アドバンス７

製剤の製法・試験法とナノテクノロジー

A7-1

温熱効果溶解した薬物

二次粒子

温熱効果

腫瘍組織二次粒子

動脈動脈

粒子の変形

血管の塞栓

薬物 徐放

正常組織

薬物が溶出しない動脈注射

2 10 i粒子の崩壊二次粒子となって分散

薬物の徐放

2-10 min

10-60 min

二次粒子となって分散

10 60 min

図２．癌化学塞栓療法のプロセス

A7-2

塞栓物質薬物保持 生分

塞栓時間平均粒子径

薬物放出のパタ ン

表１．化学塞栓療法のために開発された粒子の例

塞栓物質薬物保持の有無

生分解性

塞栓時間平均粒子径

（μm）薬物放出のパターン

生分解性デンプン粒子 X ○ 2時間以内 45-50

アルブミン・マイクロスフェアー

○ ○ 2－3週間 10-50

ゼ ポ ジ ○ 数週間 上

徐放性

ゼラチンスポンジ X ○ 数週間以上 2000-5000

エチルセルロース・ ○ X 極めて永い 200 300 急速放出

PLA, PLGA ○ ○ 2－3日以上 100-200 徐放性

エチルセルロース・マイクロカプセル

○ X 極めて永い 200-300 急速放出

ワックス ○ X 極めて永い 200-400 徐放性

油（リピオドール） X X 一週間以上 –リポソーム ○ ○ 0.8-1脂質エマルション ○ X 70 徐放性

PLA, Poly (D, L-lactide) ; PLGA, poly(lactic-co-glycolic acid) .

脂質エマルション ○ X 70 徐放性

A7-3

芯の特性粒子径・粒度分布・粒子形状・粒子密度・空隙率・表面粗度・機械的強度・表面摩損度、

吸水性・透水性・浸透圧・膨潤性・吸水性 透水性 浸透圧 膨潤性ｐＨ・溶解性・薬物溶解度

膜の特性膜厚・密度・空隙率、水透過性・薬物透過性・膨潤性・水透過性・薬物透過性・膨潤性・溶解性・荷電・薬物との相互作用、機械的強度

規則多相混合系均質構造 ランダム多相混合系

図. マイクロカプセルの構造と物性の制御因子A7-4

乳糖（75-106 µm）

薬物＋膜剤薬物＋膜剤

膜剤膜剤：リン脂質(大豆レシチン）コレステロール脂肪酸（ステアリン酸）脂肪酸（ステアリン酸）結合剤（ポリビニルピロリドン）

図５．癌の化学塞栓療法に用いるマイクロカプセル

A7-5

液滴乾燥製粒法

経口剤 乾式粉体混合被覆法

膜剤湿式スプレ ー分散剤

製粒法

10 mm10 mm 13

5錠剤

混合被覆法被覆法

ー

流

パン コ ータ通気乾燥型

粉体溶融法 懸滴法

1 mm1 mm 1400

355

顆粒剤

500 遠心・ 転動流動層

流動層噴流層

ド ラ フ ト

チュ ーブ付

噴流層

噴霧乾燥法 100 µm100 µm

355

75

細粒

散剤

楕円ロ ータ型混合機

流動層

経口・ 噴流層

機械的

10 µm10 µm

散剤高速循環・

遠心・ 振動

流動層ハイ ブリ ダイ

ゼーショ ン粉末吸入

経口・組織

注入用分散系製剤

液相

機械的分散

1 µm1 µm

ディ スパーコ ート

コ ートマイ ザー

ゼ ショ ンメ カ ノ フ ュ ー

ジョ ン

吸入剤

製剤

相法

100 nm100 nm

血液内注入用分散系製剤

マイ ザ超臨界流体

気相

CVDプラズマ重合レ ザ

10 nm10 nm

製剤法 レーザ

アブレッション

図２ 医薬品の剤形とそのコーティング法の粒子径別分類A7-6

バグフィルターバグフィルタ

空気の流れ

ドラ トチ ブ

粒子の流れ

回転板

ドラフトチューブ

流動層

分散板

転動流動層装置

回転板

ボトムスプレー

ドラフトチューブ付噴流層

（ワ スタ 法）

噴流流動層装置

分散板

図 顆粒や細粒のフィルムコーティングに用いられる装置

（ワースター法）

図 顆粒や細粒のフィルム ティングに用いられる装置

A7-7

CH(c)CH and SA-rich SL (low-SA)G CH and SA rich SL (low SA)G

H

CH and SA-rich SLCH CH

H

a c

CH and SA-rich SL

SA CH and SA-rich SL (low-SA)

F A'

D'

a c

CD

A

E

D'

SLSA(c) BB' b

CH and SA poor SLCH and SA-poor SLCH-rich SLSA-rich SL

CH and SA-rich SL (low-CH)SA

Fig. . Estimated Major Phases in Hydrous SL-CH-SA System Incorporating 42% PVP

The symbols are as same as the Fig. before. The major phases possibly existing in each region y g j p p y g gare shown in figure. It is not clear in zone SL-A'-D'-B' whether the CH-rich SL and the SA-rich SL phases are separated or formed one SL phase, the CH and SA-rich SL(low-CH and SA) phase.

A7-8

A7-9

In plasma3 min 30 min

In plasmaA7-10

微量調製

Diluents(44 53 )

Drug-layered particle (44-53 µm)(75-125 µm)

Collection of

Coatingdrug-containing particles

Fig. . Schematic Diagram of Dilution MethodA7-11 A7-12

Microcapsule for Neutron Capture Therapy

Core: Lactose 53-63 m

Undercoat: Ethylcellulose (EC)+PVPUndercoat: Ethylcellulose (EC)+PVP

Drug-layer: Gd-DTPA-DM +EC+PVP

Water-proof: EC+Cholesterol (CH)

Diffusion barrier: EC+CHDiffusion barrier: EC+CH

Surface treatment: Hydrogenated lecithin

Gd3＋Gd-DTPA

OOCH2C CH2COOGd

--

NCH2CH2NCH2CH2N

OOCH2C CH COO CH2COO- --OOCH2C CH2COO CH2COO

A7-13

In Vivo Experiment using Gd-DTPA-DM MC

Gd-DTPA-DM MC or

In Vivo Experiment using Gd DTPA DM MC

Gd DTPA DM MC orGd DTPA DM MC orPlacebo MC: 220 mg

Gd-DTPA-DM MC orPlacebo MC: 220 mg

107 Ehrlichascites tumor

ICR micei. p. ICR micei.p.107 Ehrlich ascites tumor

Within 5 min afterWithin 5 minWithin 5 min afteradmimistration

n1

Within 5 minAfter administration

n0

n1

0

n1

0

Without neutron irradiation

0

n1

0

Thermal neutron irradiation

Without neutron irradiation Thermal neutron irradiationWithout neutron irradiation Thermal neutron irradiation

A7-14

1 0 0

vivi

ng 8 0

Gd-DTPA-DM MC+N (+)

mic

e su

rv

6 0

cent

of m

4 0

▲: Gd-DTPA-DM MC+N (-)○: Placebo MC+N (+)

Perc

2 0

○ ( )△: Placebo MC+N (-)

6 05 04 03 02 01 00

0

D ay s af te r t r ea tm en t

Fig. . Survival after Neutron Irradiation for Mice Given either Gd-containing (Gd+) or Placebo (Gd-) Microcapsules

Akine Y Tokita N Tokuuye K Satoh M Fukumori YAkine Y., Tokita N., Tokuuye K., Satoh M., Fukumori Y.,Tokumitsu H., Kanamori R., Kobayashi T., Kanda K., Cancer Res.Clin. Oncol., 119, 71—73 (1992).

A7-15

An ApplicationAn ApplicationBio-related pharmaceuticals as represented by protein- and peptide-based drugs are subject to degradation by proteolytic enzymes in living bodies. Therefore, these are applied as an injection However this is a painful route and thereby gives rise to reduction of patients’injection. However, this is a painful route and thereby gives rise to reduction of patients compliance. For this reason, the development of less-invasive administration device progresses in recent years. A needle-free injector is a representative example and was already launched (e g ShimaJET®) Another class of needle free injection device is the so called PowderJect(e.g. ShimaJET®). Another class of needle-free injection device is the so-called PowderJect system, which delivers medicines through the skin using a helium gas jet to accelerate powder-form drugs and vaccines particles to supersonic speed within a hand-held device.

www.powdermed.com

www.hhs.gov/nvpo/meetings/dec2003/A7-16

コーティング技術の新しい展開コ ティング技術の新しい展開

1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル2. 微粒子コーティング技術

コーティングの微粒子化 コーティングの微粒子化 無菌・無埃流動層 生体内分解性コーティング剤の開発 多孔質芯粒子の開発 多孔質芯粒子の開発 微量調製用装置の開発

乾式プ 開発 乾式プロセスの開発

A7-17

バグフィルターバグフィルタ

空気の流れ

ドラ トチ ブ

粒子の流れ

回転板

ドラフトチューブ

流動層

分散板

転動流動層装置

回転板

ボトムスプレー

ドラフトチューブ付噴流層

（ワ スタ 法）

噴流流動層装置

分散板

図 顆粒や細粒のフィルムコーティングに用いられる装置

（ワースター法）

図 顆粒や細粒のフィルム ティングに用いられる装置

A7-18

Geldart’s map

CC

p: Density of particle, f : Density of fluidizing gasA7-19

凝集の抑制凝集の抑制

高収率構造制御 高収率構造制御

成膜安定な流動化 成膜安定な流動化

高薬物含有率高薬物含有率

A7-20

図 コ ティング微粒子の粒度分布の例図．コーティング微粒子の粒度分布の例

A7-21

CH3 CH3HCH2 C CH2 C CH2 C CH2

CH3 CH3H

C OCH2 C CH2 C CH2 C CH2

C O C OC OO

C OO

C OOO

C2H5

OCH3

OC2H4OH

Ethyl acrylate Methyl 2-HydroxyethylX Y Z

Ethyl acrylate

(EA)

Methylmethacrylate

(MMA)

2 Hydroxyethylmethacrylate

(HEMA)(EA) (MMA) (HEMA)

Chemical Structure of Poly(EA/MMA/HEMA)Chemical Structure of Poly(EA/MMA/HEMA)A7-22

高分子の水和 高分子の軟化分散液

可塑化

分散不安定 凝集 スプレー不能添加剤

毛細管圧による圧縮

水の速い蒸発

スプレー

水の速い蒸発

粒子の変形不能

毛管圧による成膜

乾燥

芯粒子

芯物質の溶解

水の吸収乾燥

成膜 芯物質の溶解

不完全な成膜

成膜

分散剤からの成膜と不完全な成膜

乾燥シンタリング

分散剤からの成膜とその阻害要因

膜透過性の経時変化

A7-23 A7-24

12:6:4 Poly(EA/MMA/HEMA)軟化温度: 26℃水透過性: 低い粘着性 : 高い

6:12:8 Poly(EA/MMA/HEMA)軟化温度 ℃軟化温度: 78℃水透過性: 高い粘着性 低い粘着性 : 低い

109 nm

129 nm

図．微粒子コーティング用コア―シェルラテックス粒子の例A7-25

広川典夫氏撮影A7-26

A7-27

凝集の抑制凝集の抑制

高収率構造制御 高収率構造制御

成膜安定な流動化 成膜安定な流動化

高薬物含有率高薬物含有率

A7-28

図 ナ 複合粒子から構築された温度応答性薬物放出 イク カプセ図６．ナノ複合粒子から構築された温度応答性薬物放出マイクロカプセル（ 低温で膜透過性が高い ）

A7-29

凝集の抑制凝集の抑制

高収率構造制御 高収率構造制御

成膜安定な流動化 成膜安定な流動化

高薬物含有率高薬物含有率

A7-30

薬物含量

30% 膜

薬物含10%

20%

30%

35%

35 8%

膜体積分率:48.8%コーティングレベル:95.3%

35.8%

薬物層薬物充填率:0.7薬物充填率 0.7

5µ m

11 411.421.8

30.5

35 9

50.0 µm

35.9

40.0

図 50μmのマイクロカプセルの構造と薬物含量A7-31

プ 求 れる機能マイクロカプセルに求められる機能

COONa１．薬物の徐放化

理由：長期投与時の消化管障害

COONa

NH理由：長期投与時の消化管障害

体内消失半減期が短い課題 水溶解度が高く 吸湿性

Cl Cl

課題：水溶解度が高く，吸湿性２．粒子の微細化

理由 服 性と分散安定性 確保Diclofenac sodium

理由：服用性と分散安定性の確保課題：製品粒子径を100 m以下に

３．高薬物含量の保持理由：一回製剤服用量が 250 mg/5mL理由： 回製剤服用量が 250 mg/5mL

最大薬物服用量は 75 mg/day課題：薬物含量は30%課題：薬物含量は30%

A7-32

Core:calcium carbonate32‐44 m32‐44 m

Drug layer:diclofenac sodiumdiclofenac sodiumHPC‐SSLPEG 6000 m m m

Undercoat:Eudragit L30D‐55

38

71

84

Triethyl citrate

Release‐sustaining coat:gEudragit RS‐30DDibutyl cebacate Drug content: 32%

図．ジクロフェナックナトリウムの徐放性製剤の例

A7-33

1 0 0

%)

elea

sed

(%

5 0

sodi

um r

ecl

ofen

ac s

Dic

1 0864200

Ti me ( h)Fig. Release of diclofenac sodium from LR‐MCs in JP disintegration 2nd 

( )fluid (pH 6.8)  Eudragit RS30D applied: (○) 25 %, (●) 38 %, (△) 50 %.

A7-34

マクロライド系抗生物質製剤

「クラリスドライシロップ小児用」 製剤改良品「クラリスドライシロップ小児用」 製剤改良品小児にさらに服用しやすい、甘いストロベリー風味で新発売

A7-35

コーティング技術の新しい展開ティング技術の新しい展開

1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル2. 微粒子コーティング技術

コーティングの微粒子化 コーティングの微粒子化 無菌・無埃流動層 生体内分解性コーティング剤の開発 多孔質芯粒子の開発 多孔質芯粒子の開発 微量調製用装置の開発

乾式プ セ 開発 乾式プロセスの開発

A7-36

粉体工学会2004年度春期研究発表会講演論文集、京都、2004年5月18-19日、pp.53-54A7-37 A7-38

A7-39 www.hhs.gov/nvpo/meetings/dec2003/ A7-40

www.hhs.gov/nvpo/meetings/dec2003/www.hhs.gov/nvpo/meetings/dec2003/

A7-41

Sodium fluorescein: visualization agent.Mannitol, Trehalose: protein stabilizer or bulking agent.Lysozyme: amphihilic model protein (also act as wetting agent)Lysozyme: amphihilic model protein (also act as wetting agent).Dextran: protein stabilizer (by enhancing Tg of dry protein) and wetting agent.

Maa et al., Pharm. Res., 21, 515‐523 (2004).A7-42

Formulation F (Spray dried) Formulation F (Spray coated)

Formulation G (Spray coated) Formulation F (Spray coated)

Spray‐dried Alum‐HBsAg was free‐flowable, but not reconstitutable because of coagulation.

Maa et al., Pharm. Res., 21, 515‐523 (2004).

Spray dried Alum HBsAg was free flowable, but not reconstitutable because of coagulation.Spray‐coated Alum‐HBsAg was sticky and thus agglomerated, but reconstitutable due to its thin layer.

A7-43

コーティング技術の新しい展開コ ティング技術の新しい展開

1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル癌化学塞栓療法用 イク カプセル2. 微粒子コーティング技術

コ ティングの微粒子化 コーティングの微粒子化 無菌・無埃流動層 生体内分解性コーティング剤の開発 多孔質芯粒子の開発 多孔質芯粒子の開発 微量調製用装置の開発 乾式プロセスの開発

A7-44

生体内分解性素材

•ゼラチン

•ポリ乳酸

•ポリ乳酸グリコール酸共重合体

•ゼイン

•生分解性

ゼイン

•ポリカプロラクトン

•キトサン •生体適合性

•アミノ基を有する

親水性

•キトサン

H HNH2 NH2CH2OH

•親水性

O OH H HH

HH

HH

HOHOH

OOH

O OH H HH H

H

H

NH2CH2OH CH2OH

OHOO

Chemical Structure of ChitosanA7-45

2 w/v% Chitosan / 10 w/v% citric acid aqueous solution (300 mL) 

Washed twice by centrifugation with distilled water (2000 g, 25˚C, 30 min)

Aqueous dispersion of CNPsPrecipitation3N NaOH aq. soln(300 mL)

Fig. 2. Preparation Procedure of Fig. 2. Preparation Procedure of NonNon‐‐crosscross‐‐linkedlinked CNPs by CNPs by Aqueous Aqueous NeutralizationNeutralization‐‐Precipitation TechniquePrecipitation Technique

A7-46

100

80

%)

60

ersiz

e (%

40

tive

unde

92D-VL

20

Cum

ulat 96D-VL

99D-VL100D EL

00.01 0.1 1 10

C 100D-EL

Particle size (m)

Fig. 3. Particle Size Distribution of CNPsA7-47

コーティング技術の新しい展開コ ティング技術の新しい展開

1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル1. 癌化学塞栓療法用マイク カプセル2. 微粒子コーティング技術

コ ティングの微粒子化 コーティングの微粒子化 無菌・無埃流動層 生体内分解性コーティング剤の開発

多孔質芯粒子の開発 多孔質芯粒子の開発 微量調製用装置の開発 乾式プロセスの開発

A7-48

Core:calcium carbonate32-44 m

Drug layer:diclofenac sodiumdiclofenac sodiumHPC-SSLPEG 6000

m m m

Undercoat:Eudragit L30D-55T i th l it t

38

71

84

Triethyl citrate

Release-sustaining coat:gEudragit RS-30DDibutyl cebacate Drug content: 32%

図．ジクロフェナックナトリウムの徐放性製剤の例

A7-49

Formulations and Operating Conditions in Preparationof Diclofenac Microcapsulesof Diclofenac Microcapsules

Drug-layering

Undercoating

Release-sustainingR MCs LR MCs

Formulation:Core: calcium carbonateDi l f di

(g)( )

layering coating R-MCs LR-MCs

2550

25 25 28.6a) b) b) c)

Diclofenac sodiumHPC-SSLPolyethylene glycol 6000P l (MAA/EA)

(g)(g)(g)(g)

50102

3 13Poly(MAA/EA)Poly(EA/MMA/TMACL)Triethyl citrateDibutyl sebacate

(g)(g)(g)(g)

3.13

0.4725

1 25

12.5

0 63Dibutyl sebacateWaterTotal

(g)

(ml)ad.

500ad.

62.5

1.25ad.

250

0.63ad.

125Operating conditions:

Inlet air temperature (˚C)Outlet air temperature (˚C)

5025–26

5030

5021–22

5026–29p ( )

Inlet air rate (m3/min)Liquid flow rate (ml/min)Spray air pressure (MPa)

0.08–0.141.2–2.3

0.29

0.283.50.29

0.22–0.244.20.28

0.284.40.29Spray air pressure (MPa) 0.29 0.29 0.28

a) 32–44 µm. b) Drug-layered particles. c) Undercoated particles.A7-50

1 0 0

%)

elea

sed

(%

5 0

sodi

um r

ecl

ofen

ac s

Dic

1 0864200

Ti me ( h)

Fig. Release of diclofenac sodium from LR-MCs in JP disintegration 2nd fluid (pH 6.8)

Eudragit RS30D applied: (○) 25 %, (●) 38 %, (△) 50 %.A7-51

Core; Dowex 1 X2 DS ComplexA 100

120

BCore; Dowex 1-X2 - DS ComplexA

80

100 B

Release-sustaining coat: 40

60

gEudragit RS30DTriacetine (5 wt%)Eudragit L30D (5 wt%)

0

2095 µm

Scheme of diclofenac sodium (DS) microcapsule (A) and its release (B) in JPTime (h)

1210864200

Scheme of diclofenac sodium (DS) microcapsule (A) and its release (B) in JPXIII disintegration 2nd fluid (pH 6.8) and distilled waterEudragit RS30D applied: (●,×) 3%; (■) 6%; (▲) 8%. Dissolution fluid: (●,■,▲) 2ndfluid; (×) distilled waterfluid; (×) distilled water.

Latex particleSlow release

Latex particleSlow release

Latex particlepenetrated

Latex particlepenetrated

ResinResinA7-52

100

80ercent

60

80

Mass median diameter:weight p

e

60 Mass median diameter: 57 m

dersize w

40

ative un

d

20

Cumula

00 50 100 150 200 250

Particle size (m)

i 23 i l Si i ib i f i l Ob i d bi 23 i l Si i ib i f i l Ob i d bFig. 23. Particle Size Distribution of Particles Obtained by Fig. 23. Particle Size Distribution of Particles Obtained by SpraySpray‐‐Drying of SinteredDrying of Sintered‐‐HAp Slurry HAp Slurry  A7-53

A (Just after spray‐dried) A (Expanded view)

B (After sintered at 1050˚C for 4 h)

B (Expanded view)

Fig. 24. SEM Photographs of Particles Obtained by Spray‐Drying of Sintered‐HAp Slurry (A) and Subsequent Sintering at 1050˚C (B)

A7-54

KOBE GAKUIN UNIVERSITY

The Aqueous NeutralizationThe Aqueous Neutralization‐‐Precipitation TechniquePrecipitation Technique

Distilled water3N NaOH aqueous soln.

(300 mL)

The Aqueous NeutralizationThe Aqueous Neutralization Precipitation TechniquePrecipitation Technique

Wash twice byWash twice by centrifugation with purified pwater

Aqueous dispersion of CNPs

Chitosan : 6 gCitric Acid : 10 w/v% (300 mL)

3N NaOH aqueous soln : 300 mL

AA Chitosan : 3 gCitric Acid : 2 w/v% (300 mL)

3N NaOH aqueous soln : 300 mL

BB

3N NaOH aqueous soln. : 300 mL

CNP i 300

3N NaOH aqueous soln. : 300 mL

CNP i 158CNPs size : 300 nm CNPs size : 158 nm

A7-55

KOBE GAKUIN UNIVERSITY

Formulation and Operating ConditionsFormulation and Operating Conditions

Table 2. Microencapsulation of HAp‐BSA particles with CNPs at feed coating amount of 50 wt%, 25 wt%, 10 wt% and 5 wt%.

DD of chitosan 99%Coating level 5 wt%CNPs size (nm) 300 (A) 158 (B)

Core CaCO3 (32-44 μm) 27 gHAp (53-63 μm) 3 g

Coating CNPs (g) 1.5*

Purified Water (g) AddedTotal (g) 60

Operating conditions Inlet air temperature (oC) 45-50p g p ( )Outlet air temperature (oC) 24Inlet air flow rate (m3/min) 0.11Spray air pressure (MPa) 0 19Spray air pressure (MPa) 0.19Liquid flow rate (mL/min) 1.2

Yield (%) 78 75*O d b iOn a dry basis.

A7-56

KOBE GAKUIN UNIVERSITY

BSABSA‐‐Releasing Releasing BehaviorBehavior (For 7 days)(For 7 days)

90

100ea

sed

70

80

BSA

rel

e

CNPs (A : 300 nm)CNPs (B : 158 nm)

50

60

rcen

t of B

(%)

CNPs (B : 158 nm)

30

40

ativ

e pe

r

10

20

Cum

ula

00 24 48 72 96 120 144 168

Time (hours)

A7-57

コーティング技術の新しい展開コ ティング技術の新しい展開

1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル癌化学塞栓療法用 イク2. 微粒子コーティング技術

コ ティングの微粒子化 コーティングの微粒子化 無菌・無埃流動層 生体内分解性コーティング剤の開発 多孔質芯粒子の開発 多孔質芯粒子の開発 微量調製用装置の開発

プ 乾式プロセスの開発

A7-58

A7-59

MethodsC ti Heat curing

LayeringCoating

75―90 μm, 5 gCore

particleCore

particleCore

particleCore

particle

Heat‐curing(80oC, 12 h)

Core: CaCO3 

63―75 μmCore: CaCO3 

63―75 μm

particleparticle particle particle

Model drug: Carbazochrome sodiumModel drug: Carbazochrome sodium C ti tC ti t(Maruo Calcium

Co., Ltd.)(Maruo Calcium

Co., Ltd.)

Carbazochrome sodium sulfonate (CCSS, Sanwa Chemical Co., Ltd.)Binder: Hydroxypropyl

Carbazochrome sodium sulfonate (CCSS, Sanwa Chemical Co., Ltd.)Binder: Hydroxypropyl

Coating agent:Ethylcellulose pseudolatex(Aquacoat®, EC, FMC Corporation)

Coating agent:Ethylcellulose pseudolatex(Aquacoat®, EC, FMC Corporation)Binder: Hydroxypropyl 

cellulose (HPC‐SSL, Nippon Soda Co., Ltd.)

Binder: Hydroxypropyl cellulose (HPC‐SSL, Nippon Soda Co., Ltd.)

Corporation)Plasticizer: Triacetin(Nacalai Tesque, Inc.)

Corporation)Plasticizer: Triacetin(Nacalai Tesque, Inc.)

Drug‐layering process Coating process

CaCO3 200 g CCSS‐layered CaCO3 1, 3 or 5 g

CCSS 40 g Aquacoat* 6.0 g 

HPC‐SSL 20 g Triacetin 0.22 g

Purified water 400 g Purified water 14.0 g

The spouted bed coater (Grow Max (140) Fuji Paudal Co Ltd )

Miniature spouted‐bed (Fuji Paudal Co Ltd )(Grow Max (140), Fuji Paudal Co., Ltd.)  (Fuji Paudal Co., Ltd.) 

* Aquacoat ECD is a 30% by weight aqueous dispersion of ethylcellulose polymer.A7-60

100

80

60%) □, 1‐g scale

△ 3 g scale60

ug re

leas

ed (% △, 3‐g scale

○, 5‐g scale

40 Dru

20

0 0 4 8 12

Time (h)( )

Fig. Drug release from EC‐coated particles produced at several scalesAmount of core particles

A7-61

コーティング技術の新しい展開コ ティング技術の新しい展開

1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル2. 微粒子コーティング技術

コ ティングの微粒子化 コーティングの微粒子化 無菌・無埃流動層 生体内分解性コーティング剤の開発

多孔質芯粒子の開発 多孔質芯粒子の開発 微量調製用装置の開発 乾式プロセスの開発

A7-62

Formulations and Operating Conditions in Preparationof Diclofenac Microcapsulesof Diclofenac Microcapsules

Drug-layering

Undercoating

Release-sustainingR MCs LR MCs

Formulation:Core: calcium carbonateDi l f di

(g)( )

layering coating R-MCs LR-MCs

2550

25 25 28.6a) b) b) c)

Diclofenac sodiumHPC-SSLPolyethylene glycol 6000P l (MAA/EA)

(g)(g)(g)(g)

50102

3 13Poly(MAA/EA)Poly(EA/MMA/TMACL)Triethyl citrateDibutyl sebacate

(g)(g)(g)(g)

3.13

0.4725

1 25

12.5

0 63Dibutyl sebacateWaterTotal

(g)

(ml)ad.

500ad.

62.5

1.25ad.

250

0.63ad.

125Operating conditions:

Inlet air temperature (˚C)Outlet air temperature (˚C)

5025–26

5030

5021–22

5026–29p ( )

Inlet air rate (m3/min)Liquid flow rate (ml/min)Spray air pressure (MPa)

0.08–0.141.2–2.3

0.29

0.283.50.29

0.22–0.244.20.28

0.284.40.29Spray air pressure (MPa) 0.29 0.29 0.28

a) 32–44 µm. b) Drug-layered particles. c) Undercoated particles.A7-63 A7-64

A7-65 A7-66

複合化装置としての開発品例

高速回転式衝撃粉砕機

原 理

高速回転式衝撃粉砕機

ピンミル

ディスクミル

ハイブリダイゼーションシステム

（奈良機械製作所）

遠心分級型

摩砕式ミル微

粉

メカノフュージョンシステム

（ホソカワミクロン）

コスモス（川崎重工業）

ボールミル

転動型

振動型

粉

砕

機

（ホソカワミク ン）

遠心流動型

媒体攪拌型粉砕機

遊星型

振動型の

応

用媒体攪拌型粉砕機

攪拌槽型

ジェットミル

用

流動層型

乳鉢

そ粒子を入れた円筒容器底面の円板が高速回転

低速回転する楕円筒状容器中を同形状ローターが高速回転

メカノミル（岡田精工）

シータコンポーザ（徳寿工作所）

そ

の

他 タ が高速回転

二軸連続混練機

他

A7-67 A7-68

Vessel RotorA B C

30 mm

34 m

m

110 mm

Cl 170 mm Clearance 1 mmEffective volume 111 mL

Fig. Schematic Diagram of an Elliptical-Rotor Type of High-Speed Powder Mixer

This can provide relatively mild shear stress to particles.

A7-69

芯粒 結合剤 テ ング芯粒子 結合剤 薬物 コーティング

セルフィア 103 ラウリン酸

図２．乾式コーティングによる多粒子層の多層構造の構築

A7-70

ExperimentalM t i lMaterials

Core:Microcrystalline cellulose granules (CP; Celphere 103 AsahiMicrocrystalline cellulose granules (CP; Celphere 103, Asahi Chemical Ind. );

sieved in 177-210 m and 150-177 mBinder:

Lauric acid (LA, mp. 44℃, Wako Chemical); milled with a sample mill ; 21 3 m*milled with a sample mill ; 21.3 m

Model drug: Carbazochrome sodium sulfonate (CCSS, mp: 210℃ (deg.));

micronized by a ball mill;sieved to smaller than 63 m (mean diameter*; 5.4 m);

Coating particles (6:12:9 poly(EA/MMA/HEMA):Coating particles (6:12:9 poly(EA/MMA/HEMA):1) freeze-dried latex (FD latex);2) NaCl precipitated freeze-dried latex (P/FD latex)2) NaCl precipitated freeze dried latex (P/FD latex)

*a laser diffraction particle size analyzer (LDSA-2400A, Tonichi Computer p y ( pApplications, Japan)

A7-71

Preparation of NaCl precipitated Freeze‐dried (P/FD) Latex

( R id l N Cl t t 0 23%)( Residual NaCl content : 0.23%)Latex suspension (50 mL: 10 g on dry‐base)                    Yield

40 mL DW 1.5 mL (6% NaCl)40 mL DW                        (x 4) ( )

Stirring (Precipitation)                                                                  ca.83%

Filtration (Desalination)  (ca.150 mL: filtrant)

Adding DW (150 mL for purification)                      ( X 2)

Freeze Dry  (120 mL)

Sieving under 63 m                                                                      ca.81%

Total yield: 67%

A7-72

Formulation and Operating Conditions for Preparation of Microcapsules with o u at o a d Ope at g Co d t o s o epa at o o c ocapsu es tHigh‐speed Elliptical‐rotor Type Mixer (Typical example*)

25g of cores (CP) Operating conditions25g of cores (CP)

Adding 3g of LA Vessel Rotor : 500 r.p.m., 2 min20 r.p.m 1000 r.p.m., 3 min

Operating conditions

p p ,2000 r.p.m., 5 min3000 r.p.m., 5 min

30 r.p.m. 3000 r.p.m. 70 minSampling 3gX 2

Adding 3g of CCSS Vessel Rotor : 500 r.p.m., 2 min20 r.p.m. 1000 r.p.m., 3 minp p

1500 r.p.m., 5 min2000 r.p.m., 75 minSampling 3g

Adding DP** LatexVessel Rotor: 500 r.p.m., 2 min20 r.p.m 1000 r.p.m., 3 min

2000 r.p.m., 5 min

Sampling 3000 r.p.m., 5 min

30 r.p.m 3000 r.p.m., X minX n

* Figured operating conditions were the case of using 177-210 μm CP as cores.** DP; dry powdered latex A7-73

CP CP/LA1 CP/LA1/LA2 CP/LA/CCSS P1 P1/P2 P12/P3

Table 1. Particle Size and Layering Yield in Dry Coating of Binder, Drug and 6:12:9Poly(EA/MMA/HEMA) FD Powder

250-500 μm 0 0 0 2.0 1.8210-250 μm 34.1 80 65.3 92.9 96.1177-210 μm 100 65.9 20 34.5 5.1 2.1μLayering Yield (%) 86.3 88.2 92.2 74.7 17.3 13

FD powder was fed in P1 to P3.Charged weight of coating : P1, 10.7; P2, 21.4; P3, 32.1 wt%

Table 3. Particle Size and Layering Yield in Dry Coating of 6:12:9Poly(EA/MMA/HEMA) P/FD Powders

P1 P2 P3 P4297-500 μm 0 0.4 0.4 4.8

Poly(EA/MMA/HEMA) P/FD Powders

μ250-297 μm 8.5 47.6 84.1 90.7210-250 μm 91.1 51.6 15 4.5177 210 μm 0 4 0 4 0 4 0177-210 μm 0.4 0.4 0.4 0Layering Yield (%) 99.1 98.9 99.4 81.3Fed amount of coating : P1, 10.7; P2, 21.4; P3, 32.1, P4, 42.8 wt%.Layering yield: (Weight gain of product)/(Charged weight of polymer).

A7-74

Comparison of Powder MorphologyComparison of Powder Morphology between P/FD and FD of 6/12/9 Poly(EA/MMA/HEMA) Latices

P/FD b P/FDP/FD-a P/FD-b P/FD-c

FD-a FD-b FD-c

SEM h t h t k b D T k H i hi (H i hi Ult t t I tit t C Ltd )SEM photographs were taken by Dr. Takamasa Hanaichi (Hanaichi Ultrastructure Institute Co. Ltd.).Mean diameter of powder: P/FD latex powder; 18.7μm、FD latex powder; 16.1μm, measured by a laser diffraction particle size analyzer (LDSA-2400A, Tonichi Computer Applications, Japan). A7-75

Dry CoatingDry  Coating

CP CP/LA CP/LA/CCSS CP/LA/CCSS/EC

Core LACore LA Drug PolymerｾﾙﾌｨｱCP‐102(106‐210μm)

ﾗｳﾘﾝ酸JM粉砕品(D50=5.5μm)

CCSSJM粉砕品(D50=5μm)

ｴﾁﾙｾﾙﾛｰｽJM粉砕品(D50=2.5μm)

（旭化成） （和光純薬） （三和ｹﾐｶﾙ） （ ﾄｾﾙ h l）（旭化成） （和光純薬）【融点：44℃】

（三和ｹﾐｶﾙ） （ｴﾄｾﾙ7FP,Dow Chemical）

CP CP/LA CP/LA/CCSS CP/LA/CCSS/EC

ﾚｱﾘﾝｸﾞ率 91 9% ﾚｱﾘﾝｸﾞ率 91 2%ﾚｱﾘﾝｸ 率 91.9%凝集率 0.7%

ﾚｱﾘﾝｸ 率 91.2%凝集率 5.1%

A7-76

D C iDry  Coating

乳糖 乳糖/LA 乳糖/LA/CCSS 乳糖/LA/CCSS/EC

Core LA Drug Polymer乳糖80M(106‐210μm)

ﾗｳﾘﾝ酸JM粉砕品(D50=5.5μm)

CCSSJM粉砕品(D50=5μm)

ｴﾁﾙｾﾙﾛｰｽJM粉砕品(D50=2.5μm)

（ ）

乳糖 乳糖/LA 乳糖/LA/CCSS 乳糖/LA/CCSS/EC

（DMV） （和光純薬）【融点：44℃】

（三和ｹﾐｶﾙ） （ｴﾄｾﾙ7FP,Dow Chemical）

ﾚｱﾘﾝｸﾞ率 97.1% ﾚｱﾘﾝｸﾞ率 82.3%凝集率 4.0% 凝集率 5.0%

A7-77

100

120

60

80

率（％

）

40

60

溶出

率

0

20

0 5 10 15 20 25

時間（ｈｒ）

RSPO 16% RSPO 24% RSPO 31%

図６ RSPO MC からの CCSS の溶出図６．RSPO-MC からの CCSS の溶出 ＪＰ2 法（パドル 100rpm）DW900mL、37℃、Ｊ p

CCSS;10mg 相当量 A7-78

コーティング装置

50‐mL コニカルフラスコ回転速度 77 rpm回転速度 : 77 rpm

orモーターノッカノッカー

水浴温度 :APAP (75‐106 μm) (2.00 g)

+Eudragit

®RSPO

水浴温度 : 50, 52.5, 55, 60, 65, 70 ˚C

コーティング時間 : N l 1 0 h 0 5 h+

PEG6000

Normal : 1.0 h, 0.5 hDivision : 10 min (1回)

A7-79

Results - PCL vortexed under heating20 ml bottle VORTEX GENIE 2Mild heatingMild heatingMixing time: 1 min

NP/LA・MA/CCSS 0.5 gPCL HAP 0 15 g

NP/LA・MA/CCSS 0.5 gPCL HAP 0 30 gPCL-HAP 0.15 g PCL-HAP 0.30 g

30% coated at 100% efficiency: 48% coated at 80% efficiency:

NP/LA-MA/CCSS/PCL

A7-80