR tineri i dect obolanii
WKY tineri. Analiza variabilitii sinusale a evideniat o scdere semnificativ a
componentelor de joas frecven la obolanii SHR vrstnici comparativ cu obolanii WKY
vrstnici i raporturi mai mici ntre componentele de frecven joas i nalt la obolanii
SHR, indiferent de vrst, n comparaie cu obolanii WKY de aceeai vrst (P< 0,05 pentru
ambii parametrii). La obolanii SHR vrstnici nregistrrile efectuate la interval de o
sptmn au demonstrat o reproductibilitate bun a tuturor parametrilor de variabilitate
sinusal (P> 0,05 pentru toi parametrii). La obolanii SHR vrstnici analiza variabilitii
sinusale nu a artat nici o schimbare semnificativ a componentelor frecveniale n intervalele
de 5 min de dinaintea perioadelor de activitate aritmic intens comparativ cu valorile de baz
(P> 0,05 pentru toi parametrii). Cele mai multe episoade de aritmie au avut loc n timpul
unor perioade de activitate aritmic intens (extrasistole atriale frecvente), dar n 28% din
cazuri episoadele de tahiaritmie atrial au avut precedate de bradicardie sinusal sau pauze
sinusale.
La obolanii SHR vrstnici stresul emotional a eliminat toate episoadele tahiaritmice
(median 0,5; range 0 - 5 episoade n intervalul de 10 min de dinaintea nceperii protocolului
de stres, i nici un episod n timpul expunerii la stres), i a indus scderea semnificativ a
numrului de extrasistole atriale (median 13,5; range 1 - 33 episoade nainte de protocolul de
stres, comparativ cu o median de 1, range 0 - 14 episoade n timpul expunerii la stres, P =
0,04). Nici un episoad de tahiaritmie atrial i nici o extrasistol atrial nu au fost observate la
obolanii WKY, indiferent de vrst, nainte sau dup nceperea protocolului de stres. Nici un
episoad de tahiaritmie atrial i doar un numr redus de extrasistole atriale au fost observate la
obolanii SHR tineri, att nainte ct i n timpul expunerii la stres. La obolanii SHR vrstnici
analiza variabilitii sinusale a evideniat o cretere semnificativ a componentelor de nalt
frecven n timpul protocolului de stres comparativ cu valorile de baz (P = 0,01). Rezultate
comparabile au fost obinute pentru obolanii SHR tineri.
nainte de administrarea de carbamilcolin, obolanii SHR vrstnici au prezentat o
median de 15 extrasistole atriale (range 6 - 29) i nici un episod de tahiaritmie atrial. n
intervalul de 10 min de dup injectarea de carbamilcolin au fost observate o median de 70
de extrasistole atriale (range 40 - 271) i o median de 3 episoade de tahiaritmie atrial (range
1 - 29). n plus, episoadele de tahiaritmie atrial nregistrate dup administrarea de
carbamilcolin (mediana duratei 1,89 s, range 0,90 10,13 s) au fost semnificativ mai lungi
dect episoadele de tahiaritmie atrial observate pe nregistrrile de baz de 24 de ore
-
(mediana duratei 0,71 s, range 0,53 1,63 s, P< 0,001). Nici un episoad de tahiaritmie atrial
i doar un numr redus de extrasistole atriale au fost observate la obolanii SHR tineri, att
nainte ct i dup administrarea de carbamilcolin. La obolanii SHR vrstnici instabilitatea
electric important observat dup administrarea de carbamilcolin, cu un numr ridicat de
extrasistole atriale i episoade de tahiaritmie atrial i puine perioade de ritm sinusal stabil nu
a permis o analiz corect a variabilitii ritmului cardiac.
n acest studiu, componentele de nalt frecven, un indicator al activitii
parasimpatice, nu au fost diferite ntre obolanii SHR vrstnici, care au prezentat un numr
important de episoade de tahiaritmie atrial, i obolanii WKY vrstnici, care nu au prezentat
aritmii atriale. Cu toate acestea, componentele de frecven joas au fost semnificativ mai
sczute la obolanii SHR vrstnici n comparaie cu obolanii WKY vrstnici, i ca urmare
raportul ntre componentele de frecven joas i nalt a fost semnificativ mai redus la
obolanii SHR vrstnici fa de obolanii WKY vrstnici. Astfel, analiza variabilitii
frecvenei cardiace a evideniat un dezechilibru simpato-vagal semnificativ, cu un tonus
simpatic sczut i astfel o hiperactivitate vagal relativ la obolanii SHR vrstnici care au
prezentat aritmii atriale. Modificrile acute ale tonusului autonom care preced apariia
episoadelor de tahiaritmie atrial au fost dificil de evaluat din cauza faptului c aceste
episoade au avut loc n timpul unor perioade de activitate aritmic intens (extrasistole atriale
frecvente). Prin urmare, cea mai mare parte a analizei variabilitii sinusale a fost efectuat
efectiv pe intervale care au precedat imediat perioade de extrasistole atriale frecvente i nu
episoade reale de tahiaritmie atrial, ceea ce ar fi putut influena rezultatele noastre.
n acest model, stresul emoional a restabilit echilibrul autonom prin creterea tonusului
simpatic i a avut efecte antiaritmice semnificative, eliminnd complet episoadele de
tahiaritmie atrial i reducnd dramatic numrul de extrasistole atriale. Pe de alt parte,
stimularea parasimpatic cu carbamilcolin a avut efecte pro-antiaritmice semnificative,
declannd tahiaritmii atriale i crescnd numrul de extrasistole atriale.
O constatare important a acestui studiu este prezena unui dezechilibru simpato-vagal,
cu acelai profil ca i la obolanii SHR vrstnici care au prezentat aritmii, la obolanii SHR
tineri, n ciuda absenei unor evenimente aritmice majore la acest grup. Aceast observaie
sugereaz c dezechilibrul simpato-vagal este prezent la obolanii hipertensivi nainte de
declanarea aritmiilor, dar i c aceast anomalie nu pare s fie suficient pentru a induce
aritmii atriale n acest model, n absena altor factori favorizani. ntr-adevr, raportul ntre
componentele de frecven joas i nalt a fost mai alterat la obolanii SHR vrstnici dect la
cei tineri, sugernd c dezechilibrul autonom devine mai sever odat cu naintarea n vrst.
-
Cu toate acestea, ali factori, precum remodelarea structural, distribuia sau densitatea
anormal a terminaiilor vegetative la nivel atrial sau diverse anomalii moleculare ar putea
aciona deasemenea ca factori favorizani ai aritmiei n acest model.
Studiul histologiei atriului stng la obolanii aritmici
Studiile clinice si experimentale au demonstrat c anomaliile structurale ale atriului
stng preced apariia aritmiilor atriale, dar n acelai timp evolueaz odat cu progresia
acestor aritmii.29
O serie de anomalii histologice sunt observate n mod constant n
eantioanele de atriu stng ale pacienilor cu fibrilaie atrial i includ o gam larg de
anomalii celulare i ultrastructurale.4 mpreun, aceste modificri creeaz un substrat
aritmogenic esenial pentru declanarea i n special pentru persistena acestor aritmii.
O cretere a dimensiunilor celulare nsoit de mioliz, acumulare de glicogen
perinuclear, modificri n expresia conexinelor, fragmentare a reticulului sarcoplasmic i
schimbri ale formei mitocondriilor sunt observate frecvent n eantioanele de atriu stng n
diferite modele animale de aritmii atriale.30
La nivel tisular, remodelarea structural se
caracterizeaz prin pierderea miocitelor i schimbri n structura matricei extracelulare,
asociate cu fibroz interstiial difuz.4 Anomalii structurale i ultrastructurale comparabile cu
cele observate n diverse modele animale de fibrilaie atrial au fost descrise la pacienii cu
fibrilaie atrial. La pacienii cu fibrilaie atrial leziunile raportate sunt ns n general mai
severe dect cele observate la modelele animale de fibrilaie atrial.4,14
Cu toate acestea,
anomaliile structurale ale atriul stng au fost studiate doar n cadrul unor modele n care
aritmia a fost declanat prin mijloace intervenionale i nu au fost niciodat evaluate ntr-un
model de aritmii atriale spontane.
n consecin, ne-am propus s evalum prezena, componentele i severitatea
anomaliilor histologice ale atriul stng n cadrul modelului nostru de aritmii atriale spontane
la obolani, folosind examinarea histologic standard. Pentru acest studiu au fost obinute
eantioane de atriu stng de la 8 obolani SHR i 4 obolani WKY vrstnici. Un sistem de
notare a fost folosit pentru a cuantifica severitatea leziunilor. n cadrul acestui sistem, 0 indic
absena anomaliilor, 1 corespunde unor anomalii uoare, 2 unor anomalii moderate i 3 unor
anomalii severe.
La 6 dintre cei 8 obolani SHR vrstnici au fost observate fibroz atrial endocardic i
interstiial, infiltrate inflamatorii i necroz miocitar de diferite grade de severitate.
Caracteristica cea mai comun a fost fibroza endocardic, care a fost observat la 6 obolani
SHR (scor mediu 1,5 0,4). Nici unul dintre obolanii WKY vrstnici nu a prezentat fibroz
-
endocardic. La 4 obolani SHR, mai multe aspecte de fibroz endocardic precoce,
progresiv, au fost identificate pe un acelai esantion. Pentru nici unul dintre ceilali
parametrii histologici scorul nu a prezentat o diferen semnificativ ntre obolanii SHR i
obolanii WKY vrstnici (P> 0,05 pentru toi parametrii cu excepia fibrozei endocardice). n
plus, la 3 obolani SHR vrstnici examenul histopatologic a identificat prezena unei
tromboze intra-atriale, n timp ce nici unul dintre obolanii WKY nu au prezentat tromboz
intracardiac.
Rezultatele noastre ntresc rolul naintrii n vrst i al hipertensiunii arteriale n
remodelarea atriul stng i n aritmogenicitatea atrial. Cu toate acestea, anomaliile
histologice ale atriului stng observate la obolanii SHR vrstnici care au prezentat aritmii
atriale au fost mult mai puin severe dect cele raportate anterior la pacienii cu fibrilaie
atrial. n plus, doar o fibroz atrial interstiial uoar pn la moderat a fost prezent la nu
mai mult de 3 obolani SHR vrstnici, n timp ce aceast anomalie este constant observat n
eantioanele de atriu stng ale pacienilor cu fibrilaie atrial.4,31
Interesant, unii dintre obolanii SHR vrstnici care au prezentat aritmii atriale nu au
prezentat fibroz endocardic sau o alt anomalie structural a atriului stng. Aceast
constatare sugereaz c relaia dintre remodelarea atrial stnga, respectiv fibroza atrial i
tahiaritmiile atriale ar putea fi de fapt neliniar i c fibroza atrial este mai probabil un
facilitator al aritmogenicitii atriale n cadrul acestui model, mai degrab dect o condiie
sine qua non.
La 3 dintre cei 8 obolani SHR vrstnici examenul histologic a evideniat prezena unei
tromboze intra-atriale, n timp ce nici un obolan WKY vrstnic nu a prezentat tromboz
intracardiac. Aceste rezultate sunt n concordan cu datele clinice care asociaz fibrilaia
atrial cu un risc crescut de morbiditate i mortalitate prin accidente vasculare cerebrale
tromboembolice.32
Studii suplimentare sunt necesare pentru a elucida mecanismele
responsabile de tromboza atrial n cadrul acestui model.
Studiul mecanismelor moleculare ale aritmiilor atriale la obolanii aritmici
O serie de observaii clinice au sugerat c, dei cele mai multe cazuri de fibrilaie atrial
apar ntr-un mediu cardiac favorabil, n 15% pn la 30% din cazuri, etiologia nu poate fi
identificat.33,34
Mai mult dect att, unii dintre aceti pacieni prezint antecedente familiale
de fibrilaie atrial.35
Aceste observaii sugereaz c o serie de factori genetici ar putea
deasemenea contribui la dezvoltarea aritmiei. Genele care ar putea fi responsabile de
declanarea i perpetuarea fibrilaiei atriale includ gene care afecteaz automatismul, durata
-
perioadelor refractare atriale sau proprietile de conducere. Cu toate acestea, mutaiile
recunoscute nu reprezint probabil dect o mic parte din totalul cazurilor de fibrilaie atrial,
n timp ce polimorfismele sunt mult mai frecvente, dei acioneaz cu un efect mai slab i au
un fenotip mai puin evident.36
Polimorfismele cel mai frecvent asociate cu fibrilaia atrial sunt situate n vecintatea
genei Pitx2, care joac un rol important n morfogenez.37,38
O serie de studii recente au
sugerat c scderea expresiei genei Pitx2 ar putea fi un factor cauzal al fibrilaiei atriale.5,39
n timp ce expresia sczut a genei Pitx2 este o constatare curent n eantioanele de
atriu stng ale pacienilor cu fibrilaie atrial,5 nici un studiu nu a furnizat pn n prezent date
privind modificrile de expresie ale acestei gene care preced debutul aritmiei. ntruct, n
conformitate cu rezultatele noastre, toi obolanii SHR prezint aritmii atriale odat ce au
ajuns la o vrst avansat, ne-am propus s evalum, pentru prima dat, modificarea expresiei
genei Pitx2 nainte de debutul aritmiei. n consecin, ne-am propus s studiem expresia genei
Pitx2 n atriul stng al obolanilor SHR vrstnici, dar i la obolani SHR aduli i tineri care
nu au dezvoltat nc aritmia, n comparaie cu obolani WKY de aceeai vrst.
Genele ii exprim n general funcia prin intermediul unei proteine. Sub influena unor
stimuli adecvai, o prim faz de transcripie este iniiat n nucleu, prin care ARN-ul mesager
este produs plecnd de la secvena ADN a genei. Totalitatea ARN mesager prezent ntr-o
celul la un moment-dat definete transcriptomul acelei celule. Spre deosebire de genom,
"compoziia" transcriptomului este n continu schimbare. Transcriptomul este o structur
extrem de dinamic, ce reflect adaptarea celulei la mediul n care se afl.
La pacienii cu fibrilaie atrial, analiza transcriptomic a evideniat o serie de anomalii
relativ constante, care includ modificri n expresia genelor care codific canale ionice,
proteine implicate n dinamica ionului de calciu, n stresul oxidativ, precum i un profil
caracteristic miocardului ventricular.40-42
Cu toate acestea, mecanismele moleculare exacte
implicate n procesele de adaptare pe parcursul fibrilaiei atriale sunt departe de a fi clare.
Identificarea cilor de semnalizare i a genelor int ar putea identifica noi opiuni terapeutice
pentru pacienii cu fibrilaie atrial.
Astfel, ne-am propus s identificm anomaliile transcriptomice la nivelul atriului stng
al obolanilor aritmici, prin evaluarea expresiei ARN-ului mesager a 89 de gene care codific
proteine implicate n metabolismul calciului, canale ionice, proteine ale matricei extracelulare
i proteine implicate n cuplajul intercelular, n eantioanele de atriu stng ale obolanilor
SHR vrstnici fa de obolani WKY de aceeai vrst. Pentru analiza datelor am aplicat un
fold-change de 1,5 pentru toate valorile.
-
Cu excepia obolanilor SHR vrstnici, toate celelalte grupuri (obolani SHR tineri i
aduli, obolani WKY aduli, tineri i vrstnici), au prezentat o expresie semnificativ mai mare
a genei Pitx2 n atriul stng dect n atriul drept (P< 0,05). La obolanii SHR vrstnici nu a
existat diferen ntre expresia Pitx2 la nivelul atriul stng i atriului drept (P = 0,45). Nici o
diferen semnificativ nu a fost observat ntre expresia genei Pitx2 n atriul stng al
obolanilor SHR tineri, comparativ cu obolanii WKY tineri (P = 0,09) sau al obolanilor
SHR aduli comparativ cu obolanii WKY aduli (P = 0,49). Mai mult dect att, expresia
genei Pitx2 a fost semnificativ mai mic n atriul stng al obolanilor SHR vrstnici dect al
obolanilor WKY vrstnici (P = 0,02). n plus, la obolanii SHR vrstnici expresia genei
Pitx2 a prezentat un declin treptat, paralel cu naintarea n vrst, iar aceast scdere a fost
semnificativ corelat negativ cu vrsta (Spearman r = -0.86, P< 0,01).
Din totalul de 89 de gene studiate, 6 gene au fost exprimate difereniat ntre obolanii
SHR i obolanii WKY vrstnici. Dintre aceste 6 gene, 4 au fost down-regulate i 2 au fost
up-regulate la obolanii SHR comparativ cu obolanii WKY vrstnici. Aceast down-regulare
a fost n special observat pentru genele care codific canalul de calciu de tip L, Cacng6 (P =
0,03) i Cacnb4 (P = 0,02). n concordan cu prezena fibrozei i remodelarea structural
important a atriului stng la pacienii cu fibrilaie atrial, obolanii aritmici au prezentat o up-
regulare semnificativ a genei care codific colagenul de tip VI, Col6a1 (P = 0,006). Down-
regularea expresiei genelor care codific proteine implicate n comunicarea intercelular,
conexina-43 (Gja1, P = 0,04) i desmocolina 2 (Dsc2, P = 0,03), a fost deasemenea observat.
Am identificat deasemenea up-regularea genei care codific o component beta a curentului
de potasiu rectificator ntrziat ultra-rapid (Kcnab1, P = 0,02).
Analiza expresiei genei Pitx2 a artat niveluri semnificativ mai mici ale Pitx2 n atriul
stng al obolanilor SHR vrstnici fa de obolanii WKY de aceeai vrst. La exact aceeai
categorie de obolani, SHR vrstnici, am demonstrat anterior prezena de aritmii atriale
spontane. Aceste rezultate sugereaz existena unei legturi ntre expresia sczut a genei
Pitx2 i apariia tahiaritmiilor atriale la obolanii SHR vrstnici. ntr-adevr, aceste rezultate
sunt n concordan cu datele raportate anterior la oameni i la oareci transgenici, care au
furnizat dovezi ale unei legturi moleculare ntre scderea expresiei genei Pitx2 i apariia
fibrilaiei atriale.5
n plus fa de expresia sczut a genei Pitx2 la obolanii aritmici, am demonstrat
deasemenea c la obolanii SHR expresia genei Pitx2 prezint o scdere gradual, n paralel
cu avansarea n vrst. Aceste rezultate sugereaz c la obolanii SHR diminuarea expresiei
genei Pitx2 ncepe nainte de debutul aritmiei, n ciuda faptului c la obolanii SHR tineri
-
expresia genei Pitx2 nu a fost semnificativ diferit de cea a obolanilor WKY de aceeai
vrst. Aceast observaie sugereaz c un tratament adecvat precoce la pacienii hipertensivi
ar putea fi eficent in prevenia fibrilaiei atriale.
Analiza transcriptomic a identificat modificri ale ARN mesager n mai multe gene
care codific proteine implicate n procesele de cuplaj electric, structural i intercelular.
O reducere cu 63% a densitii canalelor de calciu de tip L a fost observat n miocitele
atriale ale pacienilor cu fibrilaie atrial cronic; aceast scdere semnificativ a canalelor de
calciu de tip L ar putea fi deasemenea responsabil de alterarea funciei mecanice atriale la
aceti pacieni.43
Reducerea densitii canalelor de calciu de tip L pare s fie secundar n
primul rnd down-regulrii transcripionale a subunitilor alfa ale canalului.44
n acest studiu
nu am observat modificri semnificative ale subunitilor alfa, n schimb subunitile beta 4 i
gama 6 ale canalului au fost semnificativ reduse la obolanii care au prezentat aritmii atriale,
comparativ cu obolanii control. Reducerea acestor subuniti contribuie la o reducere
important a densitii canalelor de calciu de tip L, determinnd reducerea duratei
potenialului de aciune i a perioadelor refractare atriale, caracteristice pentru fibrilaia
atrial.45
Gena Kcnab1 codific o subunitate beta a curentului de potasiu rectificator ntrziat
ultra-rapid i altereaz activitatea acestui curent.46
Astfel, expresia crescut a genei Kcnab1 va
determina o diminuare a acestui curent, care, la rndul su, ar putea induce alungirea duratei
potenialului de aciune i a perioadelor refractare atriale. Aceast observaie este destul de
surprinztoare, din moment ce blocarea curentului de potasiu rectificator ntrziat ultra-rapid a
fost considerat ca o int promitoare pentru tratamentul fibrilaiei atriale.47
Cu toate
acestea, scderea acestui curent a fost observat n mai multe studii la pacieni cu fibrilaie
atrial48
i a fost demonstrat faptul c blocarea acestui curent induce o scurtare a potenialului
de aciune la pacienii cu fibrilaie atrial.49
Modificri substaniale n componena matricei extracelulare, precum depunerea
anormal de colagen la nivelul atriilor, crete heterogenitatea conducerii atriale i ofer bazele
pentru iniierea i persistena aritmiei.50
n timp ce tipurile I i III de colagen au fost n general
considerate ca subtipuri majore n matricea miocardic, studii recente sugereaz c depunerile
de colagen non-fibrilar contribuie deasemenea la procesele de vindecare patologic.51
n acest
studiu, expresia genei Col6a1, care codific colagenul non-fibrilar de tip VI, a fost
semnificativ mai mare la obolanii hipertensivi aritmici comparativ cu normotensivii control
de aceeai vrst, n acord cu datele raportate anterior la pacienii cu fibrilaie atrial
permanent52
i la obolanii cu hipertensiune renovascular.53
-
O serie de date recente sugereaz o relaie strns ntre expresia anormal a genelor care
codific proteine cu activitate de jonciuni gap i apariia fibrilaiei atriale.54
Analiza genelor
care codific proteine implicate n comunicarea intercelular a adus informaii importante cu
privire la mecanismele aritmiilor atriale. obolanii SHR vrstnici care au prezentat aritmii
atriale au prezentat deasemenea o expresie sczuta a genei Gja1, care codific conexina-43,
comparativ cu obolanii control non-aritmici. Aceast observaie este n acord cu datele
raportate la pacienii cu cardiopatie reumatismal, care au demonstrat c reducerea i
redistribuirea conexinei-43 contribuie att la iniierea ct i la persistena fibrilaiei atriale.55
Acest studiu a demonstrat deasemenea reducerea expresiei genei Dsc2, care codific
desmocolina 2, la obolanii hipertensivi care au prezentat aritmii atriale comparativ cu
obolanii normotensivi de aceeai vrst. Aceasta anomalie transcriptomic nu a fost
niciodat raportat la pacienii cu fibrilaie atrial. Mutaii ale genei care codific desmocolina
2 au fost identificate la pacieni cu cardiomiopatie aritmogen a ventriculului drept, o
canalopatie congenital asociat cu un risc crescut de aritmii ventriculare.56
O serie de studii
clinice au demonstrat o inciden crescut a aritmiilor supraventriculare la pacienii cu
cardiomiopatie aritmogen a ventriculului drept i o prevalen ridicat a tahiaritmiilor atriale
susinute induse la studiul electrofiziologic, comparativ cu pacienii fr afeciuni cardiace.57
Cu toate acestea, pn n prezent, mecanismele care stau la baza tahiaritmiilor atriale la
pacienii cu cardiomiopatie aritmogen a ventriculului drept sunt necunoscute. ntruct, n
conformitate cu rezultatele noastre, reducerea expresiei genei Dsc2 pare a fi legat de o
tendin crescut la aritmii atriale, aceast anomalie transcriptomic ar putea fi responsabil
de aritmogenicitatea atrial crescut observat la pacienii cu cardiomiopatie aritmogen a
ventriculului drept. Studii suplimentare privind consecinele reducerii expresiei genei Dsc2
asupra aritmogenicitii atriale vor fi de interes.
Studiul aritmogenicitii ventriculare i al remodelrii moleculare ventriculare la
obolanii hipertensivi
Hipertrofia ventricular stng se dezvolt n general ca un proces adaptativ benign,
menit s compenseze suprasarcina hemodinamic impus de valorile tensionale ridicate.58
Cu
toate acestea, hipertrofia cardiac a fost asociat cu consecine nefaste. Hipertrofia
ventricular stng a fost identificat ca fiind un important factor de risc pentru moartea
subit, insuficiena cardiac i infarctul miocardic acut.59
O serie de studii au raportat o
inciden crescut a aritmiilor ventriculare n prezena hipertrofiei ventriculare stngi i au
identificat o relaie liniar ntre masa ventricular i incidena aritmiilor ventriculare.60
Cu
-
toate acestea, problema morii subite la pacienii hipertensivi continu sa fie un subiect de
controvers, iar aritmiile ventriculare maligne (tahicardia ventricular i fibrilaia
ventricular) sunt relativ rare la acest grup de pacieni. n plus, James et al. au sugerat c
pacienii hipertensivi ar putea prezenta de fapt mai puine aritmii n prezena hipertrofiei
ventriculare stngi dect n absena ei.61
Astfel, relaia dintre hipertrofia ventricular stng,
aritmiile ventriculare i moartea subit este cel mult indirect i rmne de stabilit dac aceste
aritmii sunt de o importan crucial.
n consecin, ne-am propus s evalum, n condiii bazale, apariia aritmiilor
ventriculare spontane (fibrilaie ventricular i tahicardie ventricular), precum i a altor
markeri de aritmogenicitate ventricular (extrasistole ventriculare, cuplete, bigeminisme i
salve de extrasistole ventriculare) la obolani SHR tineri, aduli i vrstnici. Aceti parametrii
au fost comparati cu cei observai la obolani normotensivi de aceeai vrst.
Ca urmare a hipertensiunii arteriale persistente i a dezvoltrii consecutive a hipertrofiei
ventriculare stngi, cordul sufer un proces complex de remodelare electric i structural.
Numrul mare de gene implicate n hipertrofia cardiac fiziologic i patologic sugereaz o
contribuie genetic la dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stngi.62
Cu toate acestea, datele
cu privire la anomaliile transcriptomice n hipertensiunea arterial i hipertrofia ventricular
stng sunt discordante. Diferite specii animale sau diferite stadii de dezvoltare i de
severitate ale hipertrofiei ar putea contribui la aceast discordan. n plus, progresia
remodelrii moleculare a ventriculului stng indus de hipertensiunea arterial persistent n
funcie de vrst nu a fost niciodat evaluat.
n consecin, ne-am propus s obinem informaii cu privire la remodelarea molecular
a ventriculului stng n inimile hipertrofiate. Pentru acest studiu, am realizat o analiz a
expresiei a 89 de gene n eantioane de ventricul stng obinute de la obolani SHR tineri,
aduli i vrstnici n comparaie cu obolani WKY de aceeai vrst.
Emitoare ECG de radiotelemetrie au fost implantate la 8 obolani SHR i la 8 obolani
WKY tineri. Pentru cuantificarea evenimentelor aritmice ventriculare n condiii bazale au
fost efectuate trei nregistrri ECG de 24 de ore la obolani SHR i WKY contienti, de vrst
tnr, adult i respectiv la vrstnici. Traseele ECG au fost analizate de ctre doi cardiologi
independeni folosind un program dezvoltat recent n laboratorul nostru. Numrul total de
episoade de tahicardie ventricular i fibrilaie ventricular, de extrasistole, cuplete i
bigeminisme ventriculare i deasemenea numrul de salve de extrasistole ventriculare au fost
cuantificate pe baza nregistrrilor ECG de 24 de ore.
-
Pentru a realiza analiza transcriptomic am utilizat 3 grupuri suplimentare de obolani
SHR (n = 4 fiecare) i WKY (n = 4 fiecare) tineri, aduli i vrstnici. Animalele au fost
eutanasiate, inimile au fost excizate i au fost obinute i analizate eantioane de ventricul
stng. Expresia a 89 de gene care codific canale ionice, proteine ale matricei extracelulare i
proteine implicate n cuplajul intercelular a fost evaluat n eantioanele de ventriculului stng
ale obolanilor SHR tineri, aduli i vrstnici, comparativ cu obolani WKY de aceeai vrst.
Pentru analiza datelor, am aplicat un fold-change de 1,5 pentru toate valorile.
Indiferent de vrst, obolanii SHR au prezentat un numr semnificativ mai ridicat de
extrasistole ventriculare dect sobolanii WKY de aceeai vrst (P = 0,004 pentru toi
parametrii). Diferene similare au fost observate n ceea ce privete numrul de cuplete i
bigeminisme ventriculare i salve de extrasistole ventriculare. De fapt, nici unul dintre
obolanii WKY, indiferent de vrst, nu a prezentat cuplete ventriculare sau salve de
extrasistole ventriculare i doar un obolan WKY tnr a prezentat un singur episod de
bigeminism ventricular. n rndul obolanilor SHR, cel mai mare numr de extrasistole
ventriculare a fost nregistrat la vrst adult (median 99, range 58 - 309 extrasistole
ventriculare / 24h), comparativ cu numrul observat la vrst tnr (median 57, range 23 -
88 extrasistole ventriculare / 24h, P = 0,008) i cu cel observat la obolanii SHR vrstnici
(median 43, range 23 - 69 extrasistole ventriculare / 24h, P = 0,008). n mod similar,
numrul de cuplete ventriculare (P = 0,02), bigeminisme ventriculare (P = 0,01) i salve de
extrasistole ventriculare (P = 0,04) a fost semnificativ mai mare la obolanii SHR de vrst
adult dect la cei tineri sau la vrstnici. Un obolan SHR adult a prezentat trei episoade de
tahicardie ventricular nesusinut pe parcursul nregistrarii de 24 de ore, n timp ce doi
obolani SHR aduli au prezentat un singur episod de tahicardie ventricular nesusinut / 24h.
Nici un episod de tahicardie ventricular nu a fost nregistrat la obolanii SHR tineri sau
vrstnici, sau la obolanii WKY, indiferent de vrst. Nici un episod de fibrilaie ventricular
nu a fost nregistrat n condiii bazale la nici unul dintre obolanii SHR sau WKY.
n randul obolanilor SHR, indiferent de vrst, profilul transcriptomic a prezentat o
tendin de up-regulare a genelor studiate comparativ cu obolanii WKY de aceeai vrst.
Numrul de gene difereniat exprimate la obolanii SHR comparativ cu obolanii WKY de
aceeai vrst a prezentat o cretere progresiv odat cu naintarea n vrst: 9 gene au fost
deregulate la obolanii SHR tineri, comparativ cu 17 gene deregulate la obolanii SHR aduli,
i respectiv 22 de gene deregulate la obolanii SHR vrstnici. Cnd profilul molecular a fost
suprapus pentru toate cele trei grupuri de obolani SHR, 6 gene au fost identificate ca fiind
deregulate la toate grupurile de obolani SHR, comparativ cu obolanii WKY: Kcne1, Scn3b,
-
Myh7, Npr3, Kcnj5, i Cacna1h. Primele 5 gene au fost supra-exprimate la toate grupurile de
obolani SHR comparativ cu obolanii WKY de aceeai vrst n timp ce ultima gena a fost
semnificativ sub-exprimat la obolanii SHR fa de obolanii WKY. n randul obolanilor
SHR, expresia genelor Kcne1 (Spearman r = 0,56, P = 0,05), Scn3b (Spearman r = 0,62, P =
0,03), Npr3 (Spearman r = 0,92, P< 0,001) i Cacna1h (Spearman r = 0,68, P = 0,02) a fost
semnificativ corelat cu vrsta.
Rezultatele noastre au confirmat prezena unei ectopii ventriculare mai importante la
obolanii hipertensivi, indiferent de vrst, comparativ cu obolanii normotensivi de aceeai
vrst. Cu toate acestea, numrul de evenimente aritmice, att izolate (extrasistole
ventriculare) ct i complexe (cuplete ventriculare, bigeminisme, salve de extrasistole
ventriculare) a fost relativ redus, cu o median a extrasistolelor ventriculare mai mic de 100 /
24h, la toate grupurile de obolani SHR, indiferent de vrst.
O constatare interesant a fost aceea c obolanii SHR aduli au fost singurii care au
prezentat episoade de tahicardie ventricular nesusinut, n timp ce nici un episod nu a fost
nregistrat la obolanii SHR, tineri sau vrstnici. Aceste rezultate sugereaz c hipertrofia
ventricular stng precoce ar putea fi de fapt mai aritmogen dect hipertrofia ventricular
stng cronic, sever. Rezultate similare au fost raportate ntr-o serie de studii clinice, care
nu au reuit s demonstreze o corelaie pozitiv ntre severitatea hipertrofiei ventriculare
stngi i numrul de aritmii ventriculare complexe.63
De fapt, mai multe studii au sugerat c n
acest context, nu hipertrofia ventricular n sine ar fi responsabil de aritmogenicitatea
ventricular crescut, ci asocierea dintre hipertrofie i alte condiii relativ frecvente la
pacienii hipertensivi, precum dezechilibrele electrolitice cauzate de tratamentul diuretic.64
Studii suplimentare sunt necesare pentru a elucida mecanismele care stau la baza
aritmogenicitii ventriculare crescute observate n rndul obolanilor SHR aduli, comparativ
cu obolanii SHR tineri i vrstnici.
Utilizarea obolanilor hipertensivi de diferite vrste ne-a permis s evalum progresia
remodelrii moleculare a ventriculului stng asociat hipertensiunii arteriale. n rndul
obolanilor SHR, studiul transcriptomic a demonstrat o tendin de up-regulare a genelor
studiate n comparaie cu obolanii WKY. Acesta a fost cazul n special pentru genele care
codific canale ionice, dar i proteine ale matricei extracelulare sau gene ale citoscheletului.
Numrul de gene deregulate la obolanii SHR fa de obolanii WKY a prezentat un trend
ascendent cu naintarea n vrst, sugernd o remodelare molecular progresiv a
ventriculului stng la obolanii hipertensivi, n paralel cu naintarea n vrst.
-
Datele privind expresia canalelor de potasiu n hipertensiunea arterial i hipertrofia
ventricular stng sunt discordante. n acest studiu, obolanii SHR au prezentat expresii
semnificativ mai importante ale genelor Kcnc3, Kcnd1 i Kcnd2, care codific curentul de
potasiu tranzitor spre exterior, comparativ cu obolanii WKY de aceeai vrst. Aceste
rezultate sunt n acord cu o serie de studii anterioare care au demonstrat o densitate mai mare
a curentului de potasiu tranzitor spre exterior n inimile hipertrofiate.65
O serie de gene
implicate n codificarea curentului de potasiu rectificator ntrziat au fost deasemenea
semnificativ up-regulate la toate grupurile de obolani SHR fa de obolanii WKY de aceeai
vrst. Rezultatele noastre au evideniat n special gena Kcne1, care codific componenta de
activare lent a curentului de potasiu rectificator ntrziat, care a fost semnificativ supra-
exprimat la toate grupurile de obolani SHR, indiferent de vrst. Rezultate similare au fost
raportate la obolani cu hipertensiune arterial i hipertrofie ventricular stng, precum i
post-infarct miocardic.66
Profilul clasic de up-regulare a genelor care codific curentul de calciu de tip L nu a fost
observat la toate grupurile de obolani SHR. Up-regularea genei Cacnb3 a fost observat doar
la obolanii SHR vrstnici, nu ns i la cei tineri sau aduli. Aceast observaie sugereaz
existena unei legturi ntre densitatea curentului de calciu de tip L i hipertrofia ventricular
stng. Aceast ipotez este deasemenea susinut de date care arat o corelaie puternic ntre
densitatea curentului de calciu de tip L i severitatea hipertensiunii arteriale.67
Rezultatele
noastre indic deasemenea o supra-expresie a genelor care codific curentul de calciu de tip T.
Expresia genei Cacna1g, care codific acest curent, a fost semnificativ mai mare la obolanii
SHR aduli comparativ cu obolanii WKY aduli, i o expresie chiar mai important a
Cacna1g a fost observat la obolanii SHR vrstnici. Aceste rezultate sugereaz c la
obolanii SHR curentul de calciu de tip T ar putea fi influenat de durata hipertensiunii
arteriale i de severitatea hipertrofiei ventriculare stngi. Cu toate acestea, curentul de calciu
de tip T nu pare a fi exprimat n miocitele ventriculare umane.68
Prin urmare, un rol al acestui
curent n hipertrofia ventricular stng la om este puin probabil.
Faptul c 6 gene au fost deregulate la toi obolanii SHR, indiferent de vrst, indic o
posibil implicare a acestor gene n hipertensiunea arterial. Toate aceste 6 gene au artat
acelai profil de expresie (fie supra-exprimate, fie sub-exprimate), la toate grupurile de
obolani SHR. n plus, nivelurile de expresie a 4 dintre aceste 6 gene au fost semnificativ
corelate cu vrsta, ceea ce susine o posibil implicare a acestor gene n mecanismele
fiziopatologice adaptative asociate hipertrofiei ventriculare stngi induse de hipertensiunea
-
arterial. Astfel, Kcne1, Scnb3, Npr3 i Cacna1h ar putea reprezenta poteniali markeri
specifici de hipertrofie ventricular stng secundar hipertensiunii arteriale.
Studiul inflamaiei la pacienii cu fibrilaie atrial
n ultimul deceniu, o serie de studii au implicat procesul inflamator n patogeneza
fibrilaiei atriale i a complicaiilor legate de aceast aritmie.69
Prezena de infiltrate
inflamatorii, necroz miocitar i fibroz n biopsiile atriale ale pacienilor cu fibrilaie atrial
refractar la tratamentul antiaritmic sprijin ipoteza c fibrilaia atrial este strns legat de un
proces inflamator.4 Frecvena ridicat a fibrilaiei atriale la pacienii cu afeciuni inflamatorii
precum miocardita sau pericardita, sau dup intervenii chirurgicale cardiace, sugereaz
deasemenea o contribuie a procesului inflamator n declanarea fibrilaiei atriale.69
O serie de citokine inflamatorii precum proteina C reactiv sau interleukina-6 au fost
asociate cu dezvoltarea n viitor a fibrilaiei atriale, precum i cu recidiva fibrilaiei atriale i
cu probabilitatea unei cardioversii reuite.70
n plus, o prezen mai ndelungat a fibrilaiei
atriale a fost asociat cu niveluri mai ridicate de protein C reactiv, sugernd o legtur ntre
ncrcarea aritmic i prezena inflamaiei sistemice.71
Cu toate acestea, originea i severitatea inflamaiei la pacienii cu fibrilaie atrial rmn
incomplet nelese. Mai mult dect att, chiar existena unui sindrom inflamator n ntreaga
populaie de pacieni cu fibrilaie atrial este un subiect de controvers, innd cont de faptul
c o serie de studii nu au reuit s demonstreze un nivel ridicat de proteine inflamatorii la
pacienii cu fibrilaie atrial.7-9
n consecin, ne-am propus s evalum prezena, severitatea i originea unui sindrom
inflamator la pacieni cu diferite forme clinice de fibrilaie atrial, comparativ cu subieci
control n ritm sinusal.
Un total de 81 de pacieni programai pentru studiu electrofiziologic sau proceduri de
ablaie au fost evaluai pentru participarea la acest studiu. Grupul control a inclus 9 pacieni
cu un sindrom Wolff-Parkinson-White cu cale accesorie stng i fr antecedente de
fibrilaie atrial. Un total de 39 de pacieni cu fibrilaie atrial paroxistic i 33 de pacieni cu
fibrilaie atrial persistent au fost inclui n acest studiu.
Pacienii cu antecedente recente de evenimente cardiovasculare sau cerebrovasculare
acute, traumatisme majore sau intervenii chirurgicale, boal cardiac ischemic evident,
cancer, afeciuni inflamatorii sau ale esutului conjunctiv, infecii acute sau cronice, sau cu
afeciuni pulmonare, hepatice sau renale, nu au fost eligibili pentru acest studiu. Pacienii
aflai sub tratament anti-inflamator steroidian sau non-steroidian au fost deasemenea exclui.
-
Un istoric medical detaliat a fost obinut pentru fiecare pacient inclus n studiu. Pentru toi
pacienii s-au realizat examinarea fizic i testele de laborator de rutin. Aria atriului stng a
fost evaluat prin ecocardiografie transtoracic nainte de studiul electrofiziologic sau ablaie.
Eantioanele sanguine au fost obinute n timpul cateterismului cardiac de rutin, nainte
de orice ablaie sau administrare de heparin. Patru eantioane sanguine au fost obinute
pentru fiecare pacient, din vena femural, sinusul coronar, atriul stng i venele pulmonare.
Concentraiile serice ale moleculei solubile de adeziune intercelular-1, ale factorului de
cretere i transformare beta-1, ale interleukinei-8 i ale factorului de cretere al endoteliului
vascular (VEGF) au fost determinate pentru fiecare pacient, n cele 4 probe.
Nu au existat diferene semnificative ntre cele trei grupuri n ceea ce privete nivelurile
de molecul solubil de adeziune intercelular-1, factor de cretere i transformare beta-1 sau
interleukin-8 (P> 0,05 pentru toi markeri i pentru toate situsurile de prelevare). n mod
similar, nivelurile de protein C reactiv (msurate doar n sngele periferic) nu au fost
diferite ntre cele trei grupuri (P = 0,60).
Nivelurile periferice ale VEGF au fost mai ridicate la pacienii cu fibrilaie atrial
paroxistic i persistent comparativ cu grupul control (P = 0,03 i P = 0,02, respectiv). n
atriul stng, nivelurile de VEGF au fost mai ridicate la grupul cu fibrilaie atrial paroxistic
comparativ cu grupul control (P = 0,05), dar nu a existat o diferen semnificativ ntre
nivelurile atriale stngi ale VEGF ale pacienilor cu fibrilaie atrial persistent i cei din
grupul control (P = 0,32). Nici nivelurile de VEGF din sinusului coronar, nici cele din venele
pulmonare nu au fost semnificativ diferite ntre cele trei grupuri (P> 0,05 pentru ambele
situsuri de prelevare).
n timp ce numeroase studii sugereaz o legtur ntre inflamaie i prezena fibrilaiei
atriale, o serie de studii nu au reuit s demonstreze un nivel ridicat de protein C reactiv,
interleukin-6 sau interleukin-8 la pacienii cu fibrilaie atrial comparativ cu subiecii
control.7-9
Mai mult dect att, studiile care au evaluat eficacitatea terapiei anti-inflamatorii n
profilaxia fibrilaiei atriale au furnizat rezultate contradictorii,72
ceea ce sugereaz c rolul
proceselor inflamatorii n fiziopatologia fibrilaiei atriale ar putea fi de fapt supraestimat.
Studiul nostru nu a demonstrat diferene semnificative n nivelurile de protein C reactiv,
factor de cretere i transformare beta-1, interleukin-8 i molecul solubil de adeziune
intercelular-1 ntre cele trei grupuri de pacieni. Aceste rezultate sugereaz c nivelurile
ridicate de markeri inflamatori observate la pacienii cu fibrilaie atrial ar putea fi consecina
comorbiditilor mai degrab dect consecina fibrilaiei atriale n sine.
-
La pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic combinaia dintre nivelurile normale ale
VEGF n venele pulmonare i nivelurile ridicate n atriul stng sugereaz cordul n sine ca
fiind cea mai probabil surs de VEGF la acest grup. Un numr de condiii patologice,
precum hipoxia, inflamaia sau, conform unor rapoarte recente, stretch-ul mecanic pulsatil,73
sunt cunoscute pentru inducerea secreiei de VEGF. Nivelurile sczute ale markerilor
inflamatori la pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic sau persistent sugereaz c, n
populaiile studiate, procesul inflamator este de slab intensitate, dac este prezent. Prin
urmare, pare puin probabil ca acest proces s explice nivelul ridicat de VEGF observat la
aceti pacieni. n ciuda absenei unor dovezi de angiogenez accelerat la pacienii cu
fibrilaie atrial paroxistic, am gsit un nivel ridicat de VEGF n atriul stng al acestor
pacieni. O cretere tranzitorie n expresia genei care codific factorul inductibil de hipoxie
alfa, un stimulator al secreiei de VEGF, a fost raportat n miocitele cardiace ale pacienilor
cu fibrilaie atrial.74
Pe de alt parte, relaia invers, prin care ischemia favorizeaz apariia
fibrilaiei atriale, este deasemenea posibil.
Fibrilaia atrial genereaz un flux sanguin neregulat, care ar putea determina la rndul
su un stretch vascular pulsatil i ar putea altera reologia sanguin. Ambele fenomene ar putea
declana secreia i eliberarea de VEGF din celulele musculare netede i din celulele sanguine
circulante la pacienii cu fibrilaie atrial, indiferent de forma clinic a aritmiei.75
Stretch-ul
mecanic pulsatil a fost propus recent ca un stimulator puternic al secreiei de VEGF n
miocitele cardiace.76
Acest fenomen ar putea fi responsabil de nivelurile intracardiace ridicate
de VEGF observate la pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic.
Cu toate acestea, rezultatele noastre sugereaz c secreia atrial stng de VEGF este
un eveniment tranzitor n evoluia natural a fibrilaiei atriale. A fost demonstrat faptul c
VEGF nsui stimuleaz procesul de fibroz a esutului atrial, probabil prin inducerea
angiogenezei.77
O serie de studii au demonstrat c pacienii cu fibrilaie atrial persistent
prezint modificri fibrotice mai importante comparativ cu pacienii cu fibrilaie atrial
paroxistic.78
Fibroza cardiac semnificativ ar putea explica rigidizarea cardiac progresiv
n acest context, cu reducerea consecutiv a rpunsului la stretch-ul pulsatil i scderea
ulterioar a secreiei de VEGF la pacienii cu fibrilaie atrial persistent.
Studiul disfunciei endoteliale la pacienii cu fibrilaie atrial
Predispoziia pentru accidente vasculare cerebrale a pacienilor cu fibrilaie atrial este
de aproximativ 5% pe an.79
n plus, pacienii cu fibrilaie atrial care prezint accidente
-
vasculare cerebrale au un prognostic mai rezervat i dezvolt deficite mai severe comparativ
cu pacienii care fac accidente vasculare cerebrale n absena fibrilaiei atriale.80
Triada Virchow a coagulrii cere ca anomalii ale fluxului sanguin, ale pereilor
vasculari i ale factorilor de coagulare s fie prezente pentru ca formarea unui tromb s se
poat produce.81
n fibrilaia atrial este acceptat faptul c stagnarea sngelui n atriul stng
este un factor trombogenic extrem de important.82
Cu toate acestea, coexistena i a altor
condiii, precum hipertensiunea arterial, naintarea n vrst sau diabetul zaharat crete
suplimentar riscul de accidente vasculare cerebrale.82
Aceast observaie sugereaz c, dei
stagnarea sngelui n atriul stng poate fi o surs important de tromboembolism la pacienii
cu fibrilaie atrial, acest mecanism nu ofer o explicaie complet.
Niveluri anormale ale constituenilor hemostatici au fost demonstrate la pacienii cu
fibrilaie atrial, iar date recente susin implicarea disfunciei endoteliale n fiziopatologia
riscului tromboembolic asociat fibrilaiei atriale.10,11
Niveluri ridicate ale diferiilor markeri
pro-trombotici de origine endotelial, inclusiv ale vWF, au fost documentate la acest grup de
pacieni.12,13
Ca marker de prognostic, nivelurile ridicate ale vWF au fost asociate cu un risc
crescut de accidente vasculare cerebrale i un prognostic mai rezervat la pacienii cu fibrilaie
atrial,83
ns sursa vWF la aceti pacieni rmne necunoscut. Observaia c celulele atriale
endocardice sunt capabile de a secreta vWF ar putea sugera o origine cardiac.14
Pe de alt
parte, Conway et al. au artat c pacienii cu fibrilaie atrial care prezint niveluri plasmatice
ridicate ale vWF dezvolt cel mai adesea accidente non-cardioembolice i au sugerat c
disfuncia endotelial generalizat este o surs plauzibil a vWF la aceti pacieni.15
Prin urmare, ne-am propus s evalum severitatea disfunciei endoteliale la pacieni cu
diferite forme clinice de fibrilaie atrial i s identificm sursa vWF la aceti pacieni.
Un total de 110 pacieni programai pentru un studiu electrofiziologic sau proceduri de
ablaie au fost evaluai pentru participarea la acest studiu. Grupul control a inclus 9 pacieni
cu sindrom Wolff-Parkinson-White cu cale accesorie stng i fr antecedente de fibrilaie
atrial. Un total de 63 de pacieni cu fibrilaie atrial paroxistic si 38 de pacieni cu fibrilaie
atrial persistent au fost inclui n acest studiu.
Pacienii cu antecedente recente de evenimente cardiovasculare sau cerebrovasculare
acute, traumatisme majore sau intervenii chirurgicale, boal cardiac ischemic evident,
cancer, boli inflamatorii sau ale esutului conjunctiv, infecii acute sau cronice, afeciuni
pulmonare, hepatice sau renale, nu au fost eligibili pentru acest studiu. Pacienii aflai sub
tratament anti-inflamator steroidian sau non-steroidian au fost deasemenea exclui. Un istoric
medical detaliat a fost obinut pentru fiecare pacient. Pentru toi pacienii s-au realizat
-
examinarea fizic i testele de laborator de rutin. Aria atriului stng a fost evaluat prin
ecocardiografie transtoracic nainte de studiul electrofiziologic sau ablaie. Pentru fiecare
pacient, riscul de accident vascular cerebral a fost evaluat n conformitate cu recomandrile
actuale cu ajutorul scorului CHA2DS2VASc.
Prelevrile sanguine au fost efectuate n timpul cateterismului cardiac de rutin, nainte
de orice ablaie sau administrare de heparin. Trei eantioane sanguine au fost obinute pentru
fiecare pacient, din vena femural, sinusului coronar i atriul stng. Dozarea vWF a fost
realizat folosind particule de polistiren acoperite cu anticorpi policlonali de iepure anti-vWF
uman.
Nivelurile periferice ale vWF au fost semnificativ mai ridicate la pacienii cu fibrilaie
atrial persistent comparativ cu grupul control (P = 0,04), dar nu a existat o diferen
semnificativ ntre pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic i grupul control (P = 0,29).
Pacienii cu fibrilaie atrial persistent au prezentat niveluri atriale stngi ale vWF
semnificativ mai ridicate comparativ cu pacienii din grupul control (P = 0,004) i,
deasemenea, comparativ cu pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic (P = 0,02). n mod
similar, nivelurile atriale stngi ale vWF au fost semnificativ mai ridicate la pacienii cu
fibrilaie atrial paroxistic comparativ cu subiecii control (P = 0,02). Rezultate comparabile
au fost obinute la nivelul sinusului coronar.
Pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic si persistent au fost ulterior mpriti n funcie
de riscul de accident vascular cerebral evaluat prin scorul CHA2DS2VASc ntr-un grup de risc
sczut-intermediar (CHA2DS2VASc = 0 - 1) i respectiv un grup de risc ridicat
(CHA2DS2VASc 2). Pacienii la risc ridicat conform scorului CHA2DS2VASc au prezentat
niveluri periferice ale vWF semnificativ mai ridicate comparativ cu pacienii la risc sczut-
intermediar (P = 0,04). Nivelurile atriale stngi ale vWF au avut deasemenea tendina de a fi
mai ridicate la pacienii la risc ridicat, comparativ cu pacientii din grupul la risc sczut-
intermediar (P = 0,08).
n plus fa de rolul su de transportor al factorului de coagulare VIII, vWF mediaz
diferite etape cheie n formarea unui tromb, precum aderarea trombocitelor la peretele
vascular deendotelizat i agregarea trombocitar consecutiv.84
Rolul cheie pe care l joac n
procesul de tromboz i confer vWF calitile unui marker adecvat de risc tromboembolic.
Studiul de fa a demonstrat prezena unor niveluri plasmatice ridicate ale vWF la
pacienii cu fibrilaie atrial comparativ cu subiecii control n ritm sinusal. n plus, am
constatat un nivel semnificativ mai ridicat al vWF la pacienii cu fibrilaie atrial considerai
la risc ridicat de accidente vasculare cerebrale conform scorului CHA2DS2VASc n
-
comparaie cu pacienii cu fibrilaie atrial considerai la risc sczut-intermediar. Aceste
rezultate sugereaz o legtur direct ntre severitatea disfunciei endoteliale la pacienii cu
fibrilaie atrial i riscul de accidente vasculare cerebrale al acestor pacieni.
Nivelurile ridicate ale vWF n atriul stng al pacienilor cu fibrilaie atrial paroxistic i
persistent comparativ cu subiecii control n ritm sinusal sugereaz o disfuncie endotelial
localizat, limitat la endocardul atrial, ca surs a vWF la aceti pacieni. Rezultatele noastre
sugereaz deasemenea c, odat cu evoluia fibrilaiei atriale paroxistice spre forma
persistent, aceast disfuncie endotelial progreseaz la rndul ei, de la o disfuncie atrial
localizat ctre o anomalie vascular generalizat. Nivelurile ridicate ale vWF n sinusul
coronar i sngele periferic al pacienilor cu fibrilaie atrial persistent, dar nu i la pacienii
cu fibrilaie atrial paroxistic, sugereaz progresia disfunciei endoteliale dincolo de
endocardul atrial, cu dezvoltarea unei disfuncii endoteliale generalizate, n paralel cu
perpetuarea clinic a aritmiei. n plus, nivelurile atriale stngi ale vWF au fost semnificativ
mai ridicate la pacienii cu fibrilaie atrial persistent comparativ cu pacienii cu fibrilaie
atrial paroxistic. Aceste rezultate sugereaz deasemenea progresia disfunciei endocardului
atrial n paralel cu evoluia clinic a aritmiei.
Datele clinice au artat c pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic au un risc de accident
vascular cerebral similar cu cel al pacienilor cu forme persistente sau permanente.81
Disfuncia endotelial este un marker de risc crescut de tromboz intra-atrial, iar potrivit
unui studiu realizat de Heppel et al. nivelurile de vWF sunt un predictor independent de
prezen a trombului n atriul stng la ecocardiografia transesofagian la pacienii cu fibrilaie
atrial.85
Studiul de fa a evideniat niveluri intracardiace ridicate ale vWF att la pacienii cu
fibrilaie atrial paroxistic ct i persistent fa de pacienii fr antecedente de fibrilaie
atrial. Astfel, riscul similar de accidente tromboembolice al pacienilor cu fibrilaie atrial
paroxistic i persistent poate fi explicat prin disfuncia endotelial semnificativ i riscul
ulterior de tromboz atrial local la pacienii cu fibrilaie atrial, indiferent de forma clinic a
aritmiei.
Acest studiu a demonstrat deasemenea c la pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic
nivelurile periferice normale ale vWF nu exclud niveluri intra-atriale crescute. Conform
acestei observaii, nivelurile periferice de vWF nu par a fi un marker adecvat pentru
aprecierea riscului de accidente vasculare cerebrale, ntruct nivelurile periferice normale nu
exclud niveluri intracardiace ridicate.
n plus, rezultatele acestui studiu sugereaz c, n funcie de forma clinic a aritmiei,
pacienii cu fibrilaie atrial ar putea prezenta profiluri specifice ale riscului tromboembolic.
-
Astfel, pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic, n cazul crora doar o disfuncie atrial
localizat a fost identificat, ar trebui s prezinte accidente vasculare cardioembolice, n timp
ce pacienii cu fibrilaie atrial persistent, care au prezentat niveluri ale vWF sugestive att
pentru o disfuncie endocardic atrial ct i pentru o disfuncie generalizat a endoteliului
vascular, ar putea prezenta att accidente cardioembolice ct i non-cardioembolice. Aceast
ipotez este susinut de rezultatele raportate de Conway et al., care au demonstrat c pacienii
cu fibrilaie atrial i niveluri periferice sczute ale vWF, care se potrivesc profilului de
pacieni cu fibrilaie atrial paroxistic din studiul nostru, prezint doar accidente
cardioembolice, n timp ce pacienii cu fibrilaie atrial i niveluri periferice ridicate ale vWF,
care se potrivesc profilului pacienilor cu fibrilaie atrial persistent, prezint att accidente
cardioembolice ct i non- cardioembolice.15
Astfel, rezultatele acestui studiu pun n eviden relaiile complexe i dinamice care iau
natere ntre endocardul atrial, endoteliul vascular i progresia fibrilaiei atriale i sugereaz
c endoteliul este un "organ" cheie n fiziopatologia fibrilaiei atriale i a riscului
tromboembolic al acestor pacieni.
n concluzie, acesta este primul studiu care raporteaz prezena de episoade spontane de
aritmie atrial la obolani hipertensivi odat cu naintarea n vrst, n lipsa oricrui element
intervenional care ar fi putut favoriza apariia aritmiei. Abordarea multidisciplinar utilizat
n acest studiu a permis obinerea unor informaii noi i importante cu privire la mecanismele
aritmiilor atriale. Rezultatele acestui studiu subliniaz natura multicauzal a fibrilaiei atriale
i complexitatea mecanismelor fiziopatologice ale acestei aritmii.
Rezultatele noastre sugereaz c dezechilibrul sistemului nervos vegetativ cu
hiperactivitate vagal relativ poate fi responsabil pentru aritmogenicitatea atrial crescut
observat n acest model. Aceast anomalie pare a fi prezent la obolanii hipertensivi nainte
de debutul aritmiei, dar nu pare a fi suficient pentru a provoca aceste aritmii. Acest studiu
demonstreaz deasemenea c o serie de anomalii structurale, i n special fibroza atrial
endocardic, sunt prezente la nivelul atriului stng la obolanii aritmici, dar lipsa oricror
anomalii histologice la unii dintre aceti obolani sugereaz c fibroza atrial este probabil un
facilitator al aritmogenicitii n acest model, mai degrab dect o condiie obligatorie. n
acord cu datele raportate la pacienii cu fibrilaie atrial, obolanii aritmici au prezentat o
expresie sczut a genei Pitx2 n atriul stng i anomalii transcriptomice sugestive pentru o
diminuare a curentului de calciu de tip L, a curentului de potasiu rectificator ntrziat ultra-
rapid i a connexinei-43, precum i o cretere a colagenului de tip VI. n plus, acest studiu
-
demonstreaz c la obolanii hipertensivi diminuarea expresiei genei Pitx2 este un proces
gradual, corelat cu naintarea n vrst.
La pacienii cu fibrilaie atrial, nivelurile sczute ale markerilor inflamatori sugereaz
c, cel puin n populaiile studiate, procesul inflamator este de slab intensitate, dac este
prezent. Un nivel ridicat de VEGF n atriul stng dar nu i n venele pulmonare la pacienii cu
fibrilaie atrial paroxistic sugereaz c atriul n sine este sursa cea mai probabil a VEGF la
acest grup, dar aceast tulburare pare a fi un eveniment tranzitor n istoria natural a fibrilaiei
atriale. n plus, dozarea etajat a vWF sugereaz o paralel ntre evoluia clinic a fibrilaiei
atriale i progresia disfunciei endoteliale.
n final, monitorizarea ECG a confirmat prezena unei ectopii ventriculare mai
importante la obolanii hipertensivi, indiferent de vrst, n comparaie cu obolanii
normotensivi. Cu toate acestea, hipertrofia ventricular stng precoce pare s fie mai
aritmogen dect hipertrofia ventricular stng cronic, sever. Rezultatele noastre sugereaz
deasemenea c, n acest model, remodelare molecular a ventriculului stng progreseaz odat
cu naintarea n vrst.
-
Bibliografie
1. Le Heuzey JY, Paziaud O, Piot O, et al. Cost of care distribution in atrial fibrillation patients: The COCAF study. Am Heart J, 2004;147(1):121-126.
2. van den Berg MP, van Gelder IC, et al. Impact of atrial fibrillation on mortality in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail, 2002;4:571-575.
3. Shimizu W, Tsuchioka Y, Karakawa S, et al. Differential effect of pharmacological autonomic blockade on some electrophysiological properties of the human ventricle and
atrium. Br Heart J, 1994;71:34-37.
4. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation. Circulation, 1997;96:1180-1184.
5. Chinchilla A, Daimi H, Lozano-Velasco E, et al. Pitx2 insufficiency leads to atrial electrical and structural remodelling linked to arrhythmogenesis. Circ Cardiovasc Genet,
2011;4(3):269-279.
6. Fuster V, Rydn LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary. Eur Heart J,
2006;27:1979-2030.
7. Conway DS, Buggins P, Hughes E, et al. Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation. J Am CollCardiol,
2004;43:2075-2082.
8. Van Wagoner DR. Oxidative stress and inflammation in atrial fibrillation: role in pathogenesis and potential as a therapeutic target. J CardiovascPharmacol, 2008;52:306-
313.
9. Liuba I, Ahlmroth H, Jonasson L, et al. Source of inflammatory markers in patients with atrial fibrillation. Europace, 2008;10:848-853.
10. Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, et al. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation. Circulation, 2001;103:769-777.
11. Chugh SS, Blackshear JL, Shen WK, et al. Epidemiology and natural history of atrial fibrillation: clinical implications. J Am Coll Cardiol, 2001;37:371-378.
12. Gustafsson C, Blombck M, Britton M, et al. Coagulation factors and the increased risk of stroke in nonvalvular atrial fibrillation. Stroke, 1990;21:47-51.
13. Mondillo S, Sabatini L, Agricola E, et al. Correlation between left atrial size, prothrombotic state and markers of endothelial dysfunction in patients with lone chronic
nonrheumatic atrial fibrillation. Int J Cardiol, 2000;75:227-232.
14. Nakamura Y, Nakamura K, Fukushima-Kusano K, et al. Tissue factor expression in atrial endothelia associated with nonvalvular atrial fibrillation: possible involvement in
intracardiac thrombogenesis. Thromb Res, 2003;111:137-142.
15. Conway DSG, Pearce LA, Chin BSP, et al. Prognostic value of plasma von Willebrand factor and soluble P-selectin as indices of endothelial damage and platelet activation in
994 patients with nonvalvular atrial fibrillation. Circulation, 2003;107:3141-3145.
16. Choi EK, Shen MJ, Han S, et al. Intrinsic cardiac nerve activity and paroxysmal atrial tachyarrhythmia in ambulatory dogs. Circulation, 2010;121:2615-2623.
17. Ono N, Hayashi H, Kawase A, et al. Spontaneous atrial fibrillation initiated by triggered activity near the pulmonary veins in aged rats subjected to glycolytic inhibition. Am J
Physiol Heart Circ Physiol, 2007;292:H639-H648.
18. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, et al. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: populationbased estimates. Am J Cardiol,
1998;82:2N9N.
19. Moe GK, Rheinboldt WC, Abildskov JA. A computer model of atrial fibrillation. Am Heart J, 1964;67: 200-220., 1964.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Le%20Heuzey%20JY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14691429http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Paziaud%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14691429http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Piot%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14691429http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Shimizu%20W%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tsuchioka%20Y%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Karakawa%20S%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pitx2%20insufficiency%20leads%20to%20atrial%20electrical%20and%20structural%20remodelling%20linked%20to%20http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fuster%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16885201http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ryd%C3%A9n%20LE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16885201http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cannom%20DS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16885201http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Liuba%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18523031http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ahlmroth%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18523031http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jonasson%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18523031http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Allessie%20MA%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Boyden%20PA%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Camm%20AJ%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gustafsson%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2105543http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Blomb%C3%A4ck%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2105543http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Britton%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2105543http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Choi%20EK%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Shen%20MJ%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Han%20S%22%5BAuthor%5D
-
20. Chen YJ, Chen SA, Tai CT, et al. Role of atrial electrophysiology and autonomic nervous system in patients with supraventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation. J
Am Coll Cardiol, 1998;32(3):732-738.
21. Hainsworth R. Reflexes from the heart. Physiol Rev, 1991;71:617-658. 22. Goldberger AL, Pavelec RS. Vagally-mediated atrial fibrillation in dogs: conversion with
bretylium tosylate. Int J Cardiol, 1986;13:47-55.
23. Sharifov OF, Fedorov VV, Beloshapko GG, et al. Roles of adrenergic and cholinergic stimulation in spontaneous atrial fibrillation in dogs. J Am Coll Cardiol, 2004;43:483-
490.
24. Olgin JE, Sih HJ, Hanish S, et al. Heterogeneous atrial denervation creates substrate for sustained atrial fibrillation. Circulation, 1998;98:2608-2614.
25. Wang J, Liu L, Feng J, et al. Regional and functional factors determining induction and maintenance of atrial fibrillation in dogs. Am J Physiol, 1996;271:H148-H158.
26. Bettoni M, Zimmermann M. Autonomic tone variations before the onset of paroxysmal atrial fibrillation. Circulation, 2002;105(23):2753-2759.
27. Tan AY, Zhou S, Ogawa M, et al. Neural mechanisms of paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal atrial tachycardia in ambulatory canines. Circulation, 2008;118:916-925.
28. Burke SL, Head GA. Cardiac and renal baroreflex control during stress in conscious renovascular hypertensive rabbits: effect of rilmenidine. J Hypertens, 2009;27(1):132-
141.
29. Ausma J, Litjens N, Lendders MH, et al. Time course of atrial fibrillation-induced cellular structural remodeling in atria of the goat. J Mol Cell Cardiol, 2001;33:2083-
2094.
30. Boyden PA, Hoffman BF. The effects on atrial electrophysiology and structure of surgically induced right atrial enlargement in dogs. Circ Res, 1981;49:1319-1331.
31. Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res, 2002;54:230-246.
32. Bellet S. Clinical disorders of the heart beat. 3rd ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1971. 33. Murgatroyd FD, Camm AJ. Atrial arrhythmias. Lancet, 1993;341:1317-1322. 34. Levy S, Maarek M, Coumel P, et al. Characterization of different subsets of atrial
fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The College of French
Cardiologists. Circulation, 1999;99:3028-3035.
35. Fox CS, Parise H, DAgostino Sr RB, et al. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA, 2004;291:2851-2855.
36. Sinner MF, Ellinor PT, Meitinger T, et al. Genome-wide association studies of atrial fibrillation: past, present, and future. Cardiovasc Res, 2011;89:701-709.
37. Gudbjartsson DF, Holm H, Gretarsdottir S, et al. A sequence variant in ZFHX3 on 16q22 associates with atrial fibrillation and ischemic stroke. Nat Genet, 2009;41:876-878.
38. Poelmann RE, Jongbloed MR, Gittenberger-de Groot AC. Pitx2: a challenging teenager. Circ Res, 2008;102:749-751.
39. Kirchhof P, Khar PC, Kaese S, et al. PITX2c is expressed in the adult left atrium, and reducing Pitx2c expression promotes atrial fibrillation inducibility and complex changes
in gene expression. Circ Cardiovasc Genet, 2011;4(2):123-133.
40. Brundel BJ, Henning RH, Kampinga HH, et al. Molecular mechanisms of remodeling in human atrial fibrillation. Cardiovasc Res, 2002;54:315-324.
41. Kim YH, Lim do S, Lee JH, et al. Gene expression profiling of oxidative stress on atrial fibrillation in humans. Exp Mol Med, 2003;35:336-349.
42. Barth AS, Merk S, Arnoldi E, et al. Reprogramming of the human atrial transcriptome in permanent atrial fibrillation: expression of a ventricular-like genomic signature. Circ Res,
2005;96:1022-1029.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Chen%20YJ%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Chen%20SA%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tai%20CT%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wang%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8760170http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Liu%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8760170http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Feng%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8760170http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nattel%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8760170http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tan%20AY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18697820http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zhou%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18697820http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ogawa%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18697820http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Burke%20SL%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Head%20GA%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Burke%20et%20al.%20J%20Hypertens%2027(1)%3A132-141%2C%202009http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=L%C3%A9vy%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10368121http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Maarek%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10368121http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Coumel%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10368121http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=PITX2c%20is%20expressed%20in%20the%20adult%20left%20atrium%2C%20and%20reducing%20Pitx2c%20expression%20promote
-
43. Van Wagoner DR, Pond AL, Lamorgese M, et al. Atrial L-Type Ca2+ Currents and Human Atrial Fibrillation. Circ Res, 1999;85:428-436.
44. Klein G, Schrder F, Vogler D, et al. Increased open probability of single cardiac L-type calcium channels in patients with chronic atrial fibrillation. Role of phosphatase
2A.Cardiovasc Res, 2003;59(1):37-45.
45. Bosch RF, Scherer CR, Rb N, et al. Molecular mechanisms of early electrical remodeling: transcriptional downregulation of ion channel subunits reduces ICa,L and Ito
in rapid atrial pacing in rabbits. J Am Coll Cardiol, 2003;41(5):858-869.
46. Kwak YG , Hu N , Wei J , et al. Protein kinase A phosphorylation alters Kvbeta1.3 subunit-mediated inactivation of the Kv1.5 potassium channel. J Biol Chem,
1999;274(20):13928-13932.
47. Li D, Sun H, Levesque P. Antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: focus on atrial selectivity and safety. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem, 2009;7(1):64-75.
48. Bosch RF, Zeng X, Grammer JB, et al. Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation. Cardiovasc Res, 1999;44:121-131.
49. Burashnikov A, Mannava S, Antzelevitch C. Transmembrane action potential heterogeneity in the canine isolated arterially perfused right atrium: effect of IKr and
IKur/Ito block. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004;286(6):H2393-H2400.
50. Goudis CA, Kallergis EM, Vardas PE. Extracellular matrix alterations in the atria: insights into the mechanisms and perpetuation of atrial fibrillation. Europace,
2012;14(5):623-630.
51. Shamhart PE, Meszaros JG. Non-fibrillar collagens: key mediators of post-infarction cardiac remodeling? J Mol Cell Cardiol, 2010;48(3):530-537.
52. Polyakova V, Miyagawa S, Szalay Z, et al. Atrial extracellular matrix remodelling in patients with atrial fibrillation. J Cell Mol Med, 2008;12(1):189-208.
53. Villarreal FJ, MacKenna DA, Omens JH, et al. Myocardial remodeling in hypertensive Ren-2 transgenic rats. Hypertension, 1995;25(1):98-104.
54. Gollob MH, Jones DL, Krahn AD, et al. Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation. N Engl J Med, 2006;354(25):2677-2688.
55. Li DQ, Feng YB, Zhang HQ. The relationship between gap junctional remodeling and atrial fibrillation in patients with rheumatic heart disease. Zhonghua Yi Xue Za Zhi,
2004;2;84(5):384-386.(abstract)
56. Heuser A, Plovie ER, Ellinor PT, et al. Mutant desmocollin-2 causes arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Hum Genet, 2006;79(6):1081-1088.
57. Brembilla-Perrot B, Jacquemin L, Houplon P, et al. Increased atrial vulnerability in arrhythmogenicrightventricular disease. Am Heart J, 1998;135(5):748-754.
58. Messerli FH, Soria F. Hypertension, left ventricular hypertrophy, ventricular ectopy, and sudden death. Am J Med, 1992;93:21S-26S.
59. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann
Intern Med, 1991;114:345-352.
60. Ghali JK, Kadakia S, Cooper RS, et al. Impact of left ventricular hypertrophy on ventricular arrhythmias in the absence of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol,
1991;17:1277-1282.
61. James MA, Jones JV. Ventricular arrhythmia in untreated newly prese