老化メカニズムの解明・制御プロジェクト

Project for Elucidating and Controlling Mechanisms of Aging and Longevity

ライフサイエンス委員会 基礎・横断研究戦略作業部会令和元年10月3日

プログラムスーパーバイザー米田悦啓

資料２－２

研究開発の目標① 老化メカニズムの解明老化制御に関わる新たなメカニズムの発見、加齢関連疾患における老化機構の新たな制御因子、シグナル伝達系の発見など

② 老化の制御抗老化作用をもつ生体内分子や化合物の同定、老化制御候補物質の臨床応用に向けた有効性の検証など

③ 加齢関連疾患等の予防・遅延・克服老化メカニズムに立脚した加齢関連疾患の予防法・遅延法の基盤の確立など

本事業の重要性

本事業では老化遅延による健康寿命の延長を目指します。老化そのものを様々な加齢関連疾患の基盤と捉え、老化メカニズムの解明・制御を目指す研究からヒトの老化制御への応用に繋がる研究開発を包括的に推進します。また、実績を有する老化研究者の連携体制を構築することで日本の老化研究の永続的な核となる拠点を形成します。

１

事業概要（１）

本事業の予算2017年度予算額 1,306百万円2018年度予算額 1,306百万円（＋秋の調整費：40百万円）2019年度予算額 1,316百万円

研究期間： 2017年度～2021年度（５年度）

2

【研究開発拠点】

「老化機構・制御研究拠点」研究代表者：原 英二（大阪大学）

「個体・臓器老化研究拠点」研究代表者：片桐 秀樹（東北大学）

【研究推進・支援拠点】

研究代表者：鍋島 陽一（神戸医療産業都市機構）

PS 米田 悦啓 （医薬基盤・健康・栄養研究所）PO 高橋 良輔 （京都大学）

中山 俊憲 （千葉大学）松本 邦弘 （名古屋大学）

研究推進会議プロジェクトの方向性を定めるとともにプロジェクト内外の連携を促し、日本の老化研究を推進

事業概要（２）実施体制

2017 2018 2019 2020 2021

中間評価 事後評価研究開始

スケジュール

・キックオフ

研究期間： 2017年度（2017.10）～2021年度(2022.3）

・合同ﾘﾄﾘｰﾄ・リトリート

・国際ｼﾝﾎﾟｼﾞｳﾑ ・国際ｼﾝﾎﾟｼﾞｳﾑ・リトリート ・リトリート

・合同ｼﾝﾎﾟｼﾞｳﾑ・リトリート

・研究推進会議・研究推進会議

・解析支援開始

・リトリート

分担機関名 研究開発分担者名 課題名理化学研究所 西田 栄介 老化速度制御の基本機構名古屋大学 久本 直毅 若さを積極的に喪失させる機構東京大学 三浦 正幸 老化臨界期を決める体内機構京都大学 井垣 達吏 細胞集団のクオリティ-コントロールによる個体老化制御の遺伝的基盤群馬大学/大阪大学 石谷 太 個体老化プログラムとその制御大阪大学 吉森 保 オートファジーによる寿命延長機構国立長寿医療研究センター 佐藤 亜希子 視床下部による睡眠制御を介した中枢性老化制御機構

大阪大学 伊川 正人 マウスを用いた雌雄生殖細胞老化機構熊本大学 三浦 恭子 老化耐性ハダカデバネズミ特有の細胞老化／細胞死調節機構東京大学 一條 秀憲 物理化学的ストレスに起因する老化制御シグナル伝達機構神戸大学 南 康博 加齢に伴う細胞形態・運動制御の異常の分子機構東京大学 中西 真 細胞老化誘導・維持・除去機構と個体老化における役割慶応大学 塩見 春彦 トランスポゾン転移による老化機構の解明医薬基盤・健康・栄養研究所 木村 友則 老化におけるオートファジー分泌機構

京都大学 濱崎 洋子 Ｔ細胞老化機構とそれに基づく個体老化機構神戸大学 水谷 清人 神経細胞の老化機構

代表機関名 研究開発代表者名 課題名

大阪大学 原 英二 加齢に伴う細胞老化誘導機構の解明とその制御

3

研究開発拠点➀ 老化機構・制御研究拠点 (原拠点） 研究開発代表者 1名研究開発分担者16名

波及効果波及効果

老化機構・制御研究拠点の研究体制（原拠点）モデル生物研究と細胞老化研究を組み合わせることで種を超えて保存された老化・寿命制御

の基本メカニズムの解明を目指す様々なモデル生物を用いた個体レベルでの寿命研究

[研究項目１] [研究項目２] ヒト細胞及びマウス個体を用いた細胞老化の研究

ストレスストレスストレス SASP

細胞老化

①老化速度の機構西田 (線虫）三浦正幸 (ハエ）久本 (線虫）

③老化の制御機構石谷 (キリフィッシュ）三浦恭子 (ハダカデバネズミ）

②老化の進行機構井垣 (ハエ）佐藤 (マウス）吉森 (線虫・ハエ・マウス）伊川 (マウス）

原、一條 、水谷、南①細胞老化の誘導機構

木村、中西、塩見、原②SASPの制御機構

中西、一條、原④老化細胞の除去機構

濱崎、原③免疫細胞の老化機構

・人類の知の開拓に貢献・次世代の老化研究者の育成・老化研究ネットワークの構築・老化・寿命の制御方法確立・知的財産の取得と活用

サイトカインケモカイン増殖因子エキソソーム

拠点内連携拠点内連携

4

波及効果波及効果

モデル生物研究と細胞老化研究を組み合わせることで種を超えて保存された老化・寿命制御の基本メカニズムの解明を目指す

SASP

細胞老化

①老化速度の機構西田 (線虫）三浦正幸 (ハエ）久本 (線虫）

③老化の制御機構石谷 (キリフィッシュ）三浦恭子 (ハダカデバネズミ）

②老化の進行機構井垣 (ハエ）佐藤 (マウス）吉森 (線虫・ハエ・マウス）伊川 (マウス）

原、一條 、水谷、南①細胞老化の誘導機構

木村、中西、塩見、原②SASPの制御機構

中西、一條、原④老化細胞の除去機構

濱崎、原③免疫細胞の老化機構

・人類の知の開拓に貢献

・次世代の老化研究者の育成

・老化研究ネットワークの構築

・老化・寿命の制御方法確立

・知的財産の取得と活用

サイトカインケモカイン増殖因子エキソソーム

鍋島拠点

鍋島拠点

片桐拠点

片桐拠点

（論文執筆中）

（論文執筆中）

他拠点との連携他拠点との連携

老化機構・制御研究拠点の研究体制（原拠点）

拠点内連携拠点内連携 片桐拠点

片桐拠点

5

（論文投稿中）

（論文投稿中）

（論文執筆中）

様々なモデル生物を用いた個体レベルでの寿命研究

[研究項目１] [研究項目２] ヒト細胞及びマウス個体を用いた細胞老化の研究

ストレスストレスストレスストレス

(1) 線虫・ハエの遺伝学を駆使した解析により個体寿命制御シグナル「インスリン様シグナル」の新たな制御と役割、細胞老化とのクロストークを発見 （西田、久本、三浦正幸、井垣ら）

(2)種を超えて保存された老化の新たな制御機構と、SASP誘導機構、更にそれらを基盤とした健康寿命延伸シーズを発見（吉森、原、一條、塩見、中西、濱崎ら）

(3)比較生物学的アプローチによる老化制御因子探索系を構築（西田、久本、三浦正幸、井垣、吉森、一條、三浦恭子、石谷ら）

ハダカデバネズミ

ターコイズキリフィッシュ

比較

老化機構・制御研究拠点の成果（原拠点）

研究開発目標：①老化メカニズムの解明②老化の制御

神経組織 腸組織

寿命延⻑

イ ンスリ ン様シグナル抑制

イ ン スリ ン様シグナル抑制

Met

SAM

Obata et al., Dev. Cell, 2018

イ ンスリ ン様シグナル活性化

腸幹細胞の過増殖

⽼化

SAMを減ら す介⼊

⾷餌中のメ チオニン

Met

SAM

⻑寿命

Akieda et al., Nat commun, in pressなど

細胞老化シグナル 寿命制御シグナル(インスリン様シグナル)

Ras

Pointed/Ets

MAPK

細胞老化

FoxO

Akt

InR

長寿

Antioxidant, etc.

bantam

Trbl

Yorkie/YAP

mir-9c,79

？

Ito and Igaki, under revision

SVH-2

神経軸索再生DDR-2

SVH-1コンドロイチンT

インスリン様シグナル活性化

食餌中のメチオニン

寿命延長

老化

長寿命

加齢

Rubicon増加

Rubiconの増加の結果個体老化

Nakamura et al., Nat commun 2019

オートファジー低下

細胞老化

オートファジーを回復させて老化細胞を殺す化合物を発見

健康な細胞

老化細胞

SASP

老化細胞でのDNA断片蓄積・酸性化

新たなSASP誘導機構を発見

Takahashi et al., Nat commun 2018など

線虫ショウジョウバエマウス

6

7

○細胞質中DNA処理系の機能低下による自然免疫応答の誤作動によるSASP（老化細胞が分泌する炎症性物質）の誘導メカニズムを発見（阪大 原）

発がん

S

G2

G1

G0

細胞周期チェックポイント

M

DNAダメージ

細胞周期チェックポイント

アポトーシス 細胞老化

p16 p21

慢性炎症

①

②

X③炎症性サイトカイン(IL-1, IL-6, IFN-b, etc.)ケモトカイン

(IL-8, CXCL10, etc.)細胞外マトリックス分解酵素

(MMP1, etc.)増殖因子

(PDGF-AA, GMCSF, etc)

SASP

① 細胞老化を誘導するストレス源は何か？

② なぜSASPが起こるのか？

③ 老化細胞は何故死なないのか？

⇒細胞老化を誘導する腸内細菌を同定した。

⇒細胞質に蓄積したゲノムDNA断片がcGAS/STINGを活性化してSASPを起こすことを明らかにした。Takahashi et al., (2018) Nat. Commun

⇒老化細胞ではオートファジーが抑制されているために死ににくいことを見出した。⇒老化細胞除去による健康寿命の延伸につながる可能性を見出した。

投稿準備中特許申請予定

投稿準備中特許申請予定

DNA断片⇒自然免疫応答

老化機構・制御研究拠点（原拠点）の主な成果➀

8

○オートファジー抑制因子による老化の制御メカニズムとして、複数のモデル生物を用いて、加齢に伴いオートファジーを抑制する因子であるRubicon（タンパク質）が増加することを発見（阪大 吉森）

寿命延長

インシュリン/IGF-1経路の低下

TOR経路

の低下

カロリー制限

生殖細胞除去

ミトコンドリア機能低下

オートファジーの活性化

オートファジーは様々な寿命延長経路で共通して必要オートファジー抑制因子Rubiconは、加齢に伴い増加、ノックダウンで寿命を延長する

Rubicon

actin

2ヶ月齢

20ヶ月齢 オートファゴソーム

GFP:LGG-1

control

マウス

線虫

成果➀

Rubiconによるオートファジー抑制が“hallmark of aging”?

成果➁

寿命の延長

オートファジー活性低下

Rubicon増加

加齢

老化

Rubicon増加抑制

線虫 マウスショウジョウバエ

Nakamura et al., Nature Commun.,20195大新聞紙、各地方新聞、NHKニュース

海外ネットニュースで報道された

老化機構・制御研究拠点（原拠点）の主な成果➁

特許出願済

Rubicon KD

オートファジーの負の制御因子

Rubicon抑制により線虫で寿命延長

マウスの腎臓でRubiconが加齢に伴い増加

発表論文（責任著者）

若さを積極的に喪失させる機構 （名古屋大学 久本直毅)

老化臨界期を決める体内機構 （東京大学 三浦正幸）

オートファジーによる寿命延長機構（大阪大学 吉森保）

マウスを用いた雌雄生殖細胞老化メカニズム解明機構 （大阪大学 伊川正人）

物理化学的ストレスに起因する老化制御シグナル伝達機構 （東京大学 一條秀憲）

老化におけるオートファジー分泌機構 （医薬基盤・健康・栄養研究所 木村友則）

Ｔ細胞老化機構とそれに基づく個体老化機構 （京都大学 濱崎洋子）

加齢に伴う細胞老化誘導機構の解明とその制御 （大阪大学 原 英二）

Clin Exp Nephrol, 2019

Dev Cell, 2018

Nature Commun, 2019

J Cell Sci, 2018

Eur J Immunol, 2018Int Immunol, 2018

J Cell Sci, 2018

細胞老化誘導・維持・除去機構と個体老化における役割 （東京大学 中西 真）

Nature Commun, 2018Cell Rep, 2018

Nature Commun, 2017

Nature Commun, 2018Cell Rep, 2018

Nature Commun, 2019J Clin Invest, 2018

Nature Commun, 2018

老化機構・制御研究拠点の成果（原拠点）

研究開発目標：①老化メカニズムの解明②老化の制御

9

研究開発拠点② 個体・臓器老化研究拠点（片桐拠点）

分担機関名 研究開発分担者名 課題名東京医科歯科大学 西村 栄美 皮膚の局所性・全身性制御に着目した臓器老化原理の解明神戸医療産業都市推進機構 今井 眞一郎 視床下部特定神経細胞群による臓器連関及び老化･寿命制御機構の解

明と、その薬理学的制御名古屋大学 中村 和弘 体温と代謝の中枢調節機構の加齢変容と病態発現のメカニズム京都大学 土居 雅夫 生体リズム維持機構による個体老化・加齢性臓器障害の予防戦略千葉大学 眞鍋 一郎 組織恒常性の加齢性変容と炎症老化を駆動する分子機構の解明

熊本大学 尾池 雄一 ミトコンドリア関連臓器の廊下とエネルギー代謝機構変容・破綻との連関の分子基盤解明

新潟大学 清水 逸平 褐色脂肪—他臓器連関による老化制御メカニズムの解明

京都大学 柳田 素子 腎臓内微小環境の加齢性変容の分子的定義付けと可視化にもとづく老化制御メカニズムの解明

神戸大学 清野 進 膵島老化の分子機構の解明慶応大学 佐藤 俊朗 消化器疾患発症制御を目指した加齢形質変化の理解大阪大学 高倉 伸幸 血管老化の分子機構の解明とその制御慶応大学 佐谷 秀行 間質細胞による腸管老化の制御機構の解明東北大学 本橋ほづみ 中枢神経のレドックス・バランス制御による個体老化抑制の試み熊本大学 山縣 和也 SIRT7による臓器老化メカニズムの解明とその制御東京薬科大学 柳 茂 ミトコンドリア動態による臓器老化の共通作動原理の解明神戸医療産業都市推進機構 川内 健史 α-クロトー変異マウスをモデルとした多彩な臓器老化症状の発症要因の解

明と制御法開発への展開千葉大学 横手幸太郎 早老症に立脚したヒト老化病態の解明とその制御への応用

代表機関名 研究開発代表者名 課題名東北大学 片桐 秀樹 個体レベルでの老化進展に関わる臓器連関機構の解明とその制御

研究開発代表者 1名研究開発分担者17名

10

皮膚

免疫・炎症

細胞浸潤

血管

幹細胞

臓器連関

臓器内微小環境

環境因子

臓器の機能を担う実質の分化細胞

液性因子

中枢性の個体老化制御

神経系

臓器・個体老化の基本メカニズムの解明「共通作動原理」と「個別作動原理」の解明

新たな作動原理に基づく個体老化制御・加齢関連疾患予防に向けた戦略開発

ヒト早老症レジストリー

視床下部・視交叉上核

個体・臓器老化研究拠点（片桐拠点）の研究体制

片桐

柳田 尾池

柳

高倉

西村

土居 中村今井

佐谷

本橋

川内横手

清水

今井

片桐

眞鍋

柳田尾池

清野片桐

清水

佐藤

山縣

皮膚

膵肝

心腎

脂肪骨筋腸

眞鍋

ミトコンドリアレドックス 本橋

臓器実質細胞間質細胞

神経シグナル 液性因子シグナル

血管内皮シグナル

早老モデルマウス川内

西村 高倉 佐藤 片桐

片桐

11

■細胞・臓器・個体の階層を超えた統合的理解への研究

皮膚

免疫・炎症

細胞浸潤

血管

幹細胞

臓器連関

臓器内微小環境

環境因子

臓器の機能を担う実質の分化細胞

液性因子

中枢性の個体老化制御

神経系

臓器・個体老化の基本メカニズムの解明

個体老化制御・加齢関連疾患予防に向けた戦略開発

ヒト早老症レジストリー

視床下部・視交叉上核

個体・臓器老化研究拠点（片桐拠点）の研究体制

片桐

柳田 尾池

柳

高倉

西村

土居 中村今井

佐谷

本橋

川内横手

清水

今井

片桐

眞鍋

柳田尾池

清野片桐

清水

佐藤

山縣

皮膚

膵肝

心腎

脂肪骨筋腸

眞鍋

ミトコンドリアレドックス 本橋

臓器実質細胞間質細胞

神経シグナル 液性因子シグナル

血管内皮シグナル

早老モデルマウス川内

西村 高倉 佐藤 片桐

片桐

鍋島拠点

原拠点

鍋島拠点

鍋島拠点鍋島拠点

原拠点

12（論文投稿中）

（論文投稿中）

■細胞・臓器・個体の階層を超えた統合的理解への研究

13

個体・臓器老化研究拠点の成果（片桐拠点）

研究開発目標：①老化メカニズムの解明②老化の制御③加齢関連疾患等の予防・遅延・克服

マウスの寿命延伸

脂肪組織からエクソソーム

SCN

CALCRニューロン

基底膜

表皮

分化

LoserWinner表皮幹細胞

Nature 2019

老化で低下する膵β細胞・肝細胞の増殖機構解明

特願2019-059616Nat Commun 2017 Nat Commun 2018

細胞競合による若さの維持と老化制御法の開発

膵島

迷走神経節

マクロファージ

IL-6肝細胞

細胞増殖

FoxM1

アセチルコリン

迷走神経

Genes Dev 2018老化で低下するメリハリ代謝を担うニューロンの同定

Cell Metab 2019

内皮幹細胞同定と肝臓維持機構の解明Cell Stem Cell

2018

臓器連関

中枢

臓器組織

血管

褐色脂肪からのSynchronized aging機構の解明

（論文改訂中）

視床下部へ作用

交感神経

老化促進物質同定

14

○異常タンパク質の蓄積を感知して細胞を生存あるいは細胞死を誘導するスイッチ機構にミトコンドリアが関わることを発見（東薬大 柳）

老化やアルツハイマー病などの神経変性疾患、

炎症や癌等の加齢性疾患に関与小胞体ストレス：小胞体で異常なタンパク質の蓄積

・MITOLがミトコンドリア膜の中でも小胞体と近接した膜領域に存在し、小胞体でのストレス感知を担うIRE1αを制御し、細胞死の誘導を押さえている。

・ MITOLによるIRE1αの抑制は、小胞体ストレスの長期化に伴い、減弱し、IRE1αが過剰に活性化してしまうことで細胞死をもたらす。

個体・臓器老化研究拠点（片桐拠点）の主な成果➀

MITOLの機能低下は皮膚老化や心筋老化など様々な臓器の老化を促進するのか？

異常なミトコンドリア動態を正常化する標的分子を特定し、ミトコンドリアを標的にした新たな加齢性疾患の予防法の開発に向けた創薬シーズの探索

EMBO J, 2019

特許出願済

ミトコンドリア

小胞体ストレス 長期化

IRE1αIRE1αIRE1α IRE1α

IRE1α IRE1α

RIDD

細胞死

JNK

TXNIP

P

IRE1α

MITOL

Ub

UbUb膜接触場

ユビキチン鎖の消失小胞体

細胞死シグナル

K63型ユ

ビキ

チン

鎖

STOP

ミトコンドリア

長期化

膜接触場

MITOL

細胞死

RIDDJNK

TXNIP

P

細胞死シグナル

MITOLを活性化する化合物Xを同定↓

皮膚老化を有意に抑制抗老化薬の標的？

MITOL（ Mitochondrial Ubiquitin Ligase）

MITOLは老化に伴うミトコンドリア動態異常を防いでいる

MITOL

15

○心不全に伴い機能不全に陥る褐色脂肪の研究を通して、ミトコンドリア機能異常を惹起し老化形質を促進する代謝物質を発見（新潟大 清水）

個体・臓器老化研究拠点（片桐拠点）の主な成果➁

全身のインスリン抵抗性（高インスリン血症）

肥満や糖尿病

心不全

老化促進代謝物質(Senometabolite)

心臓の線維化

肝臓の線維化

加齢同期褐色脂肪

機能不全

骨格筋の線維化

・老化促進代謝物質は、心不全マウス及び心不全患者、老化マウスや老化個体において、心臓や骨格筋のミトコンドリア不全の惹起に関与することがわかった。

・繊維化促進分泌型タンパク質は、NASHマウスモデルやNASH患者において、肝臓や心臓のミトコンドリア不全の惹起に関与することがわかった。

老化促進分子による加齢同期メカニズム（Synchronized aging (Sync aging)）を解明し、心不全やサルコペニアや全身の線維化等の病態が抑制できる老化促進代謝物質や老化促進タンパク質を標的とした次世代の治療法の開発や加齢同期抑制による新たな治療概念の開発に挑む

論文改訂中、特許申請検討中

線維化促進分泌型タンパク質（OAFP）

全身の線維化に関与？Synchronized

aging

○神経シグナルと末梢臓器（肝臓）修復機構の解明として、肝臓が障害を受けた際に脳からの自律神経による信号が肝臓内の免疫細胞（マクロファージ）を刺激して、緊急的に肝臓再生を促進することを発見（東北大 片桐）

糖負荷試験でのインスリン値（インスリン分泌亢進）

(min)BrdU陽性細胞

(ng/

ml)

0 1530 60 12001234

**

**** ** **

神経シグナル活性化＋

神経シグナル活性化－

膵β細胞増殖促進

細胞の増殖

FoxM1

細胞周期関連蛋白

Gqシグナル Gsシグナル

膵島（緑）

迷走神経節（赤）

アセチルコリンPACAP 膵β細胞

迷走神経2次ニューロン

Yamamoto J et al. Nat Commun 2017

神経シグナルによる膵β細胞代償性増殖の解剖学的分子学的機序の解明

神経シグナルにより老化膵β細胞も増殖促進

神経シグナルによる傷害後肝細胞増殖の解剖学的分子学的機序の解明

～加齢による再生不全機序の解明へ～

個体生存

肝細胞

増殖

FoxM1

P

マクロファージ

迷走神経

アセチルコリン

IL-6

オプトジェネティクスの手法で腹腔迷走神経操作開始（世界初）

迷走神経－肝内マクロファージ－肝実質細胞の多段階メカニズムで傷害後肝は再生することを解明。この仕組みは、加齢によりrobustness低下をきたす。

Izumi et al. Nat Commun 2018

青色LEDによる刺激→

神経活性化による組織老化制御の可能性

個体・臓器老化研究拠点（片桐拠点）の主な成果➂

16

○皮膚老化ダイナミクス機構の解析において、表皮幹細胞が隣接する幹細胞との間で細胞競合を行うことによって皮膚の質（若さ）と恒常性を維持していることを発見（東京医科歯科大 西村）

COL17A1+

Winnerによる品質維持

COL17A1low 幹細胞の非対称（縦）分裂

幹細胞競合

基底膜

表皮

線維芽細胞

ゲノムストレス(UV)酸化ストレス基底細胞

COL17A1high 幹細胞の対称（横）分裂

COL17A1-/low

MCM2-

敗者の排除若齢皮膚

恒常

性維

持加

齢

分化

LoserLoser

幹細胞競合の減弱による疲弊、皮膚の萎縮・脆弱性

LoserWinner

高度老化皮膚

幹細胞競合が皮膚の恒常性維持と

老化を司るLiu N. et al. Nature, 2019

隣接する線維芽細胞や色素細胞の減少

→ 若さの維持

臓器の品質管理・恒常性制御

競合不全による臓器老化形質の発現

上皮系臓器の老化原理の解明

周辺組織の老化

＜拠点内連携＞周辺組織の老化(真皮、血管、神経)→片桐・高倉との連携中枢との関連→今井との連携

個体・臓器老化研究拠点（片桐拠点）の主な成果④

17

特許出願済

COL17A1 highクローンの対称分裂による

クローン増大（勝者）

敗者クローン（COL17A1 low)の排除

個体レベルでの老化進展に関わる臓器連関機構の解明とその制御（東北大学 片桐秀樹）

Nat Commun, 2018Sci Rep, 2018

Cell Stem Cell, 2018Dev Cell, 2019

体温と代謝の中枢調節機構の加齢変容と病態発現のメカニズム（名古屋大学 中村和弘）

Genes Dev, 2018

Kidney Int, 2019

視床下部特定神経細胞群による臓器連関及び老化･寿命制御機構の解明と、その薬理学的制御（神戸医療産業都市推進機構 今井眞一郎）

Cell Stem Cell, 2018Cell, 2018

Cell Rep, 2018

皮膚の局所性・全身性制御に着目した臓器老化原理の解明（東京医科歯科大学 西村栄美）

Nat Commun, 2017

18

個体・臓器老化研究拠点の成果（片桐拠点）

研究開発目標：①老化メカニズムの解明②老化の制御③加齢関連疾患等の予防・遅延・克服

発表論文（責任著者）Nat Commun, 2017Nat Commun, 2018

Nature, 2019

NPJ Aging Mech Dis, 2018Nat Metab, 2019Cell Metab, 2019

J Physiol, 2018Annu Rev Physiol, 2019

生体リズム維持機構による個体老化・加齢性臓器障害の予防戦略（京都大学 土居雅夫）

褐色脂肪—他臓器連関による老化制御メカニズムの解明（新潟大学 清水逸平）

腎臓内微小環境の加齢性変容の分子的定義付けと可視化にもとづく老化制御メカニズムの解明（京都大学 柳田素子）

消化器疾患発症制御を目指した加齢形質変化の理解（慶応大学 佐藤俊朗）

血管老化の分子機構の解明とその制御（大阪大学 高倉伸幸）

中枢神経のレドックス・バランス制御による個体老化抑制の試み（東北大学 本橋ほづみ）

SIRT7による臓器老化メカニズムの解明とその制御（熊本大学 山縣和也）

ミトコンドリア動態による臓器老化の共通作動 原理の解明（東京薬科大学 柳 茂）EMBO J, 2019

研究推進・支援拠点（鍋島拠点）

分担機関名 研究開発分担者名 課題名神戸大学 高井 義美 老化研究推進支援拠点の形成と運営

熊本大学 尾池 雄一 統一化、標準化された老化・寿命研究支援システムの構築・推進

名古屋大学 豊國 伸哉 病理形態解析支援

理化学研究所 田村 勝 老化マウスの生理、生化学的指標の解析支援

神戸大学 清野 進 メタボローム解析支援・技術開発（フラックス解析）

慶応大学 杉浦 悠毅 メタボローム解析支援・技術開発

順天堂大学 内山 安男 電子顕微鏡による微細構造解析支援

東京大学 岡部 繁男 電子顕微鏡による微細構造解析支援

順天堂大学 藤本 豊士 電子顕微鏡による微細構造解析支援

三重大学 溝口 明 電子顕微鏡による微細構造解析支援

筑波大学 高橋 智 ゲノム編集を用いた老化研究モデルマウスの作製

理化学研究所 清田 純 遺伝子発現解析支援

理化学研究所 川上 英良 統計・ネットワーク解析支援

九州大学 沖 真弥 ゲノム情報の機能的アノテーション

代表機関名 研究開発代表者名 課題名神戸医療産業都市推進機構 鍋島 陽一 老化研究プロジェクトの統括と推進、ならびに動物実験を中心とする

研究・技術支援

研究開発代表者 1名研究開発分担者14名

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[Ⅰ]老化プロジェクトの連携促進、老化研究の拡充、成果の発信[Ⅰ]老化プロジェクトの連携促進、老化研究の拡充、成果の発信

キックオフ会議 (2017.10）＠神戸第１回リトリート 開催（2018.2） ＠淡路島第１回研究推進会議 開催(2018.3） ＠AMEDホームページ（http://www.amedaging.jp）を開設

産学連携の主な取り組み

研究推進・支援拠点の成果（鍋島拠点）

プロジェクト内外の連携促進、成果発信の取り組み

＜2017年度＞ →プロジェクト内連携、支援体制構築

＜2018年度＞ →AMED他事業との連携

＜2019年度＞ →老化研究機関との連携運営会議 (2019.5） ＠AMED第2回研究推進会議 (2019.5） ＠AMED東北大学加齢研との意見交換会議（2019.5) @AMED慶應大学百寿研との意見交換会議（2019.5) @AMED長寿研との意見交換会議（2019.6） @AMED東京都健康長寿医療センターとの意見交換会議(2019.9）＠東京都健康長寿医療センター

理化学研究所との連携会議（2018.4）＠神戸AMED-CREST/PRIME 「機能低下」領域との合同リトリート開催（2018.9）＠京都

第２回リトリート 開催(2018.12）＠淡路島AMED-CREST/PRIME 「機能低下」領域との合同シンポジウム（2019.3）＠東京

成果➀広範な連携により、新たな共同研究を創出、老化研究の拡充、老化研究者の育成

[課題Ⅰ] 老化プロジェクトの連携促進、老化研究の拡充、成果の発信

[課題Ⅱ] 老化研究推進のための解析技術の支援

国際連携の主な取り組み

● 2018年度 欧州老化研究機関との情報交換(2018.5)-Babraham Institute（英）- Max Planck Institute for Biology and Ageing（独）-CNRS (Centre National de la Rechereche Scientifique)（仏）

● 2020年度・老化プロジェクト 国際シンポジウム開催予定(2020.6) @イイノホール

・International Cell Senescence Association (ICSA) 2020 開催予定（2020.11）@大阪（併催）

● 2017～18年度 企業ニーズ調査（12社）・老化研究に関する企業側のニーズの把握・産学連携の実施の可能性の調査

● 2019年度 老化産学連携コンソーシアム(仮称) 設立アカデミアシーズ発表会など

● 2020年度 老化産学連携ワークショップやシンポジウム開催予定

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研究推進・支援拠点の成果（鍋島拠点）

［Ⅱ］解析技術の支援［Ⅱ］解析技術の支援

成果➁事業内共通で同一系統の加齢マウス供給、解析専門家による高度な技術解析支援を実施

○加齢マウスの系統的飼育・供給体制の構築

○寿命解析用バイタルサインモニタリングシステムの開発

2018年度調整費により拡充

10 １１ １２ １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7

24ヶ月齢１８ヶ齢

１２ヶ月齢６ヶ月齢

2017年度 2018年度 2019年度

飼育開始

2020年度

飼育開始 ６ヶ月齢

2019年10月：６ヶ月齢から２年齢までのマウスの加齢経過を一括して解析可能となる。

○CRISPR/Cas9を用いた遺伝子改変マウスの短期作成技術の開発

-約４ヶ月で作成可能に！-約１５０系統の遺伝子編集マウスを作成、供給

[課題Ⅰ] 老化プロジェクトの連携促進、老化研究の拡充、成果の発信

[課題Ⅱ] 老化研究推進のための解析技術の支援

支援課題H29.10～ H30 R１(8月現在) 合計解析数

(分譲匹数)申請数 解析数 申請数 解析数 申請数 解析数(1)加齢

マウス供給 加齢マウス準備中 14 14 15 15 14(1,689匹)

(2)寿命解析 9 4 6 2 0 （6）進行中

６(1,200匹)

(3)病理・病態解析 6 6 2 2 1 1 8

(4)生理・生化学指標の解析

9 6 3 3 1 1 9

(5)メタボローム解析 5 5 6 6 1 1 11

(6)超微形態解析 1 1 5 5 1 1 6

(7)遺伝子改変マウスの解析

6 6 13 13 6 6 19

(8)生物情報解析 2 2 3 3 1 1 5

合計 38 30 52 48 26 26 104

●支援体制の構築（支援課題選定技術委員会・規則の設置、HP構築等）●約２年の間に104件の支援実施●寿命解析支援は、計画をはるかに上回る申請

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骨機能

心・血

管機能

モデル生物を用いた個体老化の基本メカニ

ズム 脳・神

経機能

免疫

機能

代謝

機能

腎・肝

機能

細胞老化の

誘導機構

臓器連関による臓器・細胞の老化制御機構

ヒトの老化制御への応用に繋がる研究開発

研究開発拠点

[Ⅱ]加齢マウス供給・寿命解析支援

[Ⅲ]解析技術支援（病理・病態解析、老化指標解析、ﾒﾀﾎﾞﾛｰﾑ解析、微細形態解析、ｹﾞﾉﾑ編集、生物情報解析）

研究推進・支援拠点（鍋島拠点）

AMED他事業 国内関連研究機関 海外関連研究機関

AMED

原拠点 片桐拠点

拠点間連携

PS,PO

老化メカニズムの解明・制御プロジェクトの事業体系

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骨機能

心・血

管機能

モデル生物を用いた個体老化の基本メカニ

ズム脳・神

経機能免

疫機能

代謝

機能

腎・肝

機能

細胞老化の

誘導機構

臓器連関による臓器・細胞の老化制御機構

ヒトの老化制御への応用に繋がる研究開発

研究開発拠点

[Ⅱ]加齢マウス供給・寿命解析支援

[Ⅲ]解析技術支援（病理・病態解析、老化指標解析、ﾒﾀﾎﾞﾛｰﾑ解析、微細形態解析、ｹﾞﾉﾑ編集、生物情報解析）

研究推進・支援拠点（鍋島拠点）

AMED他事業 国内関連研究機関 海外関連研究機関

AMED

原拠点 片桐拠点

拠点間連携

PS,PO

老化メカニズムの解明・制御プロジェクトの進捗のまとめ

研究推進体制の構築■老化研究を牽引している研究者や臓器連関研究を推進している研究者、

若手研究者、異分野の研究者などがオールジャパン体制で集結■拠点内、拠点間の広範な連携による共同研究の創出■効率性の高い、高度な解析支援の実施■研究推進会議等の外部有識者による意見を踏まえ、老化研究を推進

する基盤の構築■各拠点、PS・PO、AMEDの事業全体の連携による総力体制

■細胞レベルから個体レベルまで、既存の領域にとらわれない幅広い分野の研究者が参画し、様々な連携、情報共有、研究解析支援などにより、新たな概念に繋がる研究成果の創出

■学術的観点から国際的に評価されうるレベルの成果の創出■日本の老化研究の発展に貢献

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