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Dr. Vodder Akademie Wittlinger Therapiezentrum www.vodderakademie.com www.wittlinger-therapiezentrum.com Festvortrag Walchseer Lymphologische Wintertagung 11. - 12. Jänner 2019 Lymphologisches Wissen : vom Makro zum Mikro-Kosmos Bildnachweis: Cameron Gray in FritjofCapra December , 2015.

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Festvortrag Walchseer Lymphologische Wintertagung

11 - 12 Jaumlnner 2019

Lymphologisches Wissen

vom Makro zum Mikro-Kosmos

Bildnachweis Cameron Gray inFritjofCapra December 2015

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FestvortragWalchseer Lymphologische Wintertagung

GliederungI

- Persoumlnliches und Lebensmaxime-

- Lymphologischer Makro-Kosmos

Wissenschaftlichen Stern-Stunden bdquoLymphologischen Wissensldquo von der Antike bis zur Gegenwart in den Bereichen- Anatomie-Pathologie-Pathophysiologie-Diagnostik-Konservative Therapie-Verfahren-

- ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur -

- Lymphologischer Mikro-Kosmos - Bruumlcken zur Erforschung des lymphologischen Mikro-Kosmos

bdquoMan muss davon ausgehen dass die Mehrzahl unserer Krankheiten durch Mikro-Oumldeme im Bindegewebe entstehenldquo

Zitat Prof HWeissleder nach ProfHWittlinger in bdquoEine kleine Geschichte der Lymphologieldquo

Das Endothel der Chefdirigent im menschlichen Organismus ist ein bdquosystemische wirksames Organldquo

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FestvortragWalchseer Lymphologische Wintertagung

GliederungII

Die MikrozirkulationDas Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema

Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

PMFT (pulsed magnetic field therapy) ndash Komplementaumlr hilfreich bei KPEErgebnisse der Pilotstudie 2015

Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip Die Seele-Koumlrper-Achse

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Facharzt Innere Medizin Rheumatologie-Kardiologie - Lymphologie

Naturheilverfahren SportmedizinEndothel-Wissenschaft

Herzinfakt-VorbeugungEndothel-DiagnostikEndothel-TherapieEndothel-Forschung

www infogesundheitskonzepteinfo

Biophysikalische Beeinflussung des EndothelsEndothel-Akupunktur - Endothel und Umweltschutz

Endothel und WasserqualitaumltPhysikalische Gefaumlszligtherapie (Informationstherapie)

Rheumaklinik Bad KreuznachChirurgie Garmisch-PartenkirchenDermatologie Uni-MuumlnchenInnere Medizin Uni-Muumlnchen

Indianer-Medizin AndenPeruFacharztpraxis Bad Feilbach - Chiemgau

Leitung Deutsches Akupunktur-ZentrumOnkologie Bad Aibling

Medical Park Klinik Bad WiesseeLymphklinik Wittlinger Walchsee

Lebensqualitaumlt durch Informationstherapie

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Phantasie ist wichtiger als Wissen denn Wissen ist begrenztFantasie aber umfasst die Ganze Welt

Die akademische Freiheit ist die Freiheit soviel lernen zu duumlrfen wie man nur will

Zwei Dinge pflegen den Fortschritt der Medizin aufzuhaltenAutoritaumlten und Systeme

bdquoJede materielle Struktur somit auch der menschliche Koumlrper kann als komplex zusammengesetztes Schwingungssystem aufgefasst werden

welches durch die Interferenz mit den unzaumlhligen Einzelfrequenze der Atome und Molekuumlle entstanden ist und absolut spezifisch fuumlr die Art und Zusammensetzung

der jeweiligen Struktur ist und individuell auf biophysikalische Signale reagiert ldquo

Maxime meines Lebens

und niemals bdquodas Lachenldquo vergessen

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Best Pract Res Clin Rheumatol

Published in final edited form as

Best Pract Res Clin Rheumatol 2008 Mar 22(1) 191ndash205

Fibrodysplasia ossificans progressiva

Wie Alles begannhellip In der Rheumaklinik Bad Kreuznach 1979 - ProfSchilling

25-jaumlhrige Patientin mit der Diagnose Generalisierte Weichteil-WS- und Gelenks - Ossifizierung(LacuteHomme du Bois) beider Schulter-Huumlft-Kniegelenke-und Sprunggelenke sowie uumlberwiegend polyartikulaumlr der Finger ndashund Zehengelenkeprogredient seit dem 15 LJ trotz supportiver Therapie (KortisonNSAR)

Entscheidende Verbesserung () nach halbjaumlhrig durchgefuumlhrter psycho-neuro-immunologischer Therapie (mental behaviour training)

Was war hier passiert

J Bone Miner Metab 2008 26(6) 521ndash530

Published online 2008 Nov 1 doi 101007s00774-008-0879-8

Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva

(FOP) Frederick S Kaplan etal

Cell Tissue Res 2012 Jan 347(1) 177ndash186Regulation of endothelial cell plasticity by TGF-βLaurens A van Meeteren

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Lymphologischer Makro-Kosmos IGeschichte der Lymphologie und der manuellen Lymphdrainage

Die weiszligen GefaumlszligeDie alten Griechen kannten die Lymphgefaumlszlige und sprachenvon den bdquoweiszligenldquo Gefaumlszligen im Gegensatz zu den bdquorotenldquo und bdquoblauenldquo Gefaumlszligen des Blutkreislaufs bdquoGefaumlsse die weisses Blut fuumlhrenldquo so sprach bereits Hippokrates (460-377 v Chr) uumlber die Lymphbahnen

Aristoteles (384-322 v Chr)beschreibt Gefaumlssedie weisses Blutldquo fuumlhren bei Mensch und Tier als bdquoductus lacteiIn der Biologie konnten sich aristotelische Auffassungen bis ins 18 Jahrhundert halten So ging William Harvey 1578 ndash 1657 bei der Entdeckung des Blutkreislaufsvon dem Prinzip des Aristoteles aus dass die Natur nichts Unnoumltiges hervorbringtund wendete es auf die Beschaffenheit der Blutgefaumlszlige und Herzkammern an

Erasistratos ( um 305 v Chr in Iulis auf Keos dagger um 250 v Chr) war ein griechischer Arzt und Naturforscher Anatom Chirurg und Physiologe Als Mitbergruumlnder der alexandrinischen medizinischen Schule beschreibt erbdquoMilchgefaumlsse beim Lammldquo

Bartolomeo Eustachi( zwischen 1500 und 1520 dagger 27 August 1574

war ein italienischer Arzt und Anatom 1552 verfasste er ein Lehrbuch der Anatomie die Tabulae anatomicae in derldquoLymphgefaumlsseldquo beschrieben werdenbdquoVena alba thoracisldquo beim Pferd Das Buch das erst 1714 publiziert wurde enthielt eine bemerkenswerte

Sammlung von anatomischen Zeichnungen

Bildquellen WikipediaText-Quellen Eine kleine Geschichte der Lymphologie Ch Schuchhardt und HWittlingerHRabe Viavital Verlag Koumlln 2003

Scholars and scientists in the history of the lymphaticsystem Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

Abū Alī al-Husain ibn Abd Allāh ibn Sīnā um 980 dagger Juni 1037 ndashkurz Ibn Sina und latinisiert Avicenna ndash war ein persischer ArztEr zaumlhlt zu den beruumlhmtesten Persoumlnlichkeiten seiner Zeit und hatinsbesondere die Geschichte und Entwicklung der Medizin maszliggeblich mitgepraumlgt

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Lymphologischer Makro-Kosmos I

Das 17 Jahrhundert war das goldene Zeitalter fuumlr die Erforschung des Lymphsystems mit mehreren Entdeckungen

Caspar Asellius (1581-1672) gilt als eigentlicher Entdecker

des Lymphgefaumlsssystems Im Jahre 1622 entdeckt er beim Hund die LymphgefaumlsseEr nahm an daszlig die neu entdeckten Gefaumlszlige dem Transport des resorbiertenSpeisebreis vom Darm zur Leber dienten

Jean Pecquet (1622-1674) gelang der Nachweis dass die von Aselli entdeckten Gefaumlszlige nicht in der Leber muumlndeten sondern in einer sackfoumlrmigen Erweiterung vor der Lendenwirbelsaumlule Cisterna Chyli genannt (Im Franzoumlsischen wird diese Cisterna bdquoCisterna Pecquetldquo genannt) Auch der weitere Verlauf der Lymphe durch den groszligen Milchbrustgang (Ductus thoracicus) mit Einmuumlndung desselben in den linken Venenwinkel wurde von Pecquet beschrieben Damit war ihm als Erstem der Nachweis der Verbindung des lymphatischen Gefaumlszligsystems mit dem Blutkreislauf gelungen

Paolo Mascagni (1752-1815) veroumlffentlichte 1787 sein in Siena erschienenes BuchVasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia was ihn als Spezialist fuumlr das menschliche Lymphsystem auswies und seinen fachlichen Ruf in Europa begruumlndete Seine Zeichnungen dieser feinen Veraumlstelungen sind bis heute guumlltig Er beschrieb auch bereits recht exakt moumlgl Ursachen des Lymphoumldems

Bildquellen WikipediaTextquellen Scholars and scientists in the history of the lymphatic system Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

The Discovery of the Lymphatic Circulation Acta Physiologica Scandinavica Supplementum 463 p 9-10

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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FestvortragWalchseer Lymphologische Wintertagung

GliederungI

- Persoumlnliches und Lebensmaxime-

- Lymphologischer Makro-Kosmos

Wissenschaftlichen Stern-Stunden bdquoLymphologischen Wissensldquo von der Antike bis zur Gegenwart in den Bereichen- Anatomie-Pathologie-Pathophysiologie-Diagnostik-Konservative Therapie-Verfahren-

- ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur -

- Lymphologischer Mikro-Kosmos - Bruumlcken zur Erforschung des lymphologischen Mikro-Kosmos

bdquoMan muss davon ausgehen dass die Mehrzahl unserer Krankheiten durch Mikro-Oumldeme im Bindegewebe entstehenldquo

Zitat Prof HWeissleder nach ProfHWittlinger in bdquoEine kleine Geschichte der Lymphologieldquo

Das Endothel der Chefdirigent im menschlichen Organismus ist ein bdquosystemische wirksames Organldquo

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FestvortragWalchseer Lymphologische Wintertagung

GliederungII

Die MikrozirkulationDas Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema

Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

PMFT (pulsed magnetic field therapy) ndash Komplementaumlr hilfreich bei KPEErgebnisse der Pilotstudie 2015

Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip Die Seele-Koumlrper-Achse

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Facharzt Innere Medizin Rheumatologie-Kardiologie - Lymphologie

Naturheilverfahren SportmedizinEndothel-Wissenschaft

Herzinfakt-VorbeugungEndothel-DiagnostikEndothel-TherapieEndothel-Forschung

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Biophysikalische Beeinflussung des EndothelsEndothel-Akupunktur - Endothel und Umweltschutz

Endothel und WasserqualitaumltPhysikalische Gefaumlszligtherapie (Informationstherapie)

Rheumaklinik Bad KreuznachChirurgie Garmisch-PartenkirchenDermatologie Uni-MuumlnchenInnere Medizin Uni-Muumlnchen

Indianer-Medizin AndenPeruFacharztpraxis Bad Feilbach - Chiemgau

Leitung Deutsches Akupunktur-ZentrumOnkologie Bad Aibling

Medical Park Klinik Bad WiesseeLymphklinik Wittlinger Walchsee

Lebensqualitaumlt durch Informationstherapie

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Phantasie ist wichtiger als Wissen denn Wissen ist begrenztFantasie aber umfasst die Ganze Welt

Die akademische Freiheit ist die Freiheit soviel lernen zu duumlrfen wie man nur will

Zwei Dinge pflegen den Fortschritt der Medizin aufzuhaltenAutoritaumlten und Systeme

bdquoJede materielle Struktur somit auch der menschliche Koumlrper kann als komplex zusammengesetztes Schwingungssystem aufgefasst werden

welches durch die Interferenz mit den unzaumlhligen Einzelfrequenze der Atome und Molekuumlle entstanden ist und absolut spezifisch fuumlr die Art und Zusammensetzung

der jeweiligen Struktur ist und individuell auf biophysikalische Signale reagiert ldquo

Maxime meines Lebens

und niemals bdquodas Lachenldquo vergessen

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Best Pract Res Clin Rheumatol

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Best Pract Res Clin Rheumatol 2008 Mar 22(1) 191ndash205

Fibrodysplasia ossificans progressiva

Wie Alles begannhellip In der Rheumaklinik Bad Kreuznach 1979 - ProfSchilling

25-jaumlhrige Patientin mit der Diagnose Generalisierte Weichteil-WS- und Gelenks - Ossifizierung(LacuteHomme du Bois) beider Schulter-Huumlft-Kniegelenke-und Sprunggelenke sowie uumlberwiegend polyartikulaumlr der Finger ndashund Zehengelenkeprogredient seit dem 15 LJ trotz supportiver Therapie (KortisonNSAR)

Entscheidende Verbesserung () nach halbjaumlhrig durchgefuumlhrter psycho-neuro-immunologischer Therapie (mental behaviour training)

Was war hier passiert

J Bone Miner Metab 2008 26(6) 521ndash530

Published online 2008 Nov 1 doi 101007s00774-008-0879-8

Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva

(FOP) Frederick S Kaplan etal

Cell Tissue Res 2012 Jan 347(1) 177ndash186Regulation of endothelial cell plasticity by TGF-βLaurens A van Meeteren

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Lymphologischer Makro-Kosmos IGeschichte der Lymphologie und der manuellen Lymphdrainage

Die weiszligen GefaumlszligeDie alten Griechen kannten die Lymphgefaumlszlige und sprachenvon den bdquoweiszligenldquo Gefaumlszligen im Gegensatz zu den bdquorotenldquo und bdquoblauenldquo Gefaumlszligen des Blutkreislaufs bdquoGefaumlsse die weisses Blut fuumlhrenldquo so sprach bereits Hippokrates (460-377 v Chr) uumlber die Lymphbahnen

Aristoteles (384-322 v Chr)beschreibt Gefaumlssedie weisses Blutldquo fuumlhren bei Mensch und Tier als bdquoductus lacteiIn der Biologie konnten sich aristotelische Auffassungen bis ins 18 Jahrhundert halten So ging William Harvey 1578 ndash 1657 bei der Entdeckung des Blutkreislaufsvon dem Prinzip des Aristoteles aus dass die Natur nichts Unnoumltiges hervorbringtund wendete es auf die Beschaffenheit der Blutgefaumlszlige und Herzkammern an

Erasistratos ( um 305 v Chr in Iulis auf Keos dagger um 250 v Chr) war ein griechischer Arzt und Naturforscher Anatom Chirurg und Physiologe Als Mitbergruumlnder der alexandrinischen medizinischen Schule beschreibt erbdquoMilchgefaumlsse beim Lammldquo

Bartolomeo Eustachi( zwischen 1500 und 1520 dagger 27 August 1574

war ein italienischer Arzt und Anatom 1552 verfasste er ein Lehrbuch der Anatomie die Tabulae anatomicae in derldquoLymphgefaumlsseldquo beschrieben werdenbdquoVena alba thoracisldquo beim Pferd Das Buch das erst 1714 publiziert wurde enthielt eine bemerkenswerte

Sammlung von anatomischen Zeichnungen

Bildquellen WikipediaText-Quellen Eine kleine Geschichte der Lymphologie Ch Schuchhardt und HWittlingerHRabe Viavital Verlag Koumlln 2003

Scholars and scientists in the history of the lymphaticsystem Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

Abū Alī al-Husain ibn Abd Allāh ibn Sīnā um 980 dagger Juni 1037 ndashkurz Ibn Sina und latinisiert Avicenna ndash war ein persischer ArztEr zaumlhlt zu den beruumlhmtesten Persoumlnlichkeiten seiner Zeit und hatinsbesondere die Geschichte und Entwicklung der Medizin maszliggeblich mitgepraumlgt

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Lymphologischer Makro-Kosmos I

Das 17 Jahrhundert war das goldene Zeitalter fuumlr die Erforschung des Lymphsystems mit mehreren Entdeckungen

Caspar Asellius (1581-1672) gilt als eigentlicher Entdecker

des Lymphgefaumlsssystems Im Jahre 1622 entdeckt er beim Hund die LymphgefaumlsseEr nahm an daszlig die neu entdeckten Gefaumlszlige dem Transport des resorbiertenSpeisebreis vom Darm zur Leber dienten

Jean Pecquet (1622-1674) gelang der Nachweis dass die von Aselli entdeckten Gefaumlszlige nicht in der Leber muumlndeten sondern in einer sackfoumlrmigen Erweiterung vor der Lendenwirbelsaumlule Cisterna Chyli genannt (Im Franzoumlsischen wird diese Cisterna bdquoCisterna Pecquetldquo genannt) Auch der weitere Verlauf der Lymphe durch den groszligen Milchbrustgang (Ductus thoracicus) mit Einmuumlndung desselben in den linken Venenwinkel wurde von Pecquet beschrieben Damit war ihm als Erstem der Nachweis der Verbindung des lymphatischen Gefaumlszligsystems mit dem Blutkreislauf gelungen

Paolo Mascagni (1752-1815) veroumlffentlichte 1787 sein in Siena erschienenes BuchVasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia was ihn als Spezialist fuumlr das menschliche Lymphsystem auswies und seinen fachlichen Ruf in Europa begruumlndete Seine Zeichnungen dieser feinen Veraumlstelungen sind bis heute guumlltig Er beschrieb auch bereits recht exakt moumlgl Ursachen des Lymphoumldems

Bildquellen WikipediaTextquellen Scholars and scientists in the history of the lymphatic system Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

The Discovery of the Lymphatic Circulation Acta Physiologica Scandinavica Supplementum 463 p 9-10

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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FestvortragWalchseer Lymphologische Wintertagung

GliederungII

Die MikrozirkulationDas Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema

Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

PMFT (pulsed magnetic field therapy) ndash Komplementaumlr hilfreich bei KPEErgebnisse der Pilotstudie 2015

Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip Die Seele-Koumlrper-Achse

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Facharzt Innere Medizin Rheumatologie-Kardiologie - Lymphologie

Naturheilverfahren SportmedizinEndothel-Wissenschaft

Herzinfakt-VorbeugungEndothel-DiagnostikEndothel-TherapieEndothel-Forschung

www infogesundheitskonzepteinfo

Biophysikalische Beeinflussung des EndothelsEndothel-Akupunktur - Endothel und Umweltschutz

Endothel und WasserqualitaumltPhysikalische Gefaumlszligtherapie (Informationstherapie)

Rheumaklinik Bad KreuznachChirurgie Garmisch-PartenkirchenDermatologie Uni-MuumlnchenInnere Medizin Uni-Muumlnchen

Indianer-Medizin AndenPeruFacharztpraxis Bad Feilbach - Chiemgau

Leitung Deutsches Akupunktur-ZentrumOnkologie Bad Aibling

Medical Park Klinik Bad WiesseeLymphklinik Wittlinger Walchsee

Lebensqualitaumlt durch Informationstherapie

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Phantasie ist wichtiger als Wissen denn Wissen ist begrenztFantasie aber umfasst die Ganze Welt

Die akademische Freiheit ist die Freiheit soviel lernen zu duumlrfen wie man nur will

Zwei Dinge pflegen den Fortschritt der Medizin aufzuhaltenAutoritaumlten und Systeme

bdquoJede materielle Struktur somit auch der menschliche Koumlrper kann als komplex zusammengesetztes Schwingungssystem aufgefasst werden

welches durch die Interferenz mit den unzaumlhligen Einzelfrequenze der Atome und Molekuumlle entstanden ist und absolut spezifisch fuumlr die Art und Zusammensetzung

der jeweiligen Struktur ist und individuell auf biophysikalische Signale reagiert ldquo

Maxime meines Lebens

und niemals bdquodas Lachenldquo vergessen

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Best Pract Res Clin Rheumatol

Published in final edited form as

Best Pract Res Clin Rheumatol 2008 Mar 22(1) 191ndash205

Fibrodysplasia ossificans progressiva

Wie Alles begannhellip In der Rheumaklinik Bad Kreuznach 1979 - ProfSchilling

25-jaumlhrige Patientin mit der Diagnose Generalisierte Weichteil-WS- und Gelenks - Ossifizierung(LacuteHomme du Bois) beider Schulter-Huumlft-Kniegelenke-und Sprunggelenke sowie uumlberwiegend polyartikulaumlr der Finger ndashund Zehengelenkeprogredient seit dem 15 LJ trotz supportiver Therapie (KortisonNSAR)

Entscheidende Verbesserung () nach halbjaumlhrig durchgefuumlhrter psycho-neuro-immunologischer Therapie (mental behaviour training)

Was war hier passiert

J Bone Miner Metab 2008 26(6) 521ndash530

Published online 2008 Nov 1 doi 101007s00774-008-0879-8

Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva

(FOP) Frederick S Kaplan etal

Cell Tissue Res 2012 Jan 347(1) 177ndash186Regulation of endothelial cell plasticity by TGF-βLaurens A van Meeteren

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Lymphologischer Makro-Kosmos IGeschichte der Lymphologie und der manuellen Lymphdrainage

Die weiszligen GefaumlszligeDie alten Griechen kannten die Lymphgefaumlszlige und sprachenvon den bdquoweiszligenldquo Gefaumlszligen im Gegensatz zu den bdquorotenldquo und bdquoblauenldquo Gefaumlszligen des Blutkreislaufs bdquoGefaumlsse die weisses Blut fuumlhrenldquo so sprach bereits Hippokrates (460-377 v Chr) uumlber die Lymphbahnen

Aristoteles (384-322 v Chr)beschreibt Gefaumlssedie weisses Blutldquo fuumlhren bei Mensch und Tier als bdquoductus lacteiIn der Biologie konnten sich aristotelische Auffassungen bis ins 18 Jahrhundert halten So ging William Harvey 1578 ndash 1657 bei der Entdeckung des Blutkreislaufsvon dem Prinzip des Aristoteles aus dass die Natur nichts Unnoumltiges hervorbringtund wendete es auf die Beschaffenheit der Blutgefaumlszlige und Herzkammern an

Erasistratos ( um 305 v Chr in Iulis auf Keos dagger um 250 v Chr) war ein griechischer Arzt und Naturforscher Anatom Chirurg und Physiologe Als Mitbergruumlnder der alexandrinischen medizinischen Schule beschreibt erbdquoMilchgefaumlsse beim Lammldquo

Bartolomeo Eustachi( zwischen 1500 und 1520 dagger 27 August 1574

war ein italienischer Arzt und Anatom 1552 verfasste er ein Lehrbuch der Anatomie die Tabulae anatomicae in derldquoLymphgefaumlsseldquo beschrieben werdenbdquoVena alba thoracisldquo beim Pferd Das Buch das erst 1714 publiziert wurde enthielt eine bemerkenswerte

Sammlung von anatomischen Zeichnungen

Bildquellen WikipediaText-Quellen Eine kleine Geschichte der Lymphologie Ch Schuchhardt und HWittlingerHRabe Viavital Verlag Koumlln 2003

Scholars and scientists in the history of the lymphaticsystem Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

Abū Alī al-Husain ibn Abd Allāh ibn Sīnā um 980 dagger Juni 1037 ndashkurz Ibn Sina und latinisiert Avicenna ndash war ein persischer ArztEr zaumlhlt zu den beruumlhmtesten Persoumlnlichkeiten seiner Zeit und hatinsbesondere die Geschichte und Entwicklung der Medizin maszliggeblich mitgepraumlgt

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Lymphologischer Makro-Kosmos I

Das 17 Jahrhundert war das goldene Zeitalter fuumlr die Erforschung des Lymphsystems mit mehreren Entdeckungen

Caspar Asellius (1581-1672) gilt als eigentlicher Entdecker

des Lymphgefaumlsssystems Im Jahre 1622 entdeckt er beim Hund die LymphgefaumlsseEr nahm an daszlig die neu entdeckten Gefaumlszlige dem Transport des resorbiertenSpeisebreis vom Darm zur Leber dienten

Jean Pecquet (1622-1674) gelang der Nachweis dass die von Aselli entdeckten Gefaumlszlige nicht in der Leber muumlndeten sondern in einer sackfoumlrmigen Erweiterung vor der Lendenwirbelsaumlule Cisterna Chyli genannt (Im Franzoumlsischen wird diese Cisterna bdquoCisterna Pecquetldquo genannt) Auch der weitere Verlauf der Lymphe durch den groszligen Milchbrustgang (Ductus thoracicus) mit Einmuumlndung desselben in den linken Venenwinkel wurde von Pecquet beschrieben Damit war ihm als Erstem der Nachweis der Verbindung des lymphatischen Gefaumlszligsystems mit dem Blutkreislauf gelungen

Paolo Mascagni (1752-1815) veroumlffentlichte 1787 sein in Siena erschienenes BuchVasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia was ihn als Spezialist fuumlr das menschliche Lymphsystem auswies und seinen fachlichen Ruf in Europa begruumlndete Seine Zeichnungen dieser feinen Veraumlstelungen sind bis heute guumlltig Er beschrieb auch bereits recht exakt moumlgl Ursachen des Lymphoumldems

Bildquellen WikipediaTextquellen Scholars and scientists in the history of the lymphatic system Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

The Discovery of the Lymphatic Circulation Acta Physiologica Scandinavica Supplementum 463 p 9-10

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Facharzt Innere Medizin Rheumatologie-Kardiologie - Lymphologie

Naturheilverfahren SportmedizinEndothel-Wissenschaft

Herzinfakt-VorbeugungEndothel-DiagnostikEndothel-TherapieEndothel-Forschung

www infogesundheitskonzepteinfo

Biophysikalische Beeinflussung des EndothelsEndothel-Akupunktur - Endothel und Umweltschutz

Endothel und WasserqualitaumltPhysikalische Gefaumlszligtherapie (Informationstherapie)

Rheumaklinik Bad KreuznachChirurgie Garmisch-PartenkirchenDermatologie Uni-MuumlnchenInnere Medizin Uni-Muumlnchen

Indianer-Medizin AndenPeruFacharztpraxis Bad Feilbach - Chiemgau

Leitung Deutsches Akupunktur-ZentrumOnkologie Bad Aibling

Medical Park Klinik Bad WiesseeLymphklinik Wittlinger Walchsee

Lebensqualitaumlt durch Informationstherapie

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Phantasie ist wichtiger als Wissen denn Wissen ist begrenztFantasie aber umfasst die Ganze Welt

Die akademische Freiheit ist die Freiheit soviel lernen zu duumlrfen wie man nur will

Zwei Dinge pflegen den Fortschritt der Medizin aufzuhaltenAutoritaumlten und Systeme

bdquoJede materielle Struktur somit auch der menschliche Koumlrper kann als komplex zusammengesetztes Schwingungssystem aufgefasst werden

welches durch die Interferenz mit den unzaumlhligen Einzelfrequenze der Atome und Molekuumlle entstanden ist und absolut spezifisch fuumlr die Art und Zusammensetzung

der jeweiligen Struktur ist und individuell auf biophysikalische Signale reagiert ldquo

Maxime meines Lebens

und niemals bdquodas Lachenldquo vergessen

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Best Pract Res Clin Rheumatol

Published in final edited form as

Best Pract Res Clin Rheumatol 2008 Mar 22(1) 191ndash205

Fibrodysplasia ossificans progressiva

Wie Alles begannhellip In der Rheumaklinik Bad Kreuznach 1979 - ProfSchilling

25-jaumlhrige Patientin mit der Diagnose Generalisierte Weichteil-WS- und Gelenks - Ossifizierung(LacuteHomme du Bois) beider Schulter-Huumlft-Kniegelenke-und Sprunggelenke sowie uumlberwiegend polyartikulaumlr der Finger ndashund Zehengelenkeprogredient seit dem 15 LJ trotz supportiver Therapie (KortisonNSAR)

Entscheidende Verbesserung () nach halbjaumlhrig durchgefuumlhrter psycho-neuro-immunologischer Therapie (mental behaviour training)

Was war hier passiert

J Bone Miner Metab 2008 26(6) 521ndash530

Published online 2008 Nov 1 doi 101007s00774-008-0879-8

Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva

(FOP) Frederick S Kaplan etal

Cell Tissue Res 2012 Jan 347(1) 177ndash186Regulation of endothelial cell plasticity by TGF-βLaurens A van Meeteren

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Lymphologischer Makro-Kosmos IGeschichte der Lymphologie und der manuellen Lymphdrainage

Die weiszligen GefaumlszligeDie alten Griechen kannten die Lymphgefaumlszlige und sprachenvon den bdquoweiszligenldquo Gefaumlszligen im Gegensatz zu den bdquorotenldquo und bdquoblauenldquo Gefaumlszligen des Blutkreislaufs bdquoGefaumlsse die weisses Blut fuumlhrenldquo so sprach bereits Hippokrates (460-377 v Chr) uumlber die Lymphbahnen

Aristoteles (384-322 v Chr)beschreibt Gefaumlssedie weisses Blutldquo fuumlhren bei Mensch und Tier als bdquoductus lacteiIn der Biologie konnten sich aristotelische Auffassungen bis ins 18 Jahrhundert halten So ging William Harvey 1578 ndash 1657 bei der Entdeckung des Blutkreislaufsvon dem Prinzip des Aristoteles aus dass die Natur nichts Unnoumltiges hervorbringtund wendete es auf die Beschaffenheit der Blutgefaumlszlige und Herzkammern an

Erasistratos ( um 305 v Chr in Iulis auf Keos dagger um 250 v Chr) war ein griechischer Arzt und Naturforscher Anatom Chirurg und Physiologe Als Mitbergruumlnder der alexandrinischen medizinischen Schule beschreibt erbdquoMilchgefaumlsse beim Lammldquo

Bartolomeo Eustachi( zwischen 1500 und 1520 dagger 27 August 1574

war ein italienischer Arzt und Anatom 1552 verfasste er ein Lehrbuch der Anatomie die Tabulae anatomicae in derldquoLymphgefaumlsseldquo beschrieben werdenbdquoVena alba thoracisldquo beim Pferd Das Buch das erst 1714 publiziert wurde enthielt eine bemerkenswerte

Sammlung von anatomischen Zeichnungen

Bildquellen WikipediaText-Quellen Eine kleine Geschichte der Lymphologie Ch Schuchhardt und HWittlingerHRabe Viavital Verlag Koumlln 2003

Scholars and scientists in the history of the lymphaticsystem Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

Abū Alī al-Husain ibn Abd Allāh ibn Sīnā um 980 dagger Juni 1037 ndashkurz Ibn Sina und latinisiert Avicenna ndash war ein persischer ArztEr zaumlhlt zu den beruumlhmtesten Persoumlnlichkeiten seiner Zeit und hatinsbesondere die Geschichte und Entwicklung der Medizin maszliggeblich mitgepraumlgt

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Lymphologischer Makro-Kosmos I

Das 17 Jahrhundert war das goldene Zeitalter fuumlr die Erforschung des Lymphsystems mit mehreren Entdeckungen

Caspar Asellius (1581-1672) gilt als eigentlicher Entdecker

des Lymphgefaumlsssystems Im Jahre 1622 entdeckt er beim Hund die LymphgefaumlsseEr nahm an daszlig die neu entdeckten Gefaumlszlige dem Transport des resorbiertenSpeisebreis vom Darm zur Leber dienten

Jean Pecquet (1622-1674) gelang der Nachweis dass die von Aselli entdeckten Gefaumlszlige nicht in der Leber muumlndeten sondern in einer sackfoumlrmigen Erweiterung vor der Lendenwirbelsaumlule Cisterna Chyli genannt (Im Franzoumlsischen wird diese Cisterna bdquoCisterna Pecquetldquo genannt) Auch der weitere Verlauf der Lymphe durch den groszligen Milchbrustgang (Ductus thoracicus) mit Einmuumlndung desselben in den linken Venenwinkel wurde von Pecquet beschrieben Damit war ihm als Erstem der Nachweis der Verbindung des lymphatischen Gefaumlszligsystems mit dem Blutkreislauf gelungen

Paolo Mascagni (1752-1815) veroumlffentlichte 1787 sein in Siena erschienenes BuchVasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia was ihn als Spezialist fuumlr das menschliche Lymphsystem auswies und seinen fachlichen Ruf in Europa begruumlndete Seine Zeichnungen dieser feinen Veraumlstelungen sind bis heute guumlltig Er beschrieb auch bereits recht exakt moumlgl Ursachen des Lymphoumldems

Bildquellen WikipediaTextquellen Scholars and scientists in the history of the lymphatic system Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

The Discovery of the Lymphatic Circulation Acta Physiologica Scandinavica Supplementum 463 p 9-10

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Phantasie ist wichtiger als Wissen denn Wissen ist begrenztFantasie aber umfasst die Ganze Welt

Die akademische Freiheit ist die Freiheit soviel lernen zu duumlrfen wie man nur will

Zwei Dinge pflegen den Fortschritt der Medizin aufzuhaltenAutoritaumlten und Systeme

bdquoJede materielle Struktur somit auch der menschliche Koumlrper kann als komplex zusammengesetztes Schwingungssystem aufgefasst werden

welches durch die Interferenz mit den unzaumlhligen Einzelfrequenze der Atome und Molekuumlle entstanden ist und absolut spezifisch fuumlr die Art und Zusammensetzung

der jeweiligen Struktur ist und individuell auf biophysikalische Signale reagiert ldquo

Maxime meines Lebens

und niemals bdquodas Lachenldquo vergessen

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Best Pract Res Clin Rheumatol

Published in final edited form as

Best Pract Res Clin Rheumatol 2008 Mar 22(1) 191ndash205

Fibrodysplasia ossificans progressiva

Wie Alles begannhellip In der Rheumaklinik Bad Kreuznach 1979 - ProfSchilling

25-jaumlhrige Patientin mit der Diagnose Generalisierte Weichteil-WS- und Gelenks - Ossifizierung(LacuteHomme du Bois) beider Schulter-Huumlft-Kniegelenke-und Sprunggelenke sowie uumlberwiegend polyartikulaumlr der Finger ndashund Zehengelenkeprogredient seit dem 15 LJ trotz supportiver Therapie (KortisonNSAR)

Entscheidende Verbesserung () nach halbjaumlhrig durchgefuumlhrter psycho-neuro-immunologischer Therapie (mental behaviour training)

Was war hier passiert

J Bone Miner Metab 2008 26(6) 521ndash530

Published online 2008 Nov 1 doi 101007s00774-008-0879-8

Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva

(FOP) Frederick S Kaplan etal

Cell Tissue Res 2012 Jan 347(1) 177ndash186Regulation of endothelial cell plasticity by TGF-βLaurens A van Meeteren

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Lymphologischer Makro-Kosmos IGeschichte der Lymphologie und der manuellen Lymphdrainage

Die weiszligen GefaumlszligeDie alten Griechen kannten die Lymphgefaumlszlige und sprachenvon den bdquoweiszligenldquo Gefaumlszligen im Gegensatz zu den bdquorotenldquo und bdquoblauenldquo Gefaumlszligen des Blutkreislaufs bdquoGefaumlsse die weisses Blut fuumlhrenldquo so sprach bereits Hippokrates (460-377 v Chr) uumlber die Lymphbahnen

Aristoteles (384-322 v Chr)beschreibt Gefaumlssedie weisses Blutldquo fuumlhren bei Mensch und Tier als bdquoductus lacteiIn der Biologie konnten sich aristotelische Auffassungen bis ins 18 Jahrhundert halten So ging William Harvey 1578 ndash 1657 bei der Entdeckung des Blutkreislaufsvon dem Prinzip des Aristoteles aus dass die Natur nichts Unnoumltiges hervorbringtund wendete es auf die Beschaffenheit der Blutgefaumlszlige und Herzkammern an

Erasistratos ( um 305 v Chr in Iulis auf Keos dagger um 250 v Chr) war ein griechischer Arzt und Naturforscher Anatom Chirurg und Physiologe Als Mitbergruumlnder der alexandrinischen medizinischen Schule beschreibt erbdquoMilchgefaumlsse beim Lammldquo

Bartolomeo Eustachi( zwischen 1500 und 1520 dagger 27 August 1574

war ein italienischer Arzt und Anatom 1552 verfasste er ein Lehrbuch der Anatomie die Tabulae anatomicae in derldquoLymphgefaumlsseldquo beschrieben werdenbdquoVena alba thoracisldquo beim Pferd Das Buch das erst 1714 publiziert wurde enthielt eine bemerkenswerte

Sammlung von anatomischen Zeichnungen

Bildquellen WikipediaText-Quellen Eine kleine Geschichte der Lymphologie Ch Schuchhardt und HWittlingerHRabe Viavital Verlag Koumlln 2003

Scholars and scientists in the history of the lymphaticsystem Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

Abū Alī al-Husain ibn Abd Allāh ibn Sīnā um 980 dagger Juni 1037 ndashkurz Ibn Sina und latinisiert Avicenna ndash war ein persischer ArztEr zaumlhlt zu den beruumlhmtesten Persoumlnlichkeiten seiner Zeit und hatinsbesondere die Geschichte und Entwicklung der Medizin maszliggeblich mitgepraumlgt

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Lymphologischer Makro-Kosmos I

Das 17 Jahrhundert war das goldene Zeitalter fuumlr die Erforschung des Lymphsystems mit mehreren Entdeckungen

Caspar Asellius (1581-1672) gilt als eigentlicher Entdecker

des Lymphgefaumlsssystems Im Jahre 1622 entdeckt er beim Hund die LymphgefaumlsseEr nahm an daszlig die neu entdeckten Gefaumlszlige dem Transport des resorbiertenSpeisebreis vom Darm zur Leber dienten

Jean Pecquet (1622-1674) gelang der Nachweis dass die von Aselli entdeckten Gefaumlszlige nicht in der Leber muumlndeten sondern in einer sackfoumlrmigen Erweiterung vor der Lendenwirbelsaumlule Cisterna Chyli genannt (Im Franzoumlsischen wird diese Cisterna bdquoCisterna Pecquetldquo genannt) Auch der weitere Verlauf der Lymphe durch den groszligen Milchbrustgang (Ductus thoracicus) mit Einmuumlndung desselben in den linken Venenwinkel wurde von Pecquet beschrieben Damit war ihm als Erstem der Nachweis der Verbindung des lymphatischen Gefaumlszligsystems mit dem Blutkreislauf gelungen

Paolo Mascagni (1752-1815) veroumlffentlichte 1787 sein in Siena erschienenes BuchVasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia was ihn als Spezialist fuumlr das menschliche Lymphsystem auswies und seinen fachlichen Ruf in Europa begruumlndete Seine Zeichnungen dieser feinen Veraumlstelungen sind bis heute guumlltig Er beschrieb auch bereits recht exakt moumlgl Ursachen des Lymphoumldems

Bildquellen WikipediaTextquellen Scholars and scientists in the history of the lymphatic system Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

The Discovery of the Lymphatic Circulation Acta Physiologica Scandinavica Supplementum 463 p 9-10

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Best Pract Res Clin Rheumatol

Published in final edited form as

Best Pract Res Clin Rheumatol 2008 Mar 22(1) 191ndash205

Fibrodysplasia ossificans progressiva

Wie Alles begannhellip In der Rheumaklinik Bad Kreuznach 1979 - ProfSchilling

25-jaumlhrige Patientin mit der Diagnose Generalisierte Weichteil-WS- und Gelenks - Ossifizierung(LacuteHomme du Bois) beider Schulter-Huumlft-Kniegelenke-und Sprunggelenke sowie uumlberwiegend polyartikulaumlr der Finger ndashund Zehengelenkeprogredient seit dem 15 LJ trotz supportiver Therapie (KortisonNSAR)

Entscheidende Verbesserung () nach halbjaumlhrig durchgefuumlhrter psycho-neuro-immunologischer Therapie (mental behaviour training)

Was war hier passiert

J Bone Miner Metab 2008 26(6) 521ndash530

Published online 2008 Nov 1 doi 101007s00774-008-0879-8

Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva

(FOP) Frederick S Kaplan etal

Cell Tissue Res 2012 Jan 347(1) 177ndash186Regulation of endothelial cell plasticity by TGF-βLaurens A van Meeteren

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Lymphologischer Makro-Kosmos IGeschichte der Lymphologie und der manuellen Lymphdrainage

Die weiszligen GefaumlszligeDie alten Griechen kannten die Lymphgefaumlszlige und sprachenvon den bdquoweiszligenldquo Gefaumlszligen im Gegensatz zu den bdquorotenldquo und bdquoblauenldquo Gefaumlszligen des Blutkreislaufs bdquoGefaumlsse die weisses Blut fuumlhrenldquo so sprach bereits Hippokrates (460-377 v Chr) uumlber die Lymphbahnen

Aristoteles (384-322 v Chr)beschreibt Gefaumlssedie weisses Blutldquo fuumlhren bei Mensch und Tier als bdquoductus lacteiIn der Biologie konnten sich aristotelische Auffassungen bis ins 18 Jahrhundert halten So ging William Harvey 1578 ndash 1657 bei der Entdeckung des Blutkreislaufsvon dem Prinzip des Aristoteles aus dass die Natur nichts Unnoumltiges hervorbringtund wendete es auf die Beschaffenheit der Blutgefaumlszlige und Herzkammern an

Erasistratos ( um 305 v Chr in Iulis auf Keos dagger um 250 v Chr) war ein griechischer Arzt und Naturforscher Anatom Chirurg und Physiologe Als Mitbergruumlnder der alexandrinischen medizinischen Schule beschreibt erbdquoMilchgefaumlsse beim Lammldquo

Bartolomeo Eustachi( zwischen 1500 und 1520 dagger 27 August 1574

war ein italienischer Arzt und Anatom 1552 verfasste er ein Lehrbuch der Anatomie die Tabulae anatomicae in derldquoLymphgefaumlsseldquo beschrieben werdenbdquoVena alba thoracisldquo beim Pferd Das Buch das erst 1714 publiziert wurde enthielt eine bemerkenswerte

Sammlung von anatomischen Zeichnungen

Bildquellen WikipediaText-Quellen Eine kleine Geschichte der Lymphologie Ch Schuchhardt und HWittlingerHRabe Viavital Verlag Koumlln 2003

Scholars and scientists in the history of the lymphaticsystem Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

Abū Alī al-Husain ibn Abd Allāh ibn Sīnā um 980 dagger Juni 1037 ndashkurz Ibn Sina und latinisiert Avicenna ndash war ein persischer ArztEr zaumlhlt zu den beruumlhmtesten Persoumlnlichkeiten seiner Zeit und hatinsbesondere die Geschichte und Entwicklung der Medizin maszliggeblich mitgepraumlgt

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Lymphologischer Makro-Kosmos I

Das 17 Jahrhundert war das goldene Zeitalter fuumlr die Erforschung des Lymphsystems mit mehreren Entdeckungen

Caspar Asellius (1581-1672) gilt als eigentlicher Entdecker

des Lymphgefaumlsssystems Im Jahre 1622 entdeckt er beim Hund die LymphgefaumlsseEr nahm an daszlig die neu entdeckten Gefaumlszlige dem Transport des resorbiertenSpeisebreis vom Darm zur Leber dienten

Jean Pecquet (1622-1674) gelang der Nachweis dass die von Aselli entdeckten Gefaumlszlige nicht in der Leber muumlndeten sondern in einer sackfoumlrmigen Erweiterung vor der Lendenwirbelsaumlule Cisterna Chyli genannt (Im Franzoumlsischen wird diese Cisterna bdquoCisterna Pecquetldquo genannt) Auch der weitere Verlauf der Lymphe durch den groszligen Milchbrustgang (Ductus thoracicus) mit Einmuumlndung desselben in den linken Venenwinkel wurde von Pecquet beschrieben Damit war ihm als Erstem der Nachweis der Verbindung des lymphatischen Gefaumlszligsystems mit dem Blutkreislauf gelungen

Paolo Mascagni (1752-1815) veroumlffentlichte 1787 sein in Siena erschienenes BuchVasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia was ihn als Spezialist fuumlr das menschliche Lymphsystem auswies und seinen fachlichen Ruf in Europa begruumlndete Seine Zeichnungen dieser feinen Veraumlstelungen sind bis heute guumlltig Er beschrieb auch bereits recht exakt moumlgl Ursachen des Lymphoumldems

Bildquellen WikipediaTextquellen Scholars and scientists in the history of the lymphatic system Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

The Discovery of the Lymphatic Circulation Acta Physiologica Scandinavica Supplementum 463 p 9-10

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Lymphologischer Makro-Kosmos IGeschichte der Lymphologie und der manuellen Lymphdrainage

Die weiszligen GefaumlszligeDie alten Griechen kannten die Lymphgefaumlszlige und sprachenvon den bdquoweiszligenldquo Gefaumlszligen im Gegensatz zu den bdquorotenldquo und bdquoblauenldquo Gefaumlszligen des Blutkreislaufs bdquoGefaumlsse die weisses Blut fuumlhrenldquo so sprach bereits Hippokrates (460-377 v Chr) uumlber die Lymphbahnen

Aristoteles (384-322 v Chr)beschreibt Gefaumlssedie weisses Blutldquo fuumlhren bei Mensch und Tier als bdquoductus lacteiIn der Biologie konnten sich aristotelische Auffassungen bis ins 18 Jahrhundert halten So ging William Harvey 1578 ndash 1657 bei der Entdeckung des Blutkreislaufsvon dem Prinzip des Aristoteles aus dass die Natur nichts Unnoumltiges hervorbringtund wendete es auf die Beschaffenheit der Blutgefaumlszlige und Herzkammern an

Erasistratos ( um 305 v Chr in Iulis auf Keos dagger um 250 v Chr) war ein griechischer Arzt und Naturforscher Anatom Chirurg und Physiologe Als Mitbergruumlnder der alexandrinischen medizinischen Schule beschreibt erbdquoMilchgefaumlsse beim Lammldquo

Bartolomeo Eustachi( zwischen 1500 und 1520 dagger 27 August 1574

war ein italienischer Arzt und Anatom 1552 verfasste er ein Lehrbuch der Anatomie die Tabulae anatomicae in derldquoLymphgefaumlsseldquo beschrieben werdenbdquoVena alba thoracisldquo beim Pferd Das Buch das erst 1714 publiziert wurde enthielt eine bemerkenswerte

Sammlung von anatomischen Zeichnungen

Bildquellen WikipediaText-Quellen Eine kleine Geschichte der Lymphologie Ch Schuchhardt und HWittlingerHRabe Viavital Verlag Koumlln 2003

Scholars and scientists in the history of the lymphaticsystem Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

Abū Alī al-Husain ibn Abd Allāh ibn Sīnā um 980 dagger Juni 1037 ndashkurz Ibn Sina und latinisiert Avicenna ndash war ein persischer ArztEr zaumlhlt zu den beruumlhmtesten Persoumlnlichkeiten seiner Zeit und hatinsbesondere die Geschichte und Entwicklung der Medizin maszliggeblich mitgepraumlgt

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Lymphologischer Makro-Kosmos I

Das 17 Jahrhundert war das goldene Zeitalter fuumlr die Erforschung des Lymphsystems mit mehreren Entdeckungen

Caspar Asellius (1581-1672) gilt als eigentlicher Entdecker

des Lymphgefaumlsssystems Im Jahre 1622 entdeckt er beim Hund die LymphgefaumlsseEr nahm an daszlig die neu entdeckten Gefaumlszlige dem Transport des resorbiertenSpeisebreis vom Darm zur Leber dienten

Jean Pecquet (1622-1674) gelang der Nachweis dass die von Aselli entdeckten Gefaumlszlige nicht in der Leber muumlndeten sondern in einer sackfoumlrmigen Erweiterung vor der Lendenwirbelsaumlule Cisterna Chyli genannt (Im Franzoumlsischen wird diese Cisterna bdquoCisterna Pecquetldquo genannt) Auch der weitere Verlauf der Lymphe durch den groszligen Milchbrustgang (Ductus thoracicus) mit Einmuumlndung desselben in den linken Venenwinkel wurde von Pecquet beschrieben Damit war ihm als Erstem der Nachweis der Verbindung des lymphatischen Gefaumlszligsystems mit dem Blutkreislauf gelungen

Paolo Mascagni (1752-1815) veroumlffentlichte 1787 sein in Siena erschienenes BuchVasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia was ihn als Spezialist fuumlr das menschliche Lymphsystem auswies und seinen fachlichen Ruf in Europa begruumlndete Seine Zeichnungen dieser feinen Veraumlstelungen sind bis heute guumlltig Er beschrieb auch bereits recht exakt moumlgl Ursachen des Lymphoumldems

Bildquellen WikipediaTextquellen Scholars and scientists in the history of the lymphatic system Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

The Discovery of the Lymphatic Circulation Acta Physiologica Scandinavica Supplementum 463 p 9-10

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Lymphologischer Makro-Kosmos I

Das 17 Jahrhundert war das goldene Zeitalter fuumlr die Erforschung des Lymphsystems mit mehreren Entdeckungen

Caspar Asellius (1581-1672) gilt als eigentlicher Entdecker

des Lymphgefaumlsssystems Im Jahre 1622 entdeckt er beim Hund die LymphgefaumlsseEr nahm an daszlig die neu entdeckten Gefaumlszlige dem Transport des resorbiertenSpeisebreis vom Darm zur Leber dienten

Jean Pecquet (1622-1674) gelang der Nachweis dass die von Aselli entdeckten Gefaumlszlige nicht in der Leber muumlndeten sondern in einer sackfoumlrmigen Erweiterung vor der Lendenwirbelsaumlule Cisterna Chyli genannt (Im Franzoumlsischen wird diese Cisterna bdquoCisterna Pecquetldquo genannt) Auch der weitere Verlauf der Lymphe durch den groszligen Milchbrustgang (Ductus thoracicus) mit Einmuumlndung desselben in den linken Venenwinkel wurde von Pecquet beschrieben Damit war ihm als Erstem der Nachweis der Verbindung des lymphatischen Gefaumlszligsystems mit dem Blutkreislauf gelungen

Paolo Mascagni (1752-1815) veroumlffentlichte 1787 sein in Siena erschienenes BuchVasorum lymphaticorum corporis humani historia et iconographia was ihn als Spezialist fuumlr das menschliche Lymphsystem auswies und seinen fachlichen Ruf in Europa begruumlndete Seine Zeichnungen dieser feinen Veraumlstelungen sind bis heute guumlltig Er beschrieb auch bereits recht exakt moumlgl Ursachen des Lymphoumldems

Bildquellen WikipediaTextquellen Scholars and scientists in the history of the lymphatic system Journal of Anatomy DOI 101111joa12644

The Discovery of the Lymphatic Circulation Acta Physiologica Scandinavica Supplementum 463 p 9-10

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Lymphologischer Makro-Kosmos III

Von der Anatomie zur Physiologie

William Hewson (1739-1774) beschaumlftigte sich in Kenntnis der Arbeiten von William Hunter

bereits mit physiologischen Problemen der bdquoLymphbildungldquo

William Hunter ( 1718 dagger 1783 ) beschreibt das gesamte Lymphsystem des Koumlrpersmdashdieses betrifft nicht nur den

Bauchraum sondern den ganzen Koumlrper im Sinne eines bdquogrossen und allgemeinen Systemsldquo

Carl Ludwig ( 1816 dagger 1895 ) Gelang die erstmalige Kanuumllierung der Lymphgefaumlsse ndash Berliner Blau zur Darstellung der

Lymphgefaumlsse Steigerung des Blutkapillardrucks fuumlhrt zu vermehrter Fluumlssigkeitsfiltrationund Abtransport via Lymphgefaumlsssystem

TextquellenPeter Zupan Der Physiologe Carl Ludwig in Zuumlrich 1849ndash1895 (Zuumlricher medizingeschichtliche Abhandlungen Nr 188) Zuumlrich 1987Heinz Schroumlr Carl Ludwig Begruumlnder der messenden Experimentalphysiologie 1816ndash1895 (Groszlige Naturforscher 33) Stuttgart 1967Lymphatics lymph and lymphoid tissue their physiological and clinical significance Cambridge Mass Harvard University Press 1941Wikipedia

Cecil Kent Drinker (1887-1956)

Er war der Erste der bewies dass Blutproteine in der Lage sind den Blutkreislaufzu verlassen und diese Plasma - Bestandteile nur von den Lymphgefaumlssen reabsorbiert werden

1650 beschaumlftigte sich der schwed Arzt Olof Rudbeck intensiv mit dem Lymphgefaumlsssystem

und erkannte dessen Bedeutung1652 entdeckte er die Lymphgefaumlsse des Darms der Milz und von der LeberAls Erster stellte er fest dass Lymphe vom Gewebe uumlber die Lymphgefaumlsse zum Koumlrperkreislauf fliesst

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Lymphologischer Makro-Kosmos IVDas 20Jahrhundert

Therapieverfahren und apparative Diagnostik

Estrid amp Dr phil Emil Vodder stellen in Paris an der Schoumlnheits- und Gesundheitsausstellung im Jahre 1936 die manuelle Lymphdrainage als Universaltherapie vorEmil Vodder beschrieb in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine schonendewirksame Behandlung von Oumldemen welche durch eine Steigerung der Lymphgefaumlszligtaumltigkeit den Lymphtransport beschleunigt Vom Verband Physikalische Therapie wurde ihm 1985 in Anerkennung seines Lebenswerkes die Rohrbach-Medaille verliehen Mit dieser Medaille war gleichzeitig die Bestaumltigung eines Berufsverbandes verbunden dass Emil Vodder der Schoumlpfer und Namensgeber seiner Methode ist der Manuellen Lymphdrainage nach Dr Vodder

Die sich verbessernden technischen Moumlglichkeiten seitens der Bildgebung gestatteten eine zunehmend verbesserte Diagnostik und hierdurch verbesserte Therapieverfahren

Alexander von Winiwarter berichtet 1892 uumlber die Behandlungsmoumlglichkeiten vonLymphoumldemen mit Massagen Bandagen und Bewegungsuumlbungen

Der Arzt JAsdonk lernte 1963 die bdquoManuelle Lymphdrainageldquo nach Emil Vodder kennen Er fuumlhrte die anschlieszligende Kompressionsbandage in das Behandlungsschema ein um die durch die manuelle Lymphdrainage erreichte Volumenminderung zu erhalten Inzwischen hat sich diese sogenannte komplexe physikalische Entstauungstherapie(KPE) als wirksamste Behandlung von Lymphoumldemen weltweit durchgesetzt1967 wurde die Gesellschaft fuumlr manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder in Essen gegruumlndet Aus dieser Gesellschaft entstand 1976 die Deutsche Gesellschaft fuumlr Lymphologie unter der Mitwirkung von Eberhard Kuhnke Gregl Foumlldi sowie Hohlbaum Besonders die Zusammenarbeit mit E Kuhnke und Foumlldi brachte der noch jungen Lymphologie damals sehr viel Aufschwung da von ihnen die theoretischen Grundlagen dieser Therapie erarbeitet wurden

Prof Hildegard Wittlinger - Die Seele des Hauses bdquoWittlingerldquoHeilmasseurin Fachlehrerin fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderKPEMitgruumlnderin der Gesellschaft fuumlr Manuelle Lymphdrainage nach Dr Vodder Buchautorin Manuelle Lymphdrainage nach Dr VodderFrau ProfWittlinger reist zu Vortraumlgen und Kursen in viele europaumlische Laumlnder und auch nach Uumlberseehauptsaumlchlich nach USA und Canada wo sie die Vodder Methode in Manueller Lymphdrainage den interessierten Therapeutenvorstellt und vermitteltAufgrund ihres intensiven Unterrichts hat die DrVodder Schule Oumlsterreich weltweite Reputation erlangt

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Lymphologischer Makro-Kosmos VDie wissenschaftlichen bdquoLeuchttuumlrmeldquo im Bereich Lymphologie

ProfHWeissleder Experte im Bereich lymphologischer Bildgebungsverfahren BeispielApparative Diagnostik des Lymphgefaumlszligsystems im Wandel der Zeit Direkte Lymphographie Fluoreszenz-

Mikro-Lymphographie Kapillarszintigraphie Sonographie Computer-TomographieMagnetresonanz-Tomographie und MRTLymphographie ndash Moumlglichkeiten und Grenzen der einzelnen

Untersuchungsverfahren - LymphForsch 16 (2) 2011 Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr

Lymphologie und Ehrenpraumlsident

Drmed Ch Schuchardt Internisten Haumlmatologe und internistischer Onkologe - aumlrztlicher Direktor mehrerer Schulen fuumlr manuelle Lymphdrainage nach AsdonkFoumlldi (Schweiz Deutschland Kanada) Regelmaumlszligige Vortragstaumltigkeit im In- und Ausland Ehemaliger Praumlsident der Deutschen Gesellschaft fuumlr Lymphologie

Die Lymphologie als Lebensaufgabe

ProfProfhcDrmedMichael Foumlldi hat mit seiner Gattin DrmedEFoumlldials Internist Lymphologe und internationale Kapazitaumlt die Lymphologie in Deutschland und weltweit maszliggeblich gepraumlgt

AoUnivProfDrEBrennerKlinischndashfunktionelle Anatomie Universitaumlt Innsbruck

ProfDrDrmedhabilRBaumeisterKonsiliarius fuumlr Lymphologie und rekonstruktive MicrochirurgieFacharzt fuumlr Chirurgie Gefaumlszligchirurgie Unfallchirurgie Plastische Chirurgie

DrmedWJBrauer - Radiologie aktuellMoumlglichkeiten und Grenzen der sonographischen Lymphknotendiagnostik how to do itLymphForsch 22(2)2018

DrFJSchingaleAumlrztlicher Leiter der Lympho-Opt-Klinik Spezialist fuumlr Liposuktion

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Lymphbildung und Lymphtransport bei experimentellen LymphoumldemHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 8-11

Spontananastomosierung von Lymphkollektoren nach Lymphadenektomie -eine experimentelle StudieHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 24-33

Narbe und LymphdrainageHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 8889

Das vegetative Nervensystem bei Patienten und bei Behandlern unter Manueller Lymphdrainage nach Dr VodderHutzschenreuter P Wittlinger H Hermann H Silberschneider KKitzbichler M

Aktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 2000 7 109

Die Wirkung der Manuellen Lymphdrainage bei arteriellen Verschlusskrankheitenim AVK lla-Stadium

Hutzschenreuter P Ehlers RAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 85-87

Veraumlnderung der Mikrozirkulation waumlhrend der Manuellen Lymphdrainage-Technik nach Dr VodderHutzschenreuter P Bruumlmmer H Kurz I Wittlinger DAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1992 3 44-52

Manuelle Lymphdrainage und die glatte MuskulaturHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage 1994 4 32-34

Mikrozirkulation bei AVK und beim Diabetes mellitusHutzschenreuter PAktuelle Beitraumlge zur Manuellen Lymphdrainage Band 6 HeidelbergKarl F Haug Verlag 1998

Die Wirkung der Lymphdrainage auf die VasomotionHutzschenreuter P Bruumlmmer HAktuelle Beitraumlge zur Manuelle Lymphdrainage 1992 3 19-20

ProfP Hutzschenreuter bdquo MLD (KPE) und Scienceldquo - Literatur-Auszug -

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Was ist das Endothel

Lymphologischer Mikro-KosmosDas Endothel

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Definition Endothel

Einschichtiger Zellverband der die Gefaumlszliginnenwand

von Arterien Kapillaren Lymphgefaumlszligen und Venen

auskleidet

Das Endothel operiert als ein biologisches Netzwerksytem(biologSensor und Signalgeber) gegenuumlber allen inneren und aumluszligeren

Einfluumlssen und

ist verantwortlich fuumlr die Energiebereitstellung an ca 80 Billionen Zellen

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Das Endothel - der ldquoChefdirigent - ist ein systemisches Organ

Das Endothel

Bedeckt eine Flaumlche 6-8000 QuadratmeternGewicht 15 Kg

Biologischer Sensor Expression endothelialer Rezeptoren Growth-factors IGF FGFVEGF ICAMVCAM P-Selektin Cytokine bacterielle Toxine Neuropeptide CRH

Biologischer SignaluumlbermittlerProduktion vasoaktiver Peptide und Hormone

Vasodilatatoren NO Prostacyclin EDHF Bradykinin Adrenomedullin C natriuret Peptid ADPhellip

Vasokonstriktoren Endothelin-1 Angiotensin II Thromboxan A2 Prostaglandine Hydrogen peroxide Freie Radikalehellip

Hauptaufgaben des Endothels Regulation der Homoumlostase und Haumlmostase Thrombose Immunomodulation

Vasorelaxation und- KonstriktionGefaumlszligwachstum - Gefaumlszligdichtigkeit - Remodeling - Apoptose hellip

10000000000000

Lymphologischer Mikro-Kosmos

Das Endothel

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Das Endothel ndash der Chefdirigent - ist ein systemisches Organ

Von der Konzeption bis zum Tod ist das Endothel DAS Koordinierungszentrum aller

ldquoLebens erschaffender-aufrechterhaltender-und beendender Mechanismenrdquo

Es ist bestimmend fuumlr die Entwicklung und Differenzierungdes gesamten Gefaumlszlig ndash und Lymphsystems

VEGF and Notch Signaling in Angiogenesis

Pericytes in Vascular Development and Function

Development and Differentiation of the Lymphatic Vascular System

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Welche Bedeutung hat die Gesundheit meines Endothels fuumlr mich

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Ein ldquogepflegtesrdquo Endothelschenkt statistisch 142

Lebensjahre

NEJM 2012366321 Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Molekulare Reaktionsfelder des Endothels

Group Function ReceptorCytocineProtein

Receptors of the immune system Cell adhesion and cell migration

ICAM -1 = Intercellular Adhesion molecule -1 (CD54)ICAM - 2 = Intercellular Adhesion molecule -2 (CD102)VCAM-1 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (CD 106)E-Selectin = Endothelial Selectin (ELAM-1) (CD 62E)P-Selectin = Platelet Selectin(CD 62P)PECAM-1 = PlateletEndothelial Cell Adhesion Molecule-1 (CD31) VAP-1 = Vascular Adhesion Molecule -1 VEGF=VascularEndothelial Growth FactorLFA-3 = Lymphocyte Function Antigen -3 (CD 58)Endoglin = TGF-szlig binding protein = Transforming Growth Factor szlig

Antigen-presentationMHC ndash 1 = Major Histocompatibility Complex Class IMHC ndash 2 = Major Histocompatibility Complex Class II

Coagulation-active substances

Pro-coagulation

Anti-coagulation

Fibrinolysis

vasoactive substances Dilatation

Constriction

Cytokine chemokine TNF -alpha

Receptors

Tissue Factor (Thromboplatin) vWillebrand FactorPAF = Platelet Activating Factor (CDw 109) Kininogen

TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor (Fxa-InhibitionPSBP= Endothelial Cell Derived Protein S Binding

tPA = Tissue Plasminogen ActivatorPAI-1= Plasminogen Activator Inhibitor HS = Heparansulfat (AT III binding)PG I-2 = Prostaglandin I-2 Inhibitor

NO = Nitric OxideEndothelin -1ACE= Angiotensin ConvertingEnzym IL-1 IL-6 IL-8 MCP 1u3 G-CSFGM-CSF TGFszligTNF-R-I (p55)TNF-R-II (p75)IL-1R IL-3RIL-6RPG=proteoglycanFibronectinElastase CollagenasePIEZO 1

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Was ist bdquoNOldquo

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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= NITRIC OXID

is the most important protector

of the ENDOTHELIUM towards

the vascular inflammatory process

EVERYWHERE

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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NO ist ein Gashelliphellip

hellipdas im Gefaumlszlig-und im Gefaumlszligbett in Form eines NO-Nebels existiert und dort die adaumlquate Energieversorgung der Zellen bewerkstelligthellip

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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den Blutdruck NO reguliert

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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NO reguliert hellip

die Nerv Signaluumlbertragung den Lernprozess das Gedaumlchtnis

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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NO regulierthellip die Zellversorgung durch die dem

Bedarf angepasste Blutverteilung

im Bereich der Mikrozirkulation

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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NO reguliert und beeinflusst

unser gesamtes Immun-System

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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NO-Mangel

Die reduzierte Bioverfuumlgbarkeit von NO ndash dem koumlrpereigenen bdquoAnti-Rost-Mittelldquo spielt eine zentrale Rolle in der Atherogenese bzw bei der Dynamik von Alterungsprozessen

Der Schutz von NO ist gleichbedeutend mit Arterioskleroseprophylaxe

Stress

NO

Stress

NO

Stress

NO

NO-Mangel-Endotheliale Dysfunktion-Alterungsprozess

Luumlscher et al ZuumlrichIgnarro et alDrexler H

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Endothelmedizin Warum wird das Endothel krank

Imbalance zwischen agressiven Faktoren

(Inflammatorischer Stress) und dem Endothel-Schutzfaktor NO

-Nikotinkonsum reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

-Physikalischer Chemischer Stress Wasserqualitaumlt

-Umweltstress Pestizide Ernaumlhrungsstress

-Lebensstil Familienamnese

-Sportliche Inaktivitaumlt Osteoporose

-Koumlrpergewicht

-Chronische Entzuumlndungen Rheuma

-Erhoumlhter Blutdruck

-FettstoffwechselstoumlrungNahrungsmittelzusatzstoffe

-Diabetes mellitus

-emotionaler und mentaler Stress Laumlrmbelastung

-Depression Angst Panik Depressive Episoden bzw chronische

-Depression sind Vorlaumlufererkrankungen auf dem

-Weg zur koronaren Herzkrankheit

Stress

NO

NO

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Stress und Endothel

Stress

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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In dieser Studie erhielten 293 Patienten einen kombinierten PET CT-Scan um am Gehirn Knochenmark und Milz die Aktivitaumlt und Entzuumlndung ihrer Arterien zu dokumentieren

Bei hoher Aktivitaumlt ihrer Amygdalae zeigte sich ein um 60 houmlheres Risiko (P lt00001) fuumlr Herzinfarkt Angina Herzinsuffizienz Schlaganfall und periphere arterielle Erkrankung

Bei Stress gehen von hier offenbar Signale an das Knochenmark und andere Koumlrperregionen aus vermehrt weiszlige Blutkoumlrperchen und weitere Entzuumlndungsstoffe zu produzieren

Stress fuumlhrt zu Entzuumlndungen im Koumlrper ganz ohne KeimeThe Lancet 2017 online 11012017 DrAhmed Tawakol Harvard Boston

Hirnscans von Probanden zeigten inder Studie eine

erhoumlhte Aktivitaumlt des Mandelkerns(Foto REUTERS)

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Endothelfunktion und ShearStress

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Endothelzellen die niedrigem oszillierendem shear stress (OSS) ausgesetzt sind reagieren proinflammatorischauf Grund der erhoumlhten Expression proinflammatorischer Gene ( VCAM-1 BMP4 MMPs)

Endothelzellen die schneller harmonischer Stroumlmung high shear stress (HSS) ausgesetzt sind reagieren anti-inflammatorischauf Grund der Expression Produktion anti-inflammatorischer Gene = atheroprotectiver Gene (Klf2Klf4 eNOS)

Shear-Stress abhaumlngige Gefaumlszligentzuumlndungs-Aktivitaumlt auf Zellkern-EbeneEndotheliale Dysfunktion

FazitbdquoVerminderte Gefaumlszligentzuumlndungldquo durch sportliche + geistige Aktivitaumlt guteWasserqualitaumlt Trainierte Stressverarbeitung hellippositive Lebensgestaltung () helliphellip (Noumlrgler und bdquoBesserwisserldquomeiden ) hellip

Stress beeinflusst die Qualitaumlt endothelialer Flussprofile und verschlechtertsomit vorbestehende Endotheliale Dysfunktions-Stoumlrungen

Endothelkrankheiten sind bdquoheilbarldquo

RESEARCH ARTICLE

Shear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammation (Huvec)Wendong Fan Rong Fang Xiaoyuan Wu Jia Liu Mingzhe Feng Gang Dai Guojun Chen Guifu WuJ Cell Sci 2015 128 70-80

In der vorliegenden Studie berichten wir dass mechanosensitive miR-34a die stroumlmungsabhaumlngige Regulierung der endothelialen Entzuumlndung moduliert teilweise durch Sirtuin 1 (SIRT1) und seinen stromabwaumlrts gelegenen Kernfaktor κB (NF-κB) Signalweg

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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J Am Heart Assoc 2016 Nov 4Small Blood Vessels Big Health ProblemsbdquoScientific Recommendations of the National Institutes of Health Workshop

Die Mikrozirkulation

Circ Res 2016 Jan 8118(1)157-72 The Human Microcirculation Regulation of Flow and BeyondGutterman DD et al

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit Durchmesser(d) lt 100 - 200microm (Arteriolen Kapillaren

Venolen)

Initiale Lymphgefaumlsse

Interstitieller Raum (Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN BLUTKREISLAUFS

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

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Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Blutgefaumlszlige

Arterien ca 115

Venen ca 145

Mikrozirkulation ca 740

Verteilung der Blutgefaumlszlige im Koumlrper

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

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Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Flaumlche ca 7000 qm

Ausdehnung100000 km

Mikrozirkulation

Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLDMikrozirkulation Flaumlche und Ausdehnung

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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bdquoDERldquo Ausloumlser fuumlr Verbesserungen in der Mikrozirkulation

Vasomotion

Rhythmische vaskulaumlreDiameterveraumlnderungen durch lokale

Tonusveraumlnderung der glatten Muskulaturunabhaumlngig vom Herzrhythmus der

neuronalen oder humoralen Regulation in den mikrovaskulaumlren Gebieten

Informational dynamics of vasomotion in microvascular networks a review

R K Pradhan1 V S Chakravarthy2

Acta Physiologica Volume 201 Issue 2 pages 193ndash218 February 2011

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

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Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Zur Mikrozirkulation gehoumlren

Das Blut und seine Bestandeile Blutgefaumlsse mit

Durchmesser

(d) lt 100 - 200microm

(Arteriolen Kapillaren Venolen) das Endothel

Initiale Lymphgefaumlsse LEC

Interstitieller Raum

(Bereich zwischen Zellen und Gefaumlssen)

Die MikrozirkulationDER FUNKTIONELL WICHTIGSTE TEIL DES MENSCHLICHEN

BLUTKREISLAUFSWo liegt das Problem

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

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Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Ischemic Cardiomyopathy Am Heart J 2003 Sep 146(3)549-54

Diabetes Mellitus Circulation 2016 Nov 1134(18)1339-1352

Prediabetes and Type 2 Diabetes Are Associated With Generalized Microvascular Dysfunction The Maastricht Study

Obstructive Sleep Apnea Am J Respir Crit Care Med 2010 Dec 15 182(12)1540-5

Aging J Physiol 20085863301

Schizophrenia Transl Psychiatry 20155e616

Dementia Cell Mol Neurobiol 2016 Mar36(2)241-58

Epub 2016 Mar 17

Peripheral Neuropathy CurrDiab Rep2002 Dec3(6)446-51

Chagas Disease

Amyloidosis Int J Cardiol 2010 Nov 5 145(1)67-8

Conditions Linked to Microvascular Dysfunction

Lymphedema Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Stress Related Cardiomyopathy Annals of medicine

200941462ndash470

Systemic Lupus Erythematosis ArteriosclerThrombVascBiol

2006262281ndash2287

Cerebral Vasospasm Biomed Res Int 2014 2014()253746

Inflammatory Bowel Disease Am J Pathol 2008 Jun

172(6)1457-66

Tobacco Abuse AmJPhysiol Heart CircPhysiol 2011300H109ndashH117

Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Coronary

microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy NEnglJMed 20033491027ndash1035

Obesity The microcirculation in adipose tissue inflammation--Reviews

in endocrine amp metabolic disorders 20131469ndash76

Systemic Sclerosis

Hypertension Aging Cell 2017 Mar 14

Idiopathic Cardiomyopathy Cardiology 2011119191ndash196

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

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Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Das Lymphoumldem ist eine fortschreitende Erkrankung die auf angeborene Anomalien Obstruktionen

Verletzungen oder Infektionen des Lymphsystems meist aufgrund von Lymphgefaumlssverletzungsschaumlden im

Rahmen von Krebsbehandlungen mit Risikofaktoren wie umfangreiche Lymphknoten-Dissektion und adjuvante

Chemo-Radiotherapie zuruumlckzufuumlhren ist (1)

Wenn eine lymphatische Verletzung vorliegt wird der Fluumlssigkeitsstrom unterbrochen was zu Fluumlssigkeitsansammlung vermehrtem Lymphfluss Gefaumlszligerweiterung Klappendysfunktion und Ruumlckfluss fuumlhrt Veraumlnderungen der normalen Gewebefunktion durch Entzuumlndung Gewebeumbau lymphatische Hyperplasie und Adipozytenablagerung treten anschlieszligend auf und fuumlhren zum Lymphoumldem-PhaumlnotypbdquoEin histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration entzuumlndlicher Zellen und die kuumlrzlich

durchgefuumlhrten Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben ergeben dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit bdquoLymphoumldemldquo spieltldquo (2)

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

1) Dtsch Arztebl 2017 114(5) [14] Das Lmphoumldem

2) Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of Lymphedema

3) A driving force for change Interstitial flow as a morphoregulatorTrends Cell Biol 20071744ndash50

Ein erhoumlhter Fluumlssigkeitsstrom selbst kann als fruumlhzeitiger Signalgeber fuumlr eine Entzuumlndung dienen die die umliegenden Fibroblasten veranlasst eine schnelle Matrixreparatur durch autokrine Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors β1 - (TGF-β1) einzuleiten mit Ausdifferenzierung in Myofibroblasten und erhoumlhter Kollagenproduktion Wenn laterale Lymphgefaumlszlige nicht in der Lage sind die anfaumlngliche lymphatische Schaumldigung auszugleichen traumlgt die daraus resultierende Persistenz der Fluumlssigkeitsansammlung im Interstitialraum zu einer anhaltend positiven Ruumlckkopplungsschleife der Entzuumlndung bei die letztendlich zu den pathologischen Veraumlnderungen des Lymphoumldems fuumlhrt (3)

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatory Manifestations of LymphedemaCatherine L Ly Raghu P Kataru and Babak J Mehrara

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Sowohl experimentelle als auch klinische Studien die sich uumlber mehrere Jahrzehnte erstrecktenhaben Entzuumlndungen als kritische Komponente in der Pathophysiologie des Lymphoumldems aufgezeigt Ein histologisches Merkmal des Lymphoumldems ist die Infiltration von Entzuumlndungszellen und neuere Studien mit Tiermodellen und klinischen Biopsieproben haben gezeigt dass diese Reaktion eine Schluumlsselrolle in der Pathologie der Krankheit spielt

Entzuumlndliche Manifestationen des Lymphoumldems

A Dies fuumlhrt zu Lymphfluumlssigkeitsstauung Lymphgefaumlszligerweiterung

Schwanzschwellung Entzuumlndung Fettablagerung und Fibrose die die histologischen Merkmale des postoperativen Lymphoumldems beim Menschen genau simuliert

B Mit Hilfe der Nahinfrarot-Bildgebung wurde festgestellt dass die Entfernung des

Lymphknotens mit dem entsprechenden Fettpolster zu Gefaumlszligrupturen Hautruumlckfluss und Lymphfluumlssigkeitsdrainage durch Kollateralgefaumlsse fuumlhrt aumlhnlich wie bei der Brustkrebsoperation nach ALND (Axillaumlre LymphNode Dissection)

C Ein neues Mausmodell bei dem lymphatische Endothelzellen (LECs) nicht operativ

abgetragen werden wodurch ein progressives Lymphoumldem resultiert Mit Hilfe der Cre-Lox-Technologie wird der humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) mit einem lymphspezifischen Promotor gekoppelt der als Fms-bezogene Tyrosinkinase 4 (FLT4) bekannt ist wodurch die Ablation von LECs des gesamten lymphatischen Netzwerkes durch DTR-Aktivierung moumlglich

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Das Lymph-Peri-Lymph-System ist ein bdquosystemisch wirksames OrganldquoDie Lymphangiogenese ist ein anerkanntes Kennzeichen fuumlr entzuumlndliche Prozesse in Geweben und Organen

Keine Koumlrperregion ist gegen die Flammen der Entzuumlndung geschuumltzt

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Entzuumlndungsassoziierte Lymphangiogenese (IAL) Die grundlegende Drainageaufgabe von Lymphgefaumlszligen ist ein komplexes Gleichgewicht aus lokal verarbeiteten und transportierten Antigenen sowie interstitiellen Zytokinenund Immunzellensignalen Die entzuumlndliche Progression (IAL) ist bei akuten und chronischen Gewebepathologien im ganzen Koumlrper vorhanden Lymphgefaumlszlige spielen physiologische Rollen die fuumlr alle medizinischen Bereiche relevant sind als wichtige Regulatoren des Fluumlssigkeitsgleichgewichts des Immunzellaustauschs und der Immunidentitaumlt(1)

Bedeutung von IAL bei Gewebeentzuumlndungspathologien Beispiele

Dermale Entzuumlndung und Lymphangiogenese

Lymphangiogenese bei Darmentzuumlndungen

Fettgewebe das metabolische Syndrom und die lymphatische Funktion(3)

In letzter Zeit werden aktivere Rollen von LECs bei der Immunregulation immer mehr beachtetLECs haben die Faumlhigkeit Antigene selbst aufzunehmen und zu verarbeiten

- den Phaumlnotyp und die Funktion der Immunzellen zu veraumlndern

- als Ort der Immunzellen-Interaktion zu dienen - Zytokine abzusondern die Immunantworten

lokal und im nachgelagerten Lymphknoten zu

bewirken(2)1) Lymphangiogenesis fuel smoke or extinguisher of inflammationrsquos fire

Exp Biol Med (Maywood) 2017 Apr 242(8) 884ndash895

2) Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunityJClin Invest 2014 124 943ndash52

3) Mechanisms of obesity and related pathologies the macro- and microcirculation of adipose tissue

FEBS J 2009 276 5738ndash46

Picture from 1)

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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In einer Studie mit betroffenen Patienten die sich einer CDT unterziehen stellten Foldi et al festdass die Expression von proinflammatorischen Genen wie dem fuumlr CD14Interferon-Gamma (IFN-γ) Rezeptor Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)Integrin alpha 4 beta 1 (α4β1 auch bekannt als Very Late Antigen-4 oder VLA-4) Tumornekrosefaktor-Rezeptor p55 (TNFR1) und CD44 wurden erhoumlht und deutlich reduziert nach der ersten Phase der BehandlungLymphology 2000 Mar33(1)19-23

Effect of complex decongestive physiotherapy on gene expression for theinflammatory response in peripheral lymphedema

Foumlldi E1 Sauerwald A Hennig B

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

III

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 May 15 306(10) H1426ndashH1434

IL-6 regulates adipose deposition and homeostasis in lymphedema

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Vielzahl von Schluumlsselfaktoren einschlieszliglich T-Helferzellen Tregs Makrophagen und dendritische Zellen eine komplexe Rollen in der Pathologie der Krankheit durch die Entwicklung von entzuumlndlichen Zytokinen und Regulierung der Entwicklung der Kollateral-lymphgefaumlszlige spielen Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

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Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

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Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

II

Toll-like Rezeptormangel verschlimmert Entzuumlndungund Lymphoumldeme nach lymphatischen VerletzungenAm J Physiol Cell Physiol 2012 Feb 15 302(4) C709ndashC719

Zusammenfassend haben wir gezeigt dass die TLR-Funktion eine wichtige Rolle bei der

homoumlostatischen Reaktion auf die Stase der Lymphfluumlssigkeit spielt

Diese Molekuumlle (endogene Gefahrensignale)

extrazellulaumlre Matrixabbauprodukte (Hyaluronanfragmente) Hitzeschockproteine

(HSPs) Mitglieder der S100-Proteinfamilie und Kernproteine wie zB hochmobile

Gruppenbox-1 (HMGB1) regulieren eine Vielzahl an Effekten wie

LymphangiogeneseFett-AblagerungEntzuumlndungsprozesse und Gewebsfibrose

Diese Molekuumlle sind dafuumlr bekannt TLR 2 4 und 9 zu aktivieren was darauf hindeutet

dass diese Wege eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Gewebereaktionen

gegenuumlber Lymphfluumlssigkeitsstau undEntzuumlndungsprozessenspielen

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

Dr Vodder Akademie Wittlinger Therapiezentrum

wwwvodderakademiecom wwwwittlinger-therapiezentrumcom

Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Int J Mol Sci 2017 Jan 18 (1) 171

Inflammatory Manifestations of Lymphedema

Cytokine Function

IFN-γImpairs lymphangiogenesis

Activates macrophages

IL-1 Induces DC migration

IL-13Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-4Impairs lymphangiogenesis

Promotes M2 macrophage activation

IL-6Regulates chronic inflammation

Decreases adipose deposition

TGF-β1

Mediates soft-tissue fibrosis

Negatively regulates lymphatic vessel regeneration

VEGF-C Promotes lymphangiogenesis

Summary of selected cytokines and growth factors involved in lymphedema

Das Lymphoumldem ein systemischer Entzuumlndungsprozess

IV

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

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Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-System

Relevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Aging (Albany NY) 2016 Nov 8(11) 3065ndash3090Mastzellen und Histamin triggern die NF-κB-vermittelten Reaktionen adulter und gealterter

perilymphatischer mesenterialer Gewebe in Richtung akuter Entzuumlndungen

Lymphat Res Biol 20086(3-4)123-37

Lymphatische Endothelzellen lymphoumldematoumlse Lymphangiogeneseund molekulare Kontrolle der Oumldembildung

Int J Mol Sci 2017 Jan 18(1) 171Inflammatorische Manifestationen bei Lymphoumldemen

Adv Wound Care (New Rochelle) 2018 Jul 1 7(7) 189ndash208

Physiologische Perspektive bei der Therapie von Lymphgefaumlszligen

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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Circ Res 2016 Jul 8 119(2) 178ndash180Neue Mitglieder des Endothelarsenals gegen Entzuumlndungen

Das Phaumlnomen der chron Entzuumlndung im Gefaumlszlig-Lymph-SystemRelevante Publikationen zum Thema (Auswahl)

Lymphologischer Mikro - Kosmos

Oncotarget 2017 Dec 149(6)7204-7218Entzuumlndungsreaktionen und entzuumlndungsassoziierte Erkrankungen der Organe

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

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Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Fu et al fanden heraus dass entzuumlndliche Gene mit einer groumlszligeren Anzahl von Symptomen aufgrund von Lymphoumldemen verbunden waren

IL-4 rs2070874 war signifikant mit dem Phaumlnotyp der eingeschraumlnkten Beweglichkeitder Gliedmaszligen und Fluumlssigkeitsansammlung assoziiert

Der Phaumlnotyp der Fluumlssigkeitsansammlung war signifikant assoziiertmit IL6 rs1 800795 IL4 rs2243250 und IL4 rs2070874

Phaumlnotyp des Unbehagens war signifikant verbunden mitVEGF-C rs3775203 und IL13 rs1800925

Mei R Fu et al

PRAumlZISIONSBEWERTUNG DER HETEROGENITAumlT DES LYMPHOumlDEM-PHAumlNOTYPS DER GENOTYPEN UND Der RISIKOPROGNOSE 101016jbreast201606023

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Mikropartikel sind kleine (01-1 microm) grosse lipidreiche Vesikel die durch diverse Mechanismen wie mechanischen Stress (Diehl Nagy et al 2008) Apoptose (Barry Pratico et al 1997) (Mallat Hugel et al 1999) und Zellaktivierung (Beaudoin and Grondin 1991) von Plasmamembranen vielfaumlltiger Zellen abgegeben werden koumlnnen Sie haben vermutlich viele (patho)-physiologische Funktionen zB im Bereich der Haumlmostase und bei der Entstehung und Progression von Erkrankungen wie Atherosklerose und Malignomen (Barry and FitzGerald 1999) (Diamant Tushuizen et al 2004) (Muralidharan-Chari Clancyet al 2010)Eine Subgruppe der Mikropartikel sind endotheliale Mikropartikel (EMP)die von aktivierten zerstoumlrten undoder apoptotischen Endothelzellen stammen und so einen Marker fuumlr Gefaumlszligschaumlden darstellenldquo

Auszug aus Zellulaumlre Internalisierung von Mikropartikeln Dissertation Zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin An der Medizinischen Fakultaumlt der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Zu Muumlnchen Vorgelegt von Geacuteraldine Muumlller-Stoy aus Muumlnchen 2013 Auszug aus Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultaumlt der Ruhr-Universitaumlt Bochum vorgelegt von Lisa Marie Niedballa aus Seeheim-Jugenheim

Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndash ldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoArterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct34(10)2206-16

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin dass eine Veraumlnderung der Stroumlmungsbedingungen die Expression von miRNAs in Endothelzellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert

Die wichtigsten Signalwege auf die diese Mechano-miRs abzielen sind der Endothelzellzyklus Entzuumlndungen Apoptose und Stickoxid-Signalisierung

RESEARCH ARTICLEShear-sensitive microRNA-34a modulates flow-dependent regulation of endothelial inflammationJ Cell Sci 2015 128 70-80

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

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Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Endotheliale Mikropartikel sind mitverantwortlich fuumlr die Entwicklung der bdquoEndothelialen Dysfunktionldquo und als diagnostischer Marker bestimmbar

Groumlsse 100 nm-1microm

Clin Chem 2013 Aug59(8)1166-74

Evolving role of microparticles in the pathophysiologyof endothelial dysfunction

Mikropartikel beinhalten Membran und CytoplasmatischeZellanteile RNA microRNA Lipide aber auch bdquofunktionelle Endotheliale NO-Synthaseldquo

MPacutes sind Biomarker fuumlr Gefaumlszligschaumlden und- Entzuumlndung

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Die Wissenschaft der bdquoMicroparticlesldquo ndash Sophisticated Vesicles

Juumlngste Berichte identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die eine schuumltzende Wirkung auf nachgelagerte Ziele ausuumlbenMikrovesikel scheinen mehr als nur Biomarker fuumlr Gefaumlszligverletzungen zu sein Sie dienen als wichtige paraendokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Aufgrund ihres groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wahrscheinlich als Hauptquelle fuumlr endotheliale Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die Endothelfunktion in Gefaumlszligen von gesunden Tieren Circulation 2001 Nov 27 104(22)2649-52

Die an der Atherosklerose beteiligten Mechano-miRs werden als mechanosensitive Athero-miRs bezeichnet und sind potenzielle

therapeutische Ziele zur Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Oct 34(10) 2206ndash2216

Die Mehrzahl der im Blut Gesunder vorhandenen Mikropartikel entstammen Thrombozyten Auch andere Zellen des gesamten Gefaumlszlig-systems wie ErythrozytenGranulozytenMonozytenLymphozytenund Endothelzellen sind in der Lage Mikropartikel zu bilden (Van WijkVanBavel et al 2003) (MorelHugel et al2004) Die Fragmente der Membran mit intrazytoplasmatischem Material werden in den extrazellulaumlren Raum freigegeben

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

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Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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Role of flow-sensitive microRNAs in endothelial dysfunction and atherosclerosis ndashldquoMechanosensitive Athero-miRsrdquoSandeep Kumar1 Chan Woo Kim1 Rachel D Simmons1 and Hanjoong Jo12

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 October

Juumlngste Veroumlffentlichungen identifizierten Partikel die Mikro-RNAs enthalten die Schutzwirkungen auf

nachgeschalteteZiele ausuumlben Mikrovesikel dienen als wichtige endokrine Mediatoren in der Zell-zu-Zell-Kommunikation Angesichts seines groszligen Volumens dient die Mikrozirkulation wohl als Hauptquelle Endothelialer Mikrovesikel im Kreislauf

Zirkulierende Mikrovesikel von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeintraumlchtigen die gesunde Endothelfunktion in Gefaumlszligen von Tieren

Circulation 2001 Nov 27

Zellulaumlrer bdquoCross-Talk bdquo in der Mikrozirkulation

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

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Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Die Welt der Mikrozirkulations-Forschung und deren Bedeutung fuumlr MLD

Der Lymphfluss ist durch interne und externe Stimuli beeinflussbar

Sympathikolyse waumlhrend der MLD steigert Vasomotion und Lymphzeit-Volumen

Verbesserte Vasomotion = Veraumlnderter Shear-Stress = Verringerte Inflammation

Professionelle MLDKPE ist das bdquoManuelle Therapeutikumldquo im Bereich der

Mikrozirkulationsverbesserung

Hierdurch erreichte physische Verbesserungen bewirken in aller Regel uumlber die zusaumltzliche Optimierung bdquoEmotionaler Faktorenldquo(VertrauenHoffnungFreudeSelbstaktzeptanz)

eine Verbesserung des systemischen Entzuumlndungsprozesses und der Immunstaumlrkung

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

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Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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MikrozirkulationndashOptimierung durchbdquoGepulste Elektromagnetische Feld-Therapie (PEMFT)ldquo

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Verbesserung der Mikrozirkulation im Lymphbereichdurch PMFT Mikrozirkulation im Fokus der Forschung

Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Lymphatischer glatter Muskel die motorische Einheit der LymphdrainagePierre-Yves von der Weid David C Zawieja

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Eingebettet in die Wand von Lymphkollektoren und Staumlmmen sind die lymphatischen glatten Muskeln fuumlr die Funktionen des Lymphsystems von entscheidender Bedeutung Ihre intrinsische kontraktile Eigenschaft - die intrinsische Lymphpumpe - ist sensitive gegenuumlber physikalischen Signalen rhythmische und phasische Kontraktionen der Gefaumlszligestellen den Hauptmechanismus dar durch den der Lymphfluss erzeugt wird

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Evidence-Based Use of Pulsed Electromagnetic Field Therapy in Clinical Plastic SurgeryBerish Strauch MDCharles Herman MD Richard Dabb MD Louis J Ignarro PhDArthur A Pilla PhD

Aesthet Surg J (2009) 29 (2) 135-143

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Mikrozirkulationsverbesserung im GefaumlszligLymph-System durch PEMF-Therapie

Diabet Foot Ankle 2013 4 103402dfav4i022081Gaurav Thakral MD et al Electrical stimulation to accelerate wound healing

Am J Transl Res 2018 May 1510(5)1260-1272 eCollection 2018Coupling of pulsed electromagnetic fields (PEMF) therapy to molecular grounds of the cellFunk RH1

Br J Pharmacol 2005 Mar144(5)605-16Vasomotion cellular background for the oscillator and for the synchronizationof smooth muscle cellsAalkjaer C1 Nilsson H

Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

Lymphatic smooth muscle the motor unit of lymph drainagePierre-Yves von der Weida David C Zawiejab

The International Journal of Biochemistryamp Cell Biology Volume 36 Issue 7July 2004 Pages 1147ndash1153

Different ways of PEMF-coupling to molecular biology of

the cell

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

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bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Klopp etal bdquoMikrozirkulation im Fokus der ForschungldquoMediquant Verlag 2008

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

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Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

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Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

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phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

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Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

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Pilotstudie 2015

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Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

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Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

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Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

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- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

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Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

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Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

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Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

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bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Mikrozirkulation im Fokus der Forschung Einfuumlhrung in biomechanische physiologische und

pathophysiologische Grundlagensowie ausgewaumlhlte Behandlungsoptionen

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Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

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Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

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Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Was schuumltzt und beeinflusst das Endothel die BlutLymphflussbedingungendas Immunsystem die Welt der Mikropartikel

Liebenhellip

Lachenhellip

Tanzenhellip

Freude Freunde und gute Atmosphaumlrehellip

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

In diesem Sinne hellip

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hellip Auf zu wissenschaftlich fruchtbaren neuen Ufern Danke fuumlr Ihre Zeit

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Pilotstudie 2015

Pawelke - Wittlinger ndash PMFT

Beeinflusst ein spezifisches PMFT-Signal

Oumldemreduktion und Entzuumlndungsparameter zusaumltzlich zur etablierten

KPE-Therapie im Rahmen einer 3- woumlchigen Intensivtherapie

JA deutlich bei allen untersuchten Parametern

RPawelke Unveroumlffentlichte Daten 2015

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Klinische Verlaufs-Studie - PawelkeWittlinger 2015Ergebnisse

Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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Lymphologischer Makro-Mikro-Kosmos und daruumlber hinaushellip

Die Seele-Koumlrper-Achse

Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Daten im BereichbdquoShear-Stressldquo und bdquoMikropartikel-Forschungldquo erscheint die

phantastisch anmutende Loumlsung und Aufloumlsung des bdquoSeelen-Koumlrper-Dualismusldquo

hellipdie Bruumlcke zwischen der geistigseelischen Welt und der Morphologie desMenschen bis auf die zellulaumlre und subzellulaumlre Ebene durch das

Kommunikations-Netzwerk der bdquoMikropartikelldquo realisiert zu sein

Waumlre es nicht wunderbar im Mikro-Kosmos dem Geheimnis des Lebens ein Stuumlcknaumlher zu kommen

Die vielen noch offenen Fragen des Mikro-Kosmos die instante Zell-Zell-Kommunikation zwischen ca 80 Billionen Zellen in Reaktion und im Zusammenwirken mit dem

bdquoSeelischen Sein und Bewusstseinldquo und dem bdquoEmotionalen Empfinden und Verarbeitenldquo sind Aufforderung und Auftrag im Sinne nachhaltiger Praumlvention und Therapie

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Die Seele-Koumlrper-Achse

Dieser Forschungsbereich speziell die Erkenntnisse der Wirkungsweise des lymphologischen Endothel-Mikro-Kosmos gibt diesem den Stellenwert eines

Systemischen Organs und dem Fach Lymphologiebdquomedizinisch fachuumlbergreifend in weiterer Zukunft eine noch bedeutendere

Schrittmacherfunktion bei der erfogreichen Behandlung systemisch wirksamer Endothelerkrankungen

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Bei 10 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit primsek Bein-Lymphoumldemen wurde zusaumltzlich zum standardisiertem Therapie-Programm 2x taumlglich uumlber 20 Min

die Signalkonfiguration BEMER (P3) appliziert

Bei allen Patienten zeigte sich eine signifikante Oumldemreduktion

- ohne PEMF ndashSignal (Voraufenthalt ) Oumldemreduktion zwischen 309 - 907 im Mittel von 668

- mit PEMF-Signal Oumldemreduktion zwischen 573 - 1241 im Mittel von 896

Im Vergleich beider Gruppen zeigte sich eine Oumldemverbesserungs-Steigerung mit zusaumltzlichem

Einsatz der PEMF-Signalkonfiguration im Mittel von 3723

Summierte Oumldemverbesserung beider VergleichsgruppenOHNE PEMF-Therapie(Voraufenthalt) 4070 ml im Mittel 678 ml

MIT PEMF- Therapie 5332 ml im Mittel 892 ml

Die erhobenen Labordaten zeigten relevante Veraumlnderungen bdquoInflammatorischer Parameterldquo Tendenz proinflammatParameter(TNF-alpha CRP erhoumlht IL-6 IL-8 reduziert) -und Tendenz anti- inflammatorisch (FGF reduziert VEGFPDGFbb erhoumlht MCP-1 reduziert)

Der erhobene Score bdquoAllgemeinbefindenldquo -Subjektive Patientenangabe (0-10) zeigte im Verlauf Verbesserungen von Skalenwert + 1 (7auf 8) bis Skalenwert +7 (2 auf 9) -- im Mittel Verbesserung um 48 Skalenwerte

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