ビデュリオン皮下注用 2 mg 2.6.4 薬物動態試験の概要文...2.6.4.2.1.1...

LY2148568 2.6.4 薬物動態試験の概要文ビデュリオン注

ビデュリオン皮下注用 2 mg

2.6.4 薬物動態試験の概要文

日本イーライリリー株式会社


目次

2.6.4 薬物動態試験の概要文 ............................................................................................. 12.6.4.1 まとめ ................................................................................................................. 12.6.4.2 分析法 ................................................................................................................. 2

2.6.4.2.1 IEMA 法による血漿中エキセナチド濃度の分析................................... 22.6.4.2.1.1 Amylin 社における血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデー

ション ................................................................................................. 22.6.4.2.1.2 における血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデ

ーション ............................................................................................. 22.6.4.2.1.3 における血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデー

ション ................................................................................................. 32.6.4.2.2 ELISA 法によるエキセナチド抗体の分析 ............................................. 3

2.6.4.2.2.1 ELISA-OPD 法を用いたエキセナチド抗体の分析法のバリデーション ..................................................................................................... 3

2.6.4.2.2.2 ELISA-TMB 法を用いたエキセナチド抗体の分析法のバリデーション ..................................................................................................... 3

2.6.4.3 吸収 ..................................................................................................................... 32.6.4.3.1 バイオアベイラビリティ ......................................................................... 42.6.4.3.2 ラット単回投与薬物動態試験 ................................................................. 52.6.4.3.3 サル単回投与薬物動態試験 ..................................................................... 72.6.4.3.4 ラット反復投与毒性及びがん原性試験におけるトキシコキネテ

ィクス評価 ................................................................................................. 92.6.4.3.5 サル反復投与毒性試験におけるトキシコキネティクス評価............ 11

2.6.4.4 分布 ................................................................................................................... 132.6.4.5 代謝 ................................................................................................................... 132.6.4.6 排泄 ................................................................................................................... 132.6.4.7 薬物動態学的相互作用 ................................................................................... 132.6.4.8 その他薬物動態試験 ....................................................................................... 132.6.4.9 考察及び結論 ................................................................................................... 132.6.4.10 図表 ................................................................................................................... 142.6.4.11 参考文献 ........................................................................................................... 14


1

2.6.4 薬物動態試験の概要文

エキセナチド週 1 回皮下投与製剤（以下、エキセナチド QW 製剤）は、生分解性のポ

リ乳酸・グリコール酸共重合体（poly-lactide-glycolide、PLG）で調製した PLG マイクロ

スフェアに、既承認薬であるバイエッタ®注（エキセナチド 1 日 2 回皮下投与製剤：以下、

エキセナチド BID 製剤）の主成分であるエキセナチドを包埋した徐放化製剤である。本

申請においては、徐放化に伴い変化するエキセナチド QW 製剤の吸収プロファイルを明

らかにするための試験を追加、実施した。エキセナチドが循環血中に入った後の分布、代

謝、排泄については、徐放化による影響を受ける可能性は低いと考えられたことから、新

たな試験は追加していない。

エキセナチド QW 製剤の吸収プロファイルは、ラット（GLP 適応）及びサル（GLP 非

適用）の単回投与薬物動態試験の成績に加え、ラット及びサルの反復投与毒性試験並びに

ラットがん原性試験におけるトキシコキネティクス（toxicokinetics、TK）試験の成績を基

に総合的に評価した。なお、評価にあたり必要に応じてエキセナチド BID 製剤の製造販

売承認申請資料に記載された情報を引用した（バイエッタ注 CTD、M2.6.4 項参照）。な

お、本 CTD では、非臨床試験におけるエキセナチド QW 製剤の用量（mg/kg）をエキセ

ナチド BID 製剤との比較がしやすいように有効成分であるエキセナチドの原薬量で表示

した。

2.6.4.1 まとめ

エキセナチド濃度及びエキセナチド抗体の定量分析には、エキセナチド BID 製剤の製

造販売承認申請時に開発した免疫酵素測定（immunoenzymetric assay、IEMA）法及び酵素

結合免疫吸着測定（enzyme-linked immunosorbent assay、ELISA）法をそれぞれ用いた。ま

た、これらの分析法で使用した基質の有害性（環境毒性及び催奇形性）を考慮し、より安

全な基質である 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン（3,3’,5,5’-tetramethylbenzidine、TMB）

に変更した IEMA-TMB 及び ELISA-TMB 法を開発し、エキセナチド濃度及びエキセナチ

ド抗体の分析に用いた。

エキセナチド QW 製剤をラット及びサルに単回皮下投与すると、エキセナチドは持続

的に循環血中に吸収され、それぞれ最大で 40 及び 50 日間血漿中に検出された。エキセナ

チド抗体陰性動物において、エキセナチド BID 製剤を皮下投与したときの曝露量を対照

として算出したエキセナチド QW 製剤の相対的バイオアベイラビリティ（bioavailability、

BA）はラットで 63%、サルで 23%であった。

ラット反復投与毒性試験（8 週間、18 週間）、ラットがん原性試験（104 週間、TK 群

の投与期間は 6 ヵ月間）及びサル反復投与毒性試験（3 ヵ月間及び 9 ヵ月間）の TK 評価

において、エキセナチド抗体陰性動物における曝露量は概して用量依存的に増加し、曝露

量に明らかな性差は認められなかった。血漿中濃度のトラフ値は反復投与開始から 2 ヵ月

以内で定常状態に達し、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）から算出した反復投与によ

る蓄積率はラットで 1.4～7.9 倍、サルで 8.8～28.1 倍であった。

以上、ラット及びサルにおけるエキセナチドQW製剤の薬物動態及びTK試験成績から、

エキセナチド QW 製剤の皮下投与により、主成分であるエキセナチドは循環血中に持続


2

的に移行し、長期にわたって血漿中濃度が維持されること、エキセナチド抗体陰性動物に

おける曝露量は用量依存的に増加すること、反復投与により蓄積性が認められるものの一

定期間後に定常状態に達することが示された。

2.6.4.2 分析法

血漿中エキセナチドの定量分析のため、エキセナチド BID 製剤の製造販売承認申請に

際して開発した蛍光基質 4-メチルウンベリフェリルリン酸（4-methylumbelliferyl phosphate、

4-MUP）を使用する IEMA 法（IEMA-MUP 法）を用いた。また、本申請においては、4-MUP

の代わりに環境毒性が低い TMB を発色基質として用いる IEMA-TMB 法を開発した。一

方、エキセナチドの曝露により産生されるエキセナチド抗体の検出には、エキセナチド

BID 製剤の製造販売承認申請に際して開発した発色基質 o-フェニレンジアミン

（o-phenylenediamine、OPD）を使用する ELISA 法（ELISA-OPD 法）を用いた。また、本

申請においては、OPD の代わりに TMB を発色基質として用いる ELISA-TMB 法を開発し

た。

2.6.4.2.1 IEMA 法による血漿中エキセナチド濃度の分析

エキセナチド BID 製剤の製造販売承認申請に際して開発した IEMA-MUP 法を用いて

（バイエッタ注 CTD、M2.6.4.2.2 項参照）、エキセナチド QW 製剤の初期の非臨床試験に

おける血漿中エキセナチドの分析を行った。その後、環境毒性が低い TMB を発色基質と

して用いる IEMA-TMB 法を開発した。分析法のバリデーションは Amylin 社、

及びにおいて実施した。

2.6.4.2.1.1 Amylin 社における血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデーション

IEMA-MUP 法は一次抗体にエキセナチドの C 末端に特異的なモノクローナル抗体

EXE4:2-8 を、二次抗体に GLP-1(7-36)などと交差反応性を示し、エキセナチドの N 末端を

認識するビオチン標識モノクローナル抗体 GLP1:3-3 を用い、ストレプトアビジン標識ア

ルカリフォスファターゼ及び蛍光基質 4-MUP で検出するサンドイッチ法であり、エキセ

ナチドに特異性の高い定量法である（バイエッタ注 CTD、M2.6.4.2.2 項参照）。

IEMA-MUP 法で使用した 4-MUP は環境に対する有害性が高いため、ホースラディッシ

ュパーオキシダーゼ基質でより低毒性の TMB を使用した IEMA-TMB 法を開発した。新

たに開発した IEMA-TMB 法について、ラット及びサル血漿を用いてバリデーションを行

い、真度、精度及び直線性が事前に設定した基準を満たすことを確認した（ADME 報告

書 REST 0356、添付資料 4.2.2.1.1；ADME 報告書 REST 084、添付資料 4.2.2.1.2）。ラ

ット及びサル血漿における定量下限はともに 10 pg/mL であった（表 2.6.5.2C）。

2.6.4.2.1.2 における血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデーション

ラット血漿を用いた IEMA-TMB 法のバリデーションはにおいても実施し、

真度、精度及び直線性が事前に設定した基準を満たすことを確認した（ADME 報告書

REST 0354、添付資料 4.2.2.1.3）。定量下限は 20 pg/mL であった（表 2.6.5.2D）。


3

2.6.4.2.1.3 における血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデーション

ラット血漿を用いた IEMA-TMB 法のバリデーションはにおいても実施し、真

度、精度及び直線性が事前に設定した基準を満たすことを確認した（ADME 報告書

REST 0260、添付資料 4.2.2.1.4）。定量下限は 23 pg/mL であった（表 2.6.5.2E）。

2.6.4.2.2 ELISA 法によるエキセナチド抗体の分析

エキセナチド BID 製剤の製造販売承認申請に際して開発した ELISA-OPD 法を用いて

（バイエッタ注 CTD、M2.6.4.2.3 項参照）、エキセナチド QW 製剤の初期の非臨床試験に

おけるエキセナチド抗体の分析を行った。その後、催奇形性を有するOPDの代わりにTMB

を発色基質として用いた ELISA-TMB 法を開発した。分析法のバリデーションは Amylin

社において実施した。

2.6.4.2.2.1 ELISA-OPD 法を用いたエキセナチド抗体の分析法のバリデーション

エキセナチド BID 製剤の製造販売承認申請に際して開発した ELISA-OPD 法は、プレー

トに固相化したエキセナチドによりマウス、サル及びヒト血漿中のエキセナチド抗体を捕

捉し、ホースラディッシュパーオキシダーゼ標識抗イムノグロブリン抗体及び発色基質で

ある OPD を用いてシグナルを検出する（バイエッタ注 CTD、M2.6.4.2.3 項参照）。本申

請においては、サル血清を用いたバリデーションを追加実施し、サル血漿を用いた場合と

同等の測定結果が得られることを確認した（ADME 報告書 REST 341、添付資料 4.2.2.1.5）。

2.6.4.2.2.2 ELISA-TMB 法を用いたエキセナチド抗体の分析法のバリデーション

ELISA-TMB 法を開発し（ADME 報告書 REST 122、添付資料 4.2.2.1.6）、ラット、サ

ル、マウス及びヒト血清を用いてバリデーションを行った（ADME 報告書 REST 0346、

添付資料 4.2.2.1.7；ADME 報告書 REST 120、添付資料 4.2.2.1.8）。エキセナチドの N

及び C 末端にそれぞれ結合するモノクローナル抗体（GLP1:3-3 及び EXE4:2-8）を既知標

準として測定感度を評価した結果、本分析法では、ラット及びサル血清中の GLP1:3-3 の

約 0.5 g/mL 以上、EXE4:2-8 の約 5.0 g/mL 以上を検出可能であり、再現性は良好であっ

た（表 2.6.5.2F）。ELISA-OPD 法ではマウス、サル及びヒト血漿中の GLP1:3-3 及び EXE4:2-8

の約 1.0 g/mL以上を検出可能であり（バイエッタ注CTD、M2.6.4.2.3 項参照）、ELISA-OPD

法と ELISA-TMB 法は同程度の測定感度を有することを確認した。

2.6.4.3 吸収

エキセナチド QW 製剤の吸収プロファイルを評価するため、ラット及びサルにおける

単回投与薬物動態試験、ラット反復投与毒性試験（8 週間、18 週間）、ラット 104 週間が

ん原性試験（TK 群の投与期間は 6 ヵ月間）及びサル反復投与毒性試験（3 ヵ月間及び 9

ヵ月）における TK 評価成績を基に、単回及び反復投与におけるエキセナチド QW 製剤の

薬物動態プロファイルを評価した。


4

2.6.4.3.1 バイオアベイラビリティ

単回投与薬物動態試験成績から（第 2.6.4.3.2 項、第 2.6.4.3.3 項）、エキセナチド QW

製剤のラット及びサルにおける BA を算出した。エキセナチド BID 製剤を静脈内投与し

たときの曝露量を対照として、エキセナチド QW 製剤を皮下投与したときの絶対的 BA

を推定した。また、エキセナチド BID 製剤を皮下投与したときの曝露量を対照として、

エキセナチド QW 製剤を皮下投与したときの相対的 BA を算出した。その結果、皮下投与

において、エキセナチド QW 製剤の絶対的 BA はエキセナチド BID 製剤の絶対的 BA よ

りも低く、その相対的 BA はラットで 63%、サルで 23%であった（表 2.6.4-1）。

表 2.6.4-1 ラット及びサルにエキセナチド QW 製剤を皮下投与したときのバイオアベ

イラビリティ

動物種試験絶対的

BA（%）e

エキセナチド BID 製剤の皮下投与に対する

相対的 BA（%）f

ラット aREST 0794R1 試験 b

28 63REST 0881 試験 c

サル REST 182R1 試験 d 13 23略語：BA = バイオアベイラビリティ。エキセナチド QW 製剤の曝露量にはエキセナチド抗体陰性動物の平均値を用いた。投与量はラット = 2.4 mg/kg；サル = 1.1 mg/kg。a：2 試験から算出した BA の平均値。b：ADME 報告書 REST 0794R1、添付資料 4.2.2.2.1（主試験）；ADME 報告書 REST 0809、添付資

料 4.2.2.2.2（薬物動態評価）；ADME 報告書 REST 0810、添付資料 4.2.2.2.3（薬物濃度測定）；ADME 報告書 REST 0811、添付資料 4.2.2.2.4（抗体測定）。

c：ADME 報告書 REST 0881、添付資料 4.2.2.2.5（主試験）；ADME 報告書 REST 0887、添付資料4.2.2.2.6（薬物動態評価）；ADME 報告書 REST 0882、添付資料 4.2.2.2.7（薬物濃度測定）；ADME報告書 REST 0884、添付資料 4.2.2.2.8（抗体測定）。

d：ADME 報告書 REST 182R1、添付資料 4.2.2.2.9。e：エキセナチド BID 製剤を静脈内投与したときの曝露量を対照として推定した絶対的 BA。f：エキセナチド BID 製剤を皮下投与したときの曝露量を対照として算出した相対的 BA。


5

2.6.4.3.2 ラット単回投与薬物動態試験

エキセナチド QW 製剤（2.4 mg/kg）を雄ラットに単回皮下投与したときの血漿中濃度

推移を評価するため、2 つの薬物動態試験（REST 0794R1 試験及び REST 0881 試験）

を実施した。REST 0794R1 試験は PLG の分子量が主に異なるエキセナチド QW 製剤の

血漿中濃度推移を検討した試験であり、その中から市販予定製剤である製剤（ロッ

ト：S426-2377CA 及び S426-2507AA）の結果を合算して解析した［ADME 報告書

REST 0794R1、添付資料 4.2.2.2.1（主試験）；ADME 報告書 REST 0809、添付資料 4.2.2.2.2

（薬物動態評価）；ADME 報告書 REST 0810、添付資料 4.2.2.2.3（薬物濃度測定）；ADME

報告書 REST 0811、添付資料 4.2.2.2.4（抗体測定）］。REST 0881 試験は

及び製造施設の異なる製剤の血漿中濃度推移を検討した試験であり、

においてで製造されたロット S426-3206AA 及び Amylin Ohio （OH）社に

おいてで製造されたロット -017-112 の結果を比較した［ADME 報告書

REST 0881、添付資料 4.2.2.2.5（主試験）；ADME 報告書 REST 0887、添付資料 4.2.2.2.6

（薬物動態評価）；ADME 報告書 REST 0882、添付資料 4.2.2.2.7（薬物濃度測定）；ADME

報告書 REST 0884、添付資料 4.2.2.2.8（抗体測定）］。

エキセナチド QW 製剤の投与により、一部の個体でエキセナチド抗体が検出された。

抗体陽性動物を含む全動物もしくは抗体陰性動物のみについて解析した血漿中濃度推移

をそれぞれ図 2.6.4-1 及び図 2.6.4-2 に、薬物動態パラメータを表 2.6.4-2 に示す。

REST 0794R1 試験では、各ロット（S426-2377CA 及び S426-2507AA）で 5/15 例ずつに

エキセナチド抗体が検出され、その抗体価は 25～3125 であった（表 2.6.5.3A）。REST 0881

試験では、ロット S426-3206AA で 5/15 例に抗体価 125 のエキセナチド抗体が、ロット

-017-112 で 6/15 例に抗体価 25～625 のエキセナチド抗体が検出された（表 2.6.5.3A）。

エキセナチド抗体の発現率及び抗体価はロット及び試験間で同程度であり、免疫原性に差

はないと考えられた。

エキセナチド QW 製剤をラットに皮下投与したとき、血漿中濃度推移に 3 つのピーク

が認められた。第 1 のピークは投与から約 1 時間後に、第 2 のピークは数日後に、第 3のピークは約 1 ヵ月後に認められ、最高血漿中濃度（Cmax）は第 2 のピークに認められ

た。第 3のピークを最後にエキセナチドは血漿中から緩やかに消失し、最大で投与後 40 ± 3

日まで検出された。ロット、製造スケール及び試験間で薬物動態パラメータに明らかな差

は認められなかった。


6

血漿

中エ

キセ

ナチ

ド濃

度（

pg/m

L）

時間（日）

0

2000

4000

6000

8000

10000

0 7 14 21 28 35 42 49

ロットS426-2377CA及びS426-2507AAの合算ロットS426-3206AAロット -017-112

図 2.6.4-1 ラット単回皮下投与における血漿中エキセナチド濃度推移（全動物）

REST 0794R1 試験は 2 ロット（S426-2377CA 及び S426-2507AA）を合算して解析（平均値 ± 標準偏差、n = 30）。REST 0881 試験は製造スケール及び製造施設の異なる 2 ロット（S426-3206AA 及び -017-112）を個別に解析（平均値 ±標準偏差、それぞれ n = 15）。投与量は各群とも 2.4 mg/kg。定量下限未満の測定値はゼロとして解析した。全サンプルが定量下限未満であった測定時点のポイントは図中に示してい

ない。

血漿

中エ

キセ

ナチ

ド濃

度（

pg/m

L）

時間（日）

0

2000

4000

6000

8000

10000

0 7 14 21 28 35 42 49

ロットS426-2377CA及びS426-2507AAの合算ロットS426-3206AAロット -017-112

図 2.6.4-2 ラット単回皮下投与における血漿中エキセナチド濃度推移

（エキセナチド抗体陰性動物）

REST 0794R1 試験は 2 ロット（S426-2377CA 及び S426-2507AA）を合算して解析（平均値 ± 標準偏差、n = 20）。REST 0881 試験は製造スケール及び製造施設の異なる 2 ロット（S426-3206AA 及び -017-112）を個別に解析（平均値 ±標準偏差、それぞれ n = 10；n = 9）。投与量は各群とも 2.4 mg/kg。定量下限未満の測定値はゼロとして解析した。全サンプルが定量下限未満の測定時点のポイントは図中に示して

いない。


7

表 2.6.4-2 ラット単回皮下投与試験における薬物動態パラメータ

ロットS426-2377CA 及び

S426-2507AA の合算 aS426-3206AAb -017-112b

例数30

（20）15

（10）15

（9）

Cmax（pg/mL）6576 ± 3349

（6116 ± 2782）4422 ± 1602

（4551 ± 1630）3934 ± 1554

（3306 ± 900）AUC0-last（pg·h/mL）

1161164 ± 474462（1003422 ± 185374）

950779 ± 280843（909989 ± 211547）

889346 ± 463524（658726 ± 138971）

Tlast（日）40 ± 3

（39 ± 2）33 ± 2

（33 ± 2）37 ± 6

（34 ± 6）略語： AUC0-last = 0時間から定量可能な最終時点までの血漿中濃度-時間曲線下面積；Cmax = 最高血漿中濃度；Tlast = 定量可能な最終時点。ラットにエキセナチド QW 製剤（2.4 mg/kg）を皮下投与し、薬物動態パラメータを算出した。括弧内は抗体陰性動物について解析した値を示す（平均値±標準偏差）。

a：REST 0794R1 試験。b：REST 0881 試験。

2.6.4.3.3 サル単回投与薬物動態試験

雄サルにエキセナチド QW 製剤（0.11、0.44、1.1 mg/kg）を単回皮下投与し、血漿中濃

度推移を評価した（ADME 報告書 REST 182R1、添付資料 4.2.2.2.9）。

全ての投与量においてエキセナチド抗体を生成する個体が見られ、その抗体価は 5～

78125 であった（表 2.6.5.3A）。抗体陽性動物を含む全動物もしくは抗体陰性動物のみに

ついて解析した血漿中濃度推移をそれぞれ図 2.6.4-3 及び図 2.6.4-4 に、また薬物動態パ

ラメータを表 2.6.4-3 に示す。

エキセナチド QW 製剤をサルに皮下投与したとき、投与から約 1 時間後に最初の血漿中エキセナチド濃度のピークが認められ、約1ヵ月後にCmaxとなるピークが認められた。

血漿中にエキセナチドは最大で 50 ± 0 日まで検出され、AUC 及び Cmax は用量依存的に増

加した。


8

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70

0.11 mg/kg0.44 mg/kg1.10 mg/kg

血漿

中エ

キセ

ナチ

ド濃

度（p

g/m

L）

時間（日）

図 2.6.4-3 サル単回皮下投与における血漿中エキセナチド濃度推移（全動物）

0.11 及び 1.1 mg/kg 投与群はそれぞれ n = 3、0.44 mg/kg 投与群は n = 6（平均値 ±標準偏差）。定量下限未満の測定値はゼロとして解析した。全サンプルが定量下限未満の測定時点のポイントは図中に示して

いない。

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70

0.11 mg/kg0.44 mg/kg1.10 mg/kg

血漿

中エ

キセ

ナチ

ド濃

度（p

g/m

L）

時間（日）

図 2.6.4-4 サル単回皮下投与における血漿中エキセナチド濃度推移


エキセナチド抗体陰性動物の結果を示す。0.11 及び 1.1 mg/kg 投与群はそれぞれ n = 1、0.44 mg/kg 投与群は n = 3（平均値 ±標準偏差）。定量下限未満の測定値はゼロとして解析した。全サンプルが定量下限未満の測定時点のポイントは図中に示していない。


9

表 2.6.4-3 サル単回皮下投与試験における薬物動態パラメータ

投与量（mg/kg） 0.11 0.44 1.1

例数3

（1）6

（3）3

（1）

Cmax（pg/mL)238 ± 89（165）

1342 ± 965（780±44）

2453 ± 399（2170）

AUC0-last（pg·h/mL)

68588 ± 22643（42963）

222778 ± 93383（193428 ± 62939）

707884 ± 21482（729877）

Tlast（日）42 ± 2（43）

42 ± 4（45 ± 2）

50 ± 0（50）

略語：AUC0-last = 0 時間から定量可能な最終時点までの血漿中濃度-時間曲線下面積；Cmax = 最高血漿中濃度 Tlast = 定量可能な最終時点。カニクイザルにエキセナチド QW 製剤を皮下投与し、薬物動態パラメータを算出した。括弧内は抗体陰性動物について解析した値を示す（n = 3 以上の場合、平均値 ±標準偏差）。

2.6.4.3.4 ラット反復投与毒性及びがん原性試験におけるトキシコキネティクス評価

ラットの 8 週間及び 18 週間反復投与毒性試験（隔週投与）及び 104 週間がん原性試験

（TK 群の投与期間は 6 ヵ月間、隔週投与）の TK 試験成績を用いて、エキセナチド QW

製剤の反復投与時の吸収プロファイルを評価した。8 週間反復投与毒性試験（0.3、3 又は

9 mg/kg/回）は、製造所の異なるエキセナチド製剤を用いた 2 試験が存在する（REST 0307

試験及び REST 0043 試験）。REST 0307 試験では、製のエキセナチド QW

製剤を用い、投与 1 日目及び 42 日目における TK を評価した（毒性報告書 REST 0307、

添付資料 4.2.3.2.2；第 2.6.6.3.2.1 項）。REST 0043 試験では、Amylin OH 社製のエキセ

ナチド QW 製剤を用い、投与 1 日目及び 43 日目における TK を評価した［毒性報告書

REST 0043、添付資料 4.2.3.2.3（主試験）；毒性報告書 REST 0045、添付資料 4.2.3.2.5

（TK 評価）；ADME 報告書 REST 0046、添付資料 4.2.2.2.10（薬物濃度測定）；毒性報

告書 REST 0044、添付資料 4.2.3.2.4（抗体測定）；第 2.6.6.3.2.2 項］。18 週間反復投与

毒性試験（1、3 又は 9 mg/kg/回）では投与 1 日目及び 113 日目（毒性報告書 REST 0369、

添付資料 4.2.3.2.6、第 2.6.6.3.2.3 項）、がん原性試験（0.3、1 又は 3 mg/kg/回）では投与

1 日目及び 183 日目における TK をそれぞれ評価した（毒性報告書 REST 0229R1、添付

資料 4.2.3.4.1.1、第 2.6.6.5.1 項）。また、各試験において投与期間中のトラフ値を評価し

た。

エキセナチド QW 製剤の反復投与によってエキセナチド抗体が産生され、TK 群におけ

る抗体陽性率は 2 つの 8 週間反復投与毒性試験で 25%及び 39%、18 週間反復投与毒性試

験で 46%、がん原性試験で 35%であった（表 2.6.5.4A）。これらの試験における抗体価は

25～78125 であった。いずれの試験においても、抗体陽性率及び抗体価に顕著な差は認め

られなかった。

各試験において、抗体陰性動物と比較して抗体陽性動物で高い血漿中濃度を示す傾向が

見られ、抗体陽性動物を含む全動物について解析した場合、概して反復投与後の曝露量に

ばらつきが大きく、一貫した用量相関性は認められなかった（図 2.6.4-5）。一方、抗体

陰性動物について解析した場合、いずれの試験においても曝露量は用量依存的に増加し


10

（図 2.6.4-6）、曝露量に明らかな性差は認められなかった（表 2.6.5.4B）。曝露量は反復

投与により増加し、血漿中濃度のトラフ値は約 57 日で定常状態に達した。初回投与時の

曝露量（AUC）に対する最終投与時の曝露量（AUC）を基に算出した蓄積率は、2 つの 8

週間反復投与毒性試験（投与 42 及び 43 日目）でそれぞれ 2.8～6.5 倍及び 3.1～7.9 倍、18

週間反復投与毒性試験（投与 113 日目）で 1.4～5.4 倍、がん原性試験（投与 183 日目）で

1.7～5.6 倍であった（表 2.6.5.4B）。

0

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

0 3 6 9

AU

C（pg

·h/m

L）

投与量（mg/kg/日）

8週間試験（1日目）（REST 0307）8週間試験（1日目）（REST 0043）18週間試験（1日目）（REST 0369）がん原性試験（1日目）（REST 0229R1）8週間試験（42日目）（REST 0307）8週間試験（43日目）（REST 0043）18週間試験（113日目）（REST 0369）がん原性試験（183日目）（REST 0229R1）

図 2.6.4-5 ラット反復皮下投与（2 週に 1 回投与）における曝露量の用量依存性

（全動物）

エキセナチド抗体陽性動物を含む全個体について、0 時間から 336 時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-336h）の雌雄平均値を示す。8 週間試験（REST 0307 試験及び REST 0043 試験）：0.3、3、9 mg/kg/回の用量で投与 1 日目及び 42 又は 43 日目に AUC0-336h を評価（試験開始時において n = 10/性/群）。18 週間試験：1、3、9 mg/kg/回の用量で投与 1 日目及び 113 日目に AUC0-336h を評価（試験開始時において n = 9/性/群）。がん原性試験：0.3、1、3 mg/kg/回の用量で投与 1 日目及び 183 日目に AUC0-336hを評価（試験開始時において n = 20/性/群）。


11

0

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

0 3 6 9

AU

C（pg

·h/m

L）


8週間試験（1日目）（REST 0307）8週間試験（1日目）（REST 0043）18週間試験（1日目）（REST 0369）がん原性試験（1日目）（REST 0229R1）8週間試験（42日目）（REST 0307）8週間試験（43日目）（REST 0043）18週間試験（113日目）（REST 0369）がん原性試験（183日目）（REST 0229R1）

図 2.6.4-6 ラット反復皮下投与（2 週に 1 回投与）における曝露量の用量依存性


エキセナチド抗体陰性動物について、0 時間から 336 時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-336h）の雌雄平均値を示す。8 週間試験（REST 0307 試験及び REST 0043 試験）：0.3、3、9 mg/kg/回の用量で投与 1 日目及び 42 又は 43 日目に AUC0-336h を評価（0.3 mg/kg 群；n = 17 又は 15、3 mg/kg 群；n = 各13、9 mg/kg 群；n = 15 又は 7）。18 週間試験：1、3、9 mg/kg/回の用量で投与 1 日目及び 113 日目に AUC0-336hを評価（1 及び 3 mg/kg 群；n = 8、9 mg/kg 群；n = 12）。がん原性試験：0.3、1、3 mg/kg/回の用量で投与 1 日目及び 183 日目に AUC0-336h を評価（0.3 mg/kg 群；n = 13、1 mg/kg 群；n = 11、3 mg/kg 群；n = 15）。

2.6.4.3.5 サル反復投与毒性試験におけるトキシコキネティクス評価

カニクイザルの 3 ヵ月間及び 9 ヵ月間の反復皮下投与毒性試験（週 1 回投与）における

TK データを用いて反復投与における血漿中濃度推移を評価した。3 ヵ月間反復投与毒性

試験（0.11、0.44又は1.1 mg/kg/回）では投与 1日目及び 85日目（毒性報告書REST 289R2、

添付資料 4.2.3.2.7、第 2.6.6.3.3.1 項）、9 ヵ月間反復投与毒性試験（0.11、0.42 又は 1.1 mg/kg/

回）では投与 1 日目、85 日目及び 267 日目における TK をそれぞれ評価した（毒性報告

書 REST 0370、添付資料 4.2.3.2.8、第 2.6.6.3.3.2 項）。また、両試験において投与期間

中のトラフ値及び投与終了日以降の血漿中濃度推移を評価した。

エキセナチド QW 製剤の反復投与によりエキセナチド抗体が産生され、TK 群における

エキセナチド抗体の陽性率は 3 ヵ月間反復投与毒性試験で 58%、9 ヵ月間反復投与毒性試

験で 72%であった（表 2.6.5.4A）。両試験における抗体価は 5～390625 であり、概して 3125

以上の高力価抗体が検出された個体では、血漿中エキセナチド濃度が定量下限近く、ある

いはそれ未満に低下した。一方、低力価のエキセナチド抗体（125～625）が検出された個

体では血漿中濃度の低下は認められなかった。

血漿中エキセナチドの定量分析に対するエキセナチド抗体の影響を評価するため、3 ヵ

月間反復投与毒性試験で得た血漿試料を用いて in vitro 添加回収試験を実施した。その結


12

果、高力価（3125～78125）のエキセナチド抗体の存在下では EIMA-TMB 法を用いて既知

濃度のエキセナチドを測定した場合に定量分析値が大きく影響を受け、抗体により測定が

妨害されることが示された（ADME 報告書 REST 0069R1、添付資料 4.2.2.2.11）。抗体

陰性動物及び低い抗体価（25～125）が検出された個体由来の血漿では測定値は影響を受

けなかった。

抗体陽性動物を含む全動物について解析した場合、概して反復投与後の曝露量にばらつ

きが大きく、一貫した用量相関性は認められなかった（図 2.6.4-7）。一方、抗体陰性動

物について解析した場合、曝露量は用量依存的に増加した（図 2.6.4-8）。反復投与によ

り曝露量は増加し、血漿中濃度のトラフ値は 3 ヵ月間反復投与毒性試験で約 56 日、9 ヵ

月間反復投与毒性試験では約 29 日でプラトーに達した。また、最終投与日から約 2 ヵ月

間血漿中にエキセナチドが検出された。投与 1 日目の曝露量と比較した投与最終日におけ

る AUC を基に算出した蓄積率は、3 ヵ月間反復投与毒性試験（投与 85 日目）で 11.8～15.5

倍、9 ヵ月間反復投与毒性試験（投与 267 日目）で 8.8～28.1 倍であった（表 2.6.5.4B）。

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

AU

C（pg

·h/m

L）


3ヵ月間試験（1日目）（REST 289R2）9ヵ月間試験（1日目）（REST 0370）3ヵ月間試験（85日目）（REST 289R2）9ヵ月間試験（85日目）（REST 0370）9ヵ月間試験（267日目）（REST 0370）

図 2.6.4-7 サル反復皮下投与（週 1 回投与）における曝露量の用量依存性（全動物）

エキセナチド抗体陽性動物を含む全個体について、0 時間から 168 時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-168h）の雌雄平均値を示す。3 ヵ月間試験：0.11、0.44、1.1 mg/kg/回の用量で投与 1 日目及び85 日目に AUC0-168h を評価（試験開始時において n = 4/性/群）。9 ヵ月間試験：0.11、0.42、1.1 mg/kg/回の用量で投与 1 日目、85 日目及び 267 日目に AUC0-168h を評価（試験開始時において n = 6/性/群）。


13

AU

C（pg

·h/m

L）


0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

3ヵ月間試験（1日目）（REST 289R2）9ヵ月間試験（1日目）（REST 0370）3ヵ月間試験（85日目）（REST 289R2）9ヵ月間試験（85日目）（REST 0370）9ヵ月間試験（267日目）（REST 0370）

図 2.6.4-8 サル反復皮下投与（週 1 回投与）における曝露量の用量依存性


エキセナチド抗体陰性動物について、0 時間から 168 時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-168h）の雌雄平均値を示す。3 ヵ月間試験：0.11、0.44、1.1 mg/kg/回の用量で投与 1 日目及び 85 日目に AUC0-168hを評価（0.11 mg/kg 群；n = 6、0.44 mg/kg 群；n = 1、1.1 mg/kg 群；n = 3）。9 ヵ月間試験：0.11、0.42、1.1 mg/kg/回の用量で投与 1日目、85日目及び 267日目にAUC0-168hを評価（0.11 mg/kg群；n = 5、0.42 mg/kg群；n = 2、1.1 mg/kg 群；n = 3）。

2.6.4.4 分布

該当なし。

2.6.4.5 代謝

該当なし。

2.6.4.6 排泄

該当なし。

2.6.4.7 薬物動態学的相互作用

該当なし。

2.6.4.8 その他薬物動態試験

該当なし。

2.6.4.9 考察及び結論

ラット及びサルを用いた薬物動態試験及び反復投与毒性試験又はがん原性試験におけ

る TK 評価の成績を基に、エキセナチド QW 製剤の吸収プロファイルを明らかにした。


14

エキセナチド QW 製剤の皮下投与によりエキセナチドは持続的に吸収され、一部のラ

ット及びサルにエキセナチド抗体が検出された。エキセナチド抗体陰性動物における曝露

量は概して用量依存的に増加し、血漿中濃度のトラフ値は反復投与後 2 ヵ月以内に定常状

態に達した。エキセナチド BID 製剤を皮下投与したときの曝露量を対照として算出した

エキセナチド QW 製剤の相対的 BA はラットで 63%、サルで 23%であり、エキセナチド

QW 製剤で BA が低い傾向にあった。

高力価のエキセナチド抗体が検出されたサルを除き、抗体陰性動物の曝露量と比較して

抗体陽性動物の曝露量が高い傾向にあった。エキセナチドの主消失経路は腎臓の糸球体濾

過及び尿細管内での分解と考えられ（バイエッタ注 CTD、M2.6.4.6 項参照）、抗体の産

生により腎臓を介したエキセナチドの排泄が阻害されたことで曝露量が増加したと考え

られた。一方、概して 3125 以上の高力価エキセナチド抗体が検出されたサルでは、反復

投与にも関わらず血漿中濃度の顕著な低下が認められたが、in vitro 添加回収試験の成績

から、これはエキセナチド抗体によって血漿中エキセナチドの定量分析が妨害されたため

であると考えられた。ラットでは、抗体価によらずエキセナチド抗体の存在下で概して曝

露量は増加する傾向にあったことから、ラットの場合はエキセナチド抗体による定量分析

への妨害の影響は少ないと考えられた。なお、ラットの単回投与薬物動態試験で検討した

ロット間で抗体陽性率及び抗体価は概して類似し、免疫原性に差はないと考えられた。ま

た、ラット及びサルの反復投与毒性試験において、抗体陽性率及び抗体価は単回投与薬物

動態試験よりも概して高値を示す傾向にあったが、投与期間の異なる反復投与試験間で明

確な差は認められなかった。

以上、サル及びラットを用いた薬物動態試験及び反復投与毒性試験又はがん原性試験の

TK 試験成績から、エキセナチド QW 製剤は皮下投与によりエキセナチドを循環血中に長

時間維持することが可能な徐放化製剤であることが確認された。また、エキセナチド抗体

はラット及びサルのいずれの種にも認められ、サルにおいて高力価抗体はエキセナチドの

定量分析を妨害する可能性があることが明らかとなった。

2.6.4.10 図表

図表は本文中に記載した。

2.6.4.11 参考文献

該当なし。

LY2148568 2.6.5 薬物動態試験概要表ビデュリオン注

ビデュリオン皮下注用 2 mg

2.6.5 薬物動態試験概要表

日本イーライリリー株式会社


目次

2.6.5 薬物動態試験概要表 ................................................................................................. 12.6.5.1 薬物動態試験：一覧表 ..................................................................................... 12.6.5.2 分析法及びバリデーション ............................................................................. 22.6.5.2A 薬物動態試験及び反復投与毒性試験のトキシコキネティクス評価に

使用した血漿中エキセナチドの定量分析法並びにバリデーション報

告書一覧 ............................................................................................................. 22.6.5.2B 薬物動態試験及び反復投与毒性試験のトキシコキネティクス評価に

使用したエキセナチド抗体の分析法並びにバリデーション報告書一

覧 ......................................................................................................................... 42.6.5.2C Amylin 社におけるラット及びカニクイザル血漿中エキセナチド濃度

の分析法のバリデーション（IEMA-TMB 法）............................................. 62.6.5.2D におけるラット血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリ

デーション（IEMA-TMB 法） ........................................................................ 62.6.5.2E におけるラット血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデ

ーション（IEMA-TMB 法） ............................................................................ 72.6.5.2F 血清中エキセナチド抗体測定法の検出感度（ELISA-TMB 法） ................ 72.6.5.3 吸収：単回投与 ................................................................................................. 82.6.5.3A 単回皮下投与後の薬物動態パラメータ.......................................................... 82.6.5.4 吸収：反復投与（トキシコキネティクス）................................................ 102.6.5.4A 反復投与毒性試験及びがん原性試験のトキシコキネティクス評価群

におけるエキセナチド抗体の発現率及び抗体価........................................ 102.6.5.4B 反復投与毒性試験及びがん原性試験のトキシコキネティクス評価群

における曝露量及び蓄積率 ........................................................................... 112.6.5.5 組織分布 ........................................................................................................... 162.6.5.6 蛋白結合 ........................................................................................................... 162.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験 ................................................................... 162.6.5.8 その他の分布試験 ........................................................................................... 162.6.5.9 代謝：In Vivo ................................................................................................... 162.6.5.10 代謝：In Vitro................................................................................................... 162.6.5.11 推定代謝経路 ................................................................................................... 162.6.5.12 薬物代謝酵素の誘導／阻害 ........................................................................... 162.6.5.13 排泄 ................................................................................................................... 162.6.5.14 胆汁排泄 ........................................................................................................... 162.6.5.15 薬物相互作用 ................................................................................................... 162.6.5.16 その他 ............................................................................................................... 16

LY2148568

2.6.5薬物動態試験概要表

ビデュリオン注

1

2.6.5 薬物動態試験概要表

2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表被験物質：エキセナチド QW 製剤

試験の種類動物種／系統／性別投与方法実施施設報告書番号添付資料番号

吸収

単回投与薬物動態試験

Sprague-Dawley ラット／雄皮下投与

REST 0794R1（主試験）REST 0809（薬物動態評価）REST 0810（薬物濃度測定）REST 0811（抗体測定）

4.2.2.2.14.2.2.2.24.2.2.2.34.2.2.2.4


Sprague-Dawley ラット／雄皮下投与

REST 0881（主試験）REST 0887（薬物動態評価）REST 0882（薬物濃度測定）REST 0884（抗体測定）

4.2.2.2.54.2.2.2.64.2.2.2.74.2.2.2.8


カニクイザル／雄皮下投与

REST 182R1 4.2.2.2.9

分布新たに試験は実施していない

代謝新たに試験は実施していない

排泄新たに試験は実施していない

薬物動態学的

薬物相互作用新たに試験は実施していない

その他新たに試験は実施していない

LY2148568



2

2.6.5.2 分析法及びバリデーション

2.6.5.2A 薬物動態試験及び反復投与毒性試験のトキシコキネティクス評価に使用した血漿中エキセナチドの定量分析法並びにバリデーション報告書一

覧

試験報告書番号添付資料番号

エキセナチド定量分析法

試料分析法分析実施施設

バリデーション報

告書及び参考資料

（添付資料番号）

マウス 28 日間反復投与毒性試験

REST 568 4.2.3.2.1 血漿 IEMA-MUP 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USAバイエッタ注

CTD、M2.6.4.2.2 項

ラット単回投与

薬物動態試験


4.2.2.2.14.2.2.2.24.2.2.2.34.2.2.2.4

血漿 IEMA-TMB 法

REST 0354（4.2.2.1.3）


薬物動態試験


4.2.2.2.54.2.2.2.64.2.2.2.74.2.2.2.8

血漿 IEMA-TMB 法REST 0354（4.2.2.1.3）

カニクイザル単回投与

薬物動態試験REST 182R1 4.2.2.2.9 血漿 IEMA-MUP 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USA

バイエッタ注

CTD、M2.6.4.2.2 項

ラット 8 週間反復投与毒性試験

REST 0307 4.2.3.2.2 血漿 IEMA-TMB 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USAREST 0356（4.2.2.1.1）

（続く）

LY2148568



3

2.6.5.2A 薬物動態試験及び反復投与毒性試験のトキシコキネティクス評価に使用した血漿中エキセナチドの定量分析法並びにバリデーション報告書一覧（続き）


エキセナチド定量分析法






REST 0043（毒性評価）REST 0045（ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ）REST 0046（薬物濃度測定）REST 0044（抗体測定）

4.2.3.2.34.2.3.2.54.2.2.2.104.2.3.2.4

血漿 IEMA-TMB 法

REST 0354（4.2.2.1.3）



ラット 104 週間がん原性試験

REST 0229R1 4.2.3.4.1.1 血漿 IEMA-TMB 法

REST 0354（4.2.2.1.3）

カニクイザル 3 ヵ月間反復投与毒性試験

REST 289R2 4.2.3.2.7 血漿 IEMA-MUP 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USAバイエッタ注

CTD、M2.6.4.2.2 項



ラット胚・胎児発生に関

する試験REST 0051 4.2.3.5.2.1 血漿 IEMA-TMB 法

REST 0260（4.2.2.1.4）

LY2148568



4

2.6.5.2B 薬物動態試験及び反復投与毒性試験のトキシコキネティクス評価に使用したエキセナチド抗体の分析法並びにバリデーション報告書一覧


エキセナチド抗体定量分析法





マウス 28 日間反復投与毒性試験

REST 568 4.2.3.2.1 血漿 ELISA-OPD 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USAバイエッタ注

CTD、M2.6.4.2.3 項


薬物動態試験


4.2.2.2.14.2.2.2.24.2.2.2.34.2.2.2.4

血清 ELISA-TMB 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USAREST 0346（4.2.2.1.7）


薬物動態試験


4.2.2.2.54.2.2.2.64.2.2.2.74.2.2.2.8


カニクイザル単回投与

薬物動態試験REST 182R1 4.2.2.2.9 血清 ELISA-OPD 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USA

バイエッタ注

CTD、M2.6.4.2.3 項REST 341（4.2.2.1.5）


REST 0307 4.2.3.2.2 血清 ELISA-TMB 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USAREST 0346（4.2.2.1.7）

（続く）

LY2148568



5

2.6.5.2B 薬物動態試験及び反復投与毒性試験のトキシコキネティクス評価に使用したエキセナチド抗体の分析法並びにバリデーション報告書一覧（続き）


エキセナチド抗体定量分析法






REST 0043（毒性評価）REST 0045（ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ）REST 0046（薬物濃度測定）REST 0044（抗体測定）

4.2.3.2.34.2.3.2.54.2.2.2.104.2.3.2.4




ラット 104 週間がん原性試験

REST 0229R1 4.2.3.4.1.1 血清 ELISA-TMB 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USAREST 0346（4.2.2.1.7）


REST 289R2 4.2.3.2.7 血清 ELISA-OPD 法 Amylin Pharmaceuticals, Inc., USA

バイエッタ注

CTD、M2.6.4.2.3 項REST 341（4.2.2.1.5）



ラット胚・胎児発生に関

する試験REST 0051 4.2.3.5.2.1 実施していない


6

2.6.5.2C Amylin 社におけるラット及びカニクイザル血漿中エキセナチド濃度の分析法

のバリデーション（IEMA-TMB 法）

試料ラット血漿サル血漿

定量下限（pg/mL） 10 10

真度（%）a 94～112 89～106

室内再現精度（%CV）b 4～10 8～26

直線性 c真度（%） 102～110 113～121

室内再現精度（%CV） 4～9 7～9略語：CV = 変動係数；IEMA = 免疫酵素測定； TMB = 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン。a：25～10000 pg/mL（ラット）及び 22～9500 pg/mL（サル）の品質管理（QC）血漿試料の分析結果

を示す。判定基準は 100 ± 20%。最低濃度試料（ラット = 25 pg/mL、サル = 22 pg/mL）のみ 100 ± 30%。b：25～10000 pg/mL（ラット）及び 22～9500 pg/mL（サル）の品質管理（QC）血漿試料の分析結果

を示す。判定基準は≤20%。最低濃度試料（ラット = 25 pg/mL、サル = 22 pg/mL）のみ≤30%。c：エキセナチド添加血漿試料を模擬血漿（4%ウシ血清アルブミン/200 mg/dL コレステロール）で段

階希釈して調製した 38～300 pg/mL の濃度範囲における分析結果を示す。真度の判定基準は100 ± 20%、最低濃度試料（38 pg/mL）のみ 100 ± 30%。室内再現精度の判定基準は≤20%、最低濃度試料（38 pg/mL）のみ≤30%。

2.6.5.2D におけるラット血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデーション

（IEMA-TMB 法）

試料ラット血漿

定量下限（pg/mL） 20

真度（%）a 98.1～108.2

併行精度（%CV）b 6.6～19.2

室内再現精度（%CV）b 9.1～22.5

直線性 c真度（%） 85.6～94.2d、90.6～100.4e

累積精度（%CV） 6.8d、6.7e略語：CV = 変動係数；IEMA = 免疫酵素測定；TMB = 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン。a：20～400 pg/mL の血漿試料の分析結果を示す。判定基準は 100 ± 20%。最低濃度試料（20 pg/mL）

のみ 100 ± 25%。b：20～400 pg/mL の血漿試料の分析結果を示す。判定基準は≤20%。最低濃度試料（20 pg/mL）のみ

≤25%。c：エキセナチド添加血漿試料をラット血漿で段階希釈して調製した 50～200 もしくは 62.5～

250 pg/mL の濃度範囲における分析結果を示す。真度の判定基準は 100 ± 25%。累積精度の判定基準は≤25%。

d：5000 pg/mL の血漿試料から調製した 50～200 pg/mL の濃度範囲における分析結果を示す。e：250000 pg/mL の血漿試料から調製した 62.5～250 pg/mL の濃度範囲における分析結果を示す。


7

2.6.5.2E におけるラット血漿中エキセナチド濃度の分析法のバリデーション

（IEMA-TMB 法）

試料ラット血漿

定量下限（pg/mL） 23

真度（%）a 96.5～109.0

併行精度（%CV）b 5.8～10.7

室内再現精度（%CV）b 11.8～16.6

直線性 c 真度（%） 87.4～107.0略語：CV = 変動係数；IEMA = 免疫酵素測定；TMB = 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン。a：30～25000 pg/mL の品質管理（QC）血漿試料の分析結果を示す。判定基準は 100 ± 20%（30 pg/mL

及び 75 pg/mL 試料は 100 ± 25%、25000 pg/mL 試料は 100 ± 30%）。b：30～25000 pg/mL の品質管理（QC）血漿試料の分析結果を示す。判定基準は≤20%（30 pg/mL 試

料は≤25%、25000 pg/mL 試料は≤30%）。c：エキセナチド添加血漿試料を 50%ラット血漿で段階希釈して調製した 31.3～2000 pg/mL の濃度範

囲における分析結果を示す。真度の判定基準は 100 ± 20%。

2.6.5.2F 血清中エキセナチド抗体測定法の検出感度（ELISA-TMB 法）

抗体濃度

（μg/mL）

ラット血清カニクイザル血清

GLP1:3-3 EXE4:2-8 GLP1:3-3 EXE4:2-8

10 + + + +

5 + + + +

1 + - + -

0.5 + - + -

0.1 - - - -略語：ELISA = 酵素結合免疫吸着測定法；TMB = 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン。GLP1:3-3 はエキセナチド N 末端に、EXE4:2-8 はエキセナチド C 末端に結合するモノクローナル抗体

であり、エキセナチド抗体の既知標準として用いた。

+ = 抗体陽性：測定試料の吸光度が、測定毎にブランク血清を用いて設定したカットオフ値より大きく、かつ、過剰量のエキセナチド添加による吸光度の阻害率が 25%より大きい場合。

- = 抗体陰性：測定試料の吸光度が、測定毎にブランク血清を用いて設定したカットオフ値以下である場合、もしくはカットオフ値より大きいが、過剰量のエキセナチド添加による吸光度の阻害率

が 25%以下である場合。

LY2148568



8

2.6.5.3 吸収：単回投与

2.6.5.3A 単回皮下投与後の薬物動態パラメータ動物種／性別 Sprague Dawley[Crl:CD(SD)]ラット／雄カニクイザル／雄

給餌非絶食非絶食非絶食

投与経路皮下皮下皮下

ロットS426-2377CA 及び

S426-2507AA aS426-3206AA -017-112 278-0763A

溶媒

／投与形態

PLG 懸濁用液 b／懸濁液




投与量（mg/kg） 2.4 2.4 2.4 0.11 0.44 1.1

動物数各ロット 15 15 15 3 6 3

エキセナチド抗体

陽性動物数各ロット 5 5 6 2 3 2

エキセナチド抗体

価の範囲25～3125 125 25～625 25～125 5～78125 5～>625

初期 Cmax（pg/mL）

566 ± 229（600 ± 246）

1409 ± 408（1427 ± 396）

1838 ± 426（1900 ± 405）

189 ± 27（165）

643 ± 151（679 ± 162）

1123 ± 221（890）

Cmax（pg/mL）6576 ± 3349

（6116 ± 2782）4422 ± 1602

（4551 ± 1630）3934 ± 1554

（3306 ± 900）238 ± 89（165）

1342 ± 965（780 ± 44）

2453 ± 399（2170）

Tmax（日）9 ± 12

（5 ± 8）9 ± 11

（8 ± 11）12 ± 15

（6 ± 10）35 ± 7（43）

16 ± 17（12 ± 20）

34 ± 4（29）

（続く）

LY2148568



9

2.6.5.3A 単回皮下投与後の薬物動態パラメータ（続き）動物種／性別 Sprague Dawley[Crl:CD(SD)]ラット／雄カニクイザル／雄

Tlast（日）40 ± 3

（39 ± 2）33 ± 2

（33 ± 2）37 ± 6

（34 ± 6）42 ± 2（43）

42 ± 4（45 ± 2）

50 ± 0（50）

AUC0-last（pg･h/mL）

1161164 ± 474462（1003422 ± 185374）

950779 ± 280843（909989 ± 211547）

889346 ± 463524（658726 ± 138971）

68588 ± 22643（42963）

222778 ± 93383（193428 ± 62939）

707884 ± 21482（729877）

絶対的 BA（%）c39 ± 16

（33 ± 6）32 ± 9

（30 ± 7）30 ± 15

（22 ± 5） NC NC12

（13）

相対的 BA（%）d85 ± 35

（74 ± 14）70 ± 21

（67 ± 16）65 ± 34

（48 ± 10） NC NC22

（23）

CTD 記載箇所第 2.6.4.3.2 項第 2.6.4.3.2 項第 2.6.4.3.3 項

報告書番号

REST 0794R1（主試験）e

REST 0809（薬物動態評価）

REST 0810（薬物濃度測定）

REST 0811（抗体測定）

REST 0881（主試験）eREST 0887（薬物動態評価）REST 0882（薬物濃度測定）

REST 0884（抗体測定）

REST 182R1

略語：AUC0-last = 0 時間から定量可能な最終時点までの血漿中濃度-時間曲線下面積；BA = バイオアベイラビリティ；Cmax = 最高血漿中濃度；初期 Cmax = 投与後 8 時間までの最高血漿中濃度；GLP = 医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準；NC = 計算せず；Tlast = 定量可能な最終時点；Tmax = 最高血漿中濃度到達時間。

薬物動態パラメータはエキセナチド抗体陽性動物を含む全動物について解析した値であり、括弧内に抗体陰性動物について解析した結果を示す（平均値 ± 標準偏差）。a：2 ロットを合算して解析した結果を示す。b：3%カルメルースナトリウム及び 0.1%ポリソルベート 20 含有リン酸緩衝生理食塩液。c：エキセナチド BID 製剤を静脈内投与したときの曝露量を対照として推定した絶対的 BA。d：エキセナチド BID 製剤を皮下投与したときの曝露量を対照として算出した相対的 BA。e：米国の GLP 規制適応試験。

LY2148568



10

2.6.5.4 吸収：反復投与（トキシコキネティクス）

2.6.5.4A 反復投与毒性試験及びがん原性試験のトキシコキネティクス評価群におけるエキセナチド抗体の発現率及び抗体価

試験動物種投与量

(mg/kg/回) 性別TK 群におけるエキセナチド抗体の発現

陽性率（例数）抗体価の範囲

8 週間反復投与毒性試験 a ラット 0.3、3、9 雌雄 25%（15/60） 25-15625

8 週間反復投与毒性試験 b ラット 0.3、3、9 雌雄 39%（22/57） 25-78125

18 週間反復投与毒性試験 c ラット 1、3、9 雌雄 46%（24/52） 25-15625

3 ヵ月間反復投与毒性試験 d カニクイザル 0.11、0.44、1.1 雌雄 58%（14/24） 5-78125

9 ヵ月間反復投与毒性試験 e カニクイザル 0.11、0.42、1.1 雌雄 72%（26/36） 25-390625

がん原性試験 f ラット 0.3、1、3 雌雄 35%（21/60） 25-78125略語： TK = トキシコキネティクス。a：毒性報告書 REST 0307。b：毒性報告書 REST 0043（毒性評価）、毒性報告書 REST 0045（TK 評価）、ADME 報告書 REST 0046（薬物濃度測定）、毒性報告書 REST 0044（抗体測定）。c：毒性報告書 REST 0369。d：毒性報告書 REST 289R2。e：毒性報告書 REST 0370。f：毒性報告書 REST 0229R1。TK 評価群の投与期間は 6 ヵ月間。

LY2148568



11

2.6.5.4B 反復投与毒性試験及びがん原性試験のトキシコキネティクス評価群における曝露量及び蓄積率


(mg/kg/回) 動物性別例数Cmax（pg/mL） AUC0-t（pg･h/mL）

蓄積率 i初回投与最終投与初回投与最終投与

8 週間反復投与毒性試験 a

ラット

0.3

全動物 g雄

雌

雌雄

101020

373 503 438

8960 2925 5943

462536153753895

503204273401388302

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

8917

373 503 438

3067 3333 3200

462536153753895

300372293196296784

6.54.85.5

3

全動物 g雄

雌

雌雄

101020

1748 1980 1864

29334 8900 19117

332122324866328494

482903912867063057873

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

7613

1748 1980 1864

14467 8433 11450

332122324866328494

11806599122911046475

3.62.83.2

9

全動物 g雄

雌

雌雄

101020

4295 3470 4198

25380 65480 45430

734273626024680149

378468058558674820274

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

8715

4295 3470 4198

19575 15850 17713

734273626024680149

274255626409732691765

3.74.24.0

8 週間反復投与毒性試験 b

ラット 0.3

全動物 g雄

雌

雌雄

101020

1123 756 940

4051 3033 3542

NC28552NC

237771219816228794

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

8715

1123 756 940

3414 3394 3404

NC28552NC

190181226749208465

NC7.9NC（続く）

LY2148568



12

2.6.5.4B 反復投与毒性試験及びがん原性試験のトキシコキネティクス評価群における曝露量及び蓄積率（続き）




8 週間反復投与毒性試験 b

ラット

3

全動物 g雄

雌

雌雄

101020

2817 3232 3024

35270 48331 41800

138386163347150886

86751546670172767266

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

6713

2817 3232 3024

36578 31798 34188

138386163347150886

517639507193512416

3.73.13.4

9

全動物 g雄

雌

雌雄

101020

5191 9269 7230

28892 45299 37096

307054378205342630

553682040730664804943

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

257

5191 9269 7230

14845 24300 19572

307054378205342630

112870218075281468115

3.74.84.3

18 週間反復投与毒性試験 c

ラット

1

全動物 g雄

雌

雌雄

9918

2760 18232292

58763 12823 35793

154068112684133376

297206410486082010336

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

448

2760 1823 2292

1730 2880 2305

154068112684133376

214490363660289075

1.43.22.2

3

全動物 g雄

雌

雌雄

9918

3460 2243 2852

7003 33067 20035

315772233005274389

108609729035851994841

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

628

3460 2243 2852

4455 NCNC

315772233005274389

787858NCNC

2.5NCNC（続く）

LY2148568



13





18 週間反復投与毒性試験 c

ラット 9

全動物 g雄

雌

雌雄

9918

5867 7967 6917

20433 19233 19833

425077401290413183

285420020951032474652

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

8412

5867 7967 6917

11967 21600 16783

425077401290413183

194844221651372056789

4.65.45.0

3 ヵ月間反復投与毒性試験 d

カニク

イザル

0.11全動物 g 雌雄 8 334 2895 7442 114397 NC

抗体陰性

動物 h雌雄 6 368 3372 7442 131407 14.5

0.44全動物 g 雌雄 8 1208 5434 30483 283977 NC

抗体陰性

動物 h雌雄 1 1500 6300 30483 571475 15.5

1.1全動物 g 雌雄 8 2915 19939 59582 973761 NC

抗体陰性

動物 h雌雄 3 3130 17433 59582 733436 11.8

9 ヵ月間反復投与毒性試験 e

カニク

イザル0.11

全動物 g 雌雄 12 134 9099 7856 227674 NC

抗体陰性

動物 h雌雄 5 111 4418 5929 105443 28.1

（続く）

LY2148568



14





9 ヵ月間反復投与毒性試験 e

カニク

イザル

0.42全動物 g 雌雄 12 683 20873 27875 1115646 NC

抗体陰性

動物 h雌雄 2 785 17345 40474 351208 8.8

1.1全動物 g 雌雄 12 1276 36538 34788 1073952 NC

抗体陰性

動物 h雌雄 3 1270 40733 35412 545645 15.4

がん原性試験 f ラット

0.3

全動物 g雄

雌

雌雄

202040

1298 1313 1306

3020 2775 2897

942155113772676

201583140308170945

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

7613

129813131306

268221132398

942155113772676

158204107319132762

1.72.11.8

1

全動物 g雄

雌

雌雄

202040

299716782338

281171860723362

204885114093159489

155893616858311622383

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

6511

299716782338

4497 4301 4399

204885114093159489

783272641052712162

3.85.64.5（続く）

LY2148568



15





がん原性試験 f ラット 3

全動物 g雄

雌

雌雄

202040

439243344363

106623713023896

385851485491435671

245569881982565326977

NCNCNC

抗体陰性

動物 h

雄

雌

雌雄

8715

439243344363

105861057410580

385851485491435671

202470319105761967640

5.23.94.5

略語：AUC0-t = 0 時間から t 時間（168 もしくは 336 時間）までの血漿中濃度-時間曲線下面積、TK = トキシコキネティクス、NC = 計算せず。a：毒性報告書 REST 0307。2 週間に 1 回投与。血漿中濃度測定は n = 5/性/群/時点とし、Cmax 及び AUC0-336h を算出した。最終投与は 42 日目。b：毒性報告書 REST 0043（毒性評価）、毒性報告書 REST 0045（TK 評価）、ADME 報告書 REST 0046（薬物濃度測定）、毒性報告書 REST 0044（抗体測定）。2 週間に

1 回投与。血漿中濃度の測定は n = 5/性/群/時点とし、Cmax 及び AUC0-336h を算出した。最終投与は 43 日目。c：毒性報告書 REST 0369。2 週間に 1 回投与。血漿中濃度の測定は n = 3/性/群/時点とし、Cmax 及び AUC0-336h を算出した。最終投与は 113 日目。d：毒性報告書 REST 289R2。週 1 回投与。血漿中濃度の測定は n = 4/性/群とし、Cmax 及び AUC0-168h を算出した。最終投与は 85 日目。e：毒性報告書 REST 0370。週 1 回投与。血漿中濃度の測定は n = 6/性/群とし、Cmax 及び AUC0-168h を算出した。最終投与は 267 日目。f：毒性報告書 REST 0229R1。2 週間に 1 回投与。血漿中濃度の測定は n = 5/性/群/時点とし、Cmax 及び AUC0-336h を算出した。TK 評価群の投与期間は 6 ヵ月間であり、最終投

与は 183 日目。g：エキセナチド抗体陽性動物を含む全動物について算出したパラメータ。試験開始時の動物数を例数に示す。h：エキセナチド抗体陰性動物について算出したパラメータ。エキセナチド抗体陰性であった動物数を例数に示す。初回投与時の Cmax 及び AUC0-t として、ラットではエキセナ

チド抗体陽性動物を含む全動物から算出した値を、サルでは試験期間を通してエキセナチド抗体陰性であった動物から算出した値を示す。

i：エキセナチド抗体陰性動物における初回投与時の AUC0-t に対する最終投与時の AUC0-t の比。


16

2.6.5.5 組織分布

該当なし。

2.6.5.6 蛋白結合

該当なし。

2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験

該当なし。

2.6.5.8 その他の分布試験

該当なし。

2.6.5.9 代謝：In Vivo

該当なし。

2.6.5.10 代謝：In Vitro

該当なし。

2.6.5.11 推定代謝経路

該当なし。

2.6.5.12 薬物代謝酵素の誘導／阻害

該当なし。

2.6.5.13 排泄

該当なし。

2.6.5.14 胆汁排泄

該当なし。

2.6.5.15 薬物相互作用

該当なし。

2.6.5.16 その他

該当なし。

ビデュリオン皮下注用 2 mg 2.6.4 薬物動態試験の概要文...2.6.4.2.1.1...

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