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Felipe Briglia E2

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Introduo Superfcie mucosa: grande rea de interao hospedeiro ambiente. Uma simples camada de clulas separa o ambiente estril gastrointestinal do mundo exterior. O sistema imune da mucosa evoluiu de maneira a funcionar independente de sua parte sistmica. Tarefa: distinguir patgenos de comensais e antgenos alimentares. Os componentes celulares esto distribudos em microambientes, como as placas de Peyer, linfonodos mesentricos, lmina prpria e epitlio. So primariamente linfcitos B, T e clulas dendrticas. Clulas especiais: microfold, Paneth, linfcitos intraepiteliais. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 The gastrointestinal tract in HIV-1 infections: questions, answers and more questions!, PRN, 2007 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Anatomia do sistema GALT Indutivo: placas de Peyer e linfonodo mesentrico. Efetivo: lmina prpria. Placa de Peyer: agregado linfide, com folculo de clulas B, uma regio interfolicular de clulas T, clulas dendrticas e macrfagos intermeados. encontrada abaixo de uma nica camada de clulas colunares chamadas de epitlio associado ao folculo. Neste epitlio encontram-se as clulas M, que se diferenciam por no apresentar microvilosidades. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Anatomia do sistema GALT Estas clulas apresentam uma regio na membrana basolateral (bolso), que interage com clulas T nativas e de memria. Principal funo: transporte transepitelial vesicular de antgenos para o folculo. Esta amostragem importante no desenvolvimento de imunidade ou tolerncia. Vrios patgenos utilizam este mecanismo como porta de entrada. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Induo da resposta imune Abaixo do epitlio associado ao folculo encontra-se a cpula sub-epitelial, rica em clulas B, T e dendrticas. Clula dendrtica migra at a clula M, adquire o antgeno e o apresenta aos linfcitos T na regio interfolicular. Podem ainda migrar para outros stios distantes, como a lmina prpria, linfonodo mesentrico, orquestrando a resposta imune. Um subtipo de clula dendrtica responsvel por apresentar antgenos para a clula Treg, que responsvel pelo desenvolvimento de tolerncia. So tambm responsveis pela ativao dos linfcitos B e produo de IgA. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Dendritic cells in intestinal homeostasis and disease, The Journal of clincal investigation, 2009 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Induo da resposta imune A placa de Peyer o principal local de produo de IgA pelos linfcitos B. Os linfcitos ativos (B e T) migram para o linfonodo mesentrico, depois para a corrente sangunea e aps para o lmina prpria. Este passo final ocorre atravs de molculas de adeso stio especficas. Apesar de a placa de Peyer ser a principal fonte de IgA, 25% desta provm de linfcitos B peritoneais. As clulas T na lmina prpria tem um fentipo de memria, as CD4+ produzem IF-, IL-4 e IL-10. As CD8+ so mais encontradas no epitlio. Tambm exercem papel no desenvolvimento de tolerncia. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Produo de IgA no intestino A IgA produzida no intestino secretada na forma polimrica, em dmeros unidos por um polipeptdeo chamado de cadeia J. Este dmero se liga a membrana basolateral da clula epitelial e transportado de maneira ativa at o pice da clula. Ele liberado por meio de clivagem proteoltica, permanecendo desta forma para proteo do anticorpo. Previne a entrada de antgenos luminais, microorganismos e protenas estranhas. Novos estudos sugerem que a IgA tambm exerce papel na regulao da microbiota intestinal. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Outros aspectos da lmina prpria Rica rede de clulas dendrticas, que podem romper o epitlio e entrar em contato com o ambiente luminal. Mastcitos: abundantes no trato gastrointestinal, participam no combate a parasitas e bactrias que penetram na lmina prpria. Eosinfilos: contribuem na homeostase normal e no combate a parasitas e processos alrgicos. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Innate immunity in the small intestine, Curr Opin Gastro, 2011 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Imunidade da mucosa no epitlio Linfcitos intra epiteliais so predominantemente efetores. Pouco conhecimento sobre estas clulas, exercem papel na homeostase, primeira linha de defesa e vigilncia de clulas cancergenas. Clulas de Paneth Participam da imunidade inata, contm peptdeos antimicrobianos (fosfolipase A2, lisozima e defensina) contra gram-positivos, negativos e vrus. Pela sua localizao (cripta) sugere-se sua importncia na defesa da clula jovem. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 intraepithelial lymphocytes are essential mediators of hostmicrobial homeostasis at the intestinal mucosal surface, Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis, Nature Reviews, 2011 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Imunidade da mucosa no epitlio A clula epitelial intestinal Barreira. O papel preciso ainda precisa ser determinado, mas esta pode ajudar a manter a homeostase modulando a ativao linfocitria e inflamao por uma variedade de mecanismos diferentes. Expressam TLRs (toll-like receptors), que reconhecem padres evolucionrios conservados presentes em microorganismos. Ativam a resposta imune inata, com liberao de citoquinas e recrutamento de clulas inflamatrias. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Innate immunity in the small intestine, Curr Opin Gastro, 2011 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia Virtualmente todos os pacientes apresentam genes HLA DQ2 e DQ8. Exposio precoce a antgenos, infeco precoce por vrus enteropticos ou mudana na flora parecem ser gatilhos. Estas molculas esto presentes nas clulas apresentadoras de antgenos. Estas clulas apresentam antgenos do glten para linfcitos Th1, que so os principais efetores da hiperplasia crptica e atrofia vilositria. Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009 Enfermedad celaca y su patogenia, Rev Md Chile 2009 Integration of Geneticand Immunological Insightsinto a Model of CeliacDisease Pathogenesis, Annu. Rev. Immunol. 2011 Doena celaca

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia Os peptdeos do glten atravessam at a lmina prpria por via paracelular, transcelular pela clula inflamada ou atravs da clula M. A transglutaminase tissular, na presena de dieta com glten, utiliza a gliadina como principal substrato, desamidando-a. Esta liga-se de maneira mais efetiva as molculas DQ2 e DQ8 das APC, levando a uma conexo mais especfica com o linfcito Th1. A gliadina desamidada e outros peptdeos do glten so resistentes as proteases. Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009 Gastroenterologia peditrica: manual de condutas, Sdepanian, VL, 2010 Integration of Geneticand Immunological Insightsinto a Model of CeliacDisease Pathogenesis, Annu. Rev. Immunol. 2011 Doena celaca

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009 Doena celaca

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo? Imunologia O peptdeo P31-43 um fragmento de gliadina que pode ser txico para pacientes com doena celaca. Leva a expresso de marcadores precoces e apoptose dos entercitos. A dosagem de citoquinas inflamatrias pode auxiliar no diagnstico se correlacionar com atividade da doena, especialmente nos que apresentam doena celaca refratria. Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011 Doena celaca

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo? Tratamento Dieta isenta de glten: PODE ser montona, cara e consumidora de tempo... A protelise de peptdeos do glten utilizando endoproteases tem sido estudada, porm, apesar de diminuir a resposta inflamatria, podem gerar sintomas similares ao desencadeamento. Outra opo teraputica seria a de inibir a ligao de peptdeos do glten ao HLA DQ2 e 8. Peptdeos tm sido desenvolvido in vitro, demonstrando alta afinidade pela HLA, porm ainda sem testes in vivo. Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011 Doena celaca

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo? Acompanhamento Novos marcadores sorolgicos tm sido pesquisados para diagnstico e acompanhamento da doena. T-bet e pSTAT-1 (fatores de transcrio) tambm tm sua expresso aumentada em clulas B, T e macrfagos perifricos de pacientes com doena celaca, estando normais em pacientes com dieta isenta ou sem doena celaca. A comparao destes testes com os anti-corpos atuais ainda no foi realizada. Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011 Doena celaca

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia A eficincia da barreira mucosa ainda no esta otimizada em lactentes e crianas devido a imaturidade de vrios de seus componentes. Esta imaturidade exerce um papel importante no desenvolvimento de alergias e nas infeces GI. Imunidade sistmica x imunidade do TGI. As APCs tm um papel fundamental no desenvolvimento de tolerncia, principalmente a clula epitelial pois no uma APC profissional. Clinical Aspects of Pediatric Food Allergy and FailedOral Immune Tolerance, J Clin Gastroenterol 2010 Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010 Alergia alimentar

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia Estudos atuais sugerem tambm a participao da flora no desenvolvimento de tolerncia. Em indivduos susceptveis antgenos atravessam a barreira epitelial e a tolerncia no desenvolvida. Alm disto, j foi demonstrado que a exposio a antgenos em outros stios (pulmonar ou pele) pode gerar alergia alimentar. Ocorre um desequilbrio entre citoquinas pr- inflamatrias e regulatrias (TNF x TGF). Clinical Aspects of Pediatric Food Allergy and FailedOral Immune Tolerance, J Clin Gastroenterol 2010 Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010 Alergia alimentar

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo? Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010 Future therapies for food allergies, Clinical reviews in allergy and immunology, 2011 Alergia alimentar Vide tabela...

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010 Future therapies for food allergies, Clinical reviews in allergy and immunology, 2011 Alergia alimentar

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia Vrios fatores sugeridos: genticos, ambientais, motilidade, hipersensibilidade, imunolgicos, infecciosos... Na ltima dcada ateno especial tem sido dedicada SII ps infecciosa. A gastroenterite tem um OR de 6-7 para o desenvolvimento de SII. O mecanismo no claro, fatores de risco: sexo feminino, durao e gravidade da gastroenterite. Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009 Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011 SII

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia h evidncia de que pequena inflamao est presente nestes pacientes. Bipsias retais mostram elevao moderada dos LIE, mastcitos e clulas enteroendcrinas. Esta pequena inflamao poderia levar a disbiose, modificando a flora destes pacientes. Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009 Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011 SII

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo? Terapia anti-inflamatria O uso de corticoesterides (prednisona) diminuiu o nmero de linfcitos intra-epiteliais, porm no houve melhora no quadro clnico. Ensaios clnicos esto sendo conduzidos com mesalazina e estabilizadores das membranas de mastcitos com resultados promissores. Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009 Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011 SII

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia Multifatorial: mudanas globais no ambiente, gentica, alteraes na resposta imune inata e adaptativa e alteraes na microbiota intestinal. A imunologia o ramo que mais cresce na investigao da fisiopatologia da DII. Inata Adaptativa Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and therapy, Journal of Digestive Diseases 2010 Inflammatory Bowel Disease, Annu. Rev. Immunol 2010 DII

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo? Inata Macrfagos fentipo ativado, heterogneo, com produo de diversas citoquinas (Il-1 e TNF). Teoria da imunodepresso pouco recrutamento de neutrofilos invaso da mucosa por bactrias formao de granulomas... pouco provavl (alto nivel de citoquinas, abundncia de neutrfilos) Clulas dendrticas Na DII esto ativadas, com sua exposio de receptores aumentadas e produo aumentada de IL-12 e IL-6. Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and therapy, Journal of Digestive Diseases 2010 DII

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo? Adaptativa Clulas B A produo de anticorpos est aumentada tanto a nvel da mucosa quanto na circulao. Ocorre produo de IgA monomrica na mucosa. Pouco interesse por enquanto... Clulas T Sempre foram estudadas como principais efetoras da doena. Conhecidas: Th-1 (INF gama) Th2 (IL-4, IL-5 e IL13). Sendo estudadas: Treg, Th-17, Th9, Th22 e mistas (2+17)... Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and therapy, Journal of Digestive Diseases 2010 DII

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Sistema imune do intestino: o que h de novo?

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Concluses O estudo do sistema imune do intestino pode nos levar a avanos no conhecimento da fisiopatologia das doenas gastroinestinais. Estes avanos so de extrema importncia, e podem otimizar o diagnstico, e at revolucionar o tratamento e acompanhamento de tais doenas, especialmente as DIIs. Porm, fatores dificultam um entendimento mais rpido e preciso deste sistema, visto que cada indivduo tem caractersticas nicas de uma mesma patologia.

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Rumo a libertadores 2012...

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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Campeo moral de 2011...