ホウ素中性子捕捉療法に用いる 発光性含ホウ素希土 …...bnctの特徴と課題...
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ホウ素中性子捕捉療法に用いる
発光性含ホウ素希土類酸化物
大阪市立大学大学院工学研究科化学生物系専攻 教 授・長 﨑 健 東海大学理学部化学科 講 師・冨田 恒之
平成2255年度「大阪府立大学・大阪市立大学 新技術説明会」
22001133//1100//2255 @JST東京別館ホール
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我が国の死因別死亡率の年次推移
出典:厚生労働省、平成23年人口動態統計
がん (28.5%)
脳血管疾患
心臓疾患
肺炎
不慮の事故
357,000人
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肺がん
大腸がん
膵臓がん
胃がん 乳がん
肝臓がん
胆がん
卵巣がん
その他
女性
2020年のがん死亡数
肺がん
胃がん
大腸がん 膵臓がん
肝臓がん
前立腺がん
食道がん
胆がん
その他
男性
159,500人 226,600人
出典:がん・統計白書2012-データに基づくがん対策のために(篠原出版新社) 国立がん研究センターがん対策情報センター
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従来
がん治療方法
外科的療法
化学療法
放射線療法
免疫療法
革新
部位・進行度により限定的
強い副作用
副作用・照射限界
不確定、適用が限定
ホウ素中性子 捕捉療法 (BNCT)
Boron Neutron Capture Therapy
従来療法で適さな
いがんにも
理論的には副作用がない
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ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)
中性子
10B 11B
7Li
4He (α粒子)
中性子
正常細胞 10B
10B がん細胞
10B 1n 4He 7Li+ + + 2.4 MeV
ホウ素薬剤を腫瘍に集積
熱・熱外中性子照射
細胞障害性のある粒子線が発生
粒子線の飛程が細胞一つ分
正常細胞を傷付けず、 腫瘍組織を選択的に殺傷可能
原理と特徴
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BNCTの特徴と課題
• がん細胞選択的な非侵襲的かつ副作用の低い治療
• PET(陽電子断層撮影法)により、 治療効果が予測できる。
• 適応がん種:悪性黒色腫、悪性脳腫瘍、頭頸部がん(耳下
腺がん、舌がんetc.)、中皮腫、消化器系がん etc.
• 中性子線 は体内で減衰しやすく、深部にまで届かない 。
→ 体表から4~5cm までのがんに有効。
• がん細胞に選択的に集積するホウ素薬剤と中性子発生源
の開発が課題。
→ 原子炉から加速器への転換
• 特に、ホウ素薬剤(ホウ素化合物)の開発が最重要な課題
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初臨床研究 @KUR
重水設備改修
燃料の 低濃縮化
京大原子炉(KUR)でのBNCT症例
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BNCT ホウ素薬剤に求められる特性
• がん細胞に対する選択的集積性 ( T/N 比)が高く、且つ、多
量に集積する。
T/N 比 > 3、 20~40 ppm の ホウ素濃度
• 1分子あたりのホウ素原子占有率が高い
• それ自身は薬効を持たない。
• 代謝を受けず、一定時間癌組織に滞留
• 毒性が低く人体に無害である。
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何故高濃度ホウ素薬剤が必要か?
5 nm ca. 7 nm
・利点2:数 nm 〜100 nm 粒子サイズを制御可能→EPR効果
average fluence : 4×1012 n cm-2
flux間距離 : 5 nm
中性子照射条件 中性子
中性子照射が均一であると仮定
直径7 nm以上の粒子は必ず捕捉反応を起こす
中性子線は非常に低密度
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ホウ素薬剤の開発方針
EPR効果・リガンド効果
による腫瘍集積性
ポリアミン
ホウ素クラスター (BSH) SH
: BH : B
Na2
BSH
第一世代 低分子
第二世代 高分子
H2N
CH
C
CH2
OH
O
!"#$%&
BPA
第三世代 無機融合
腫瘍選択性、蓄積性の改善が求められている
窒化ホウ素ナノチューブの利用
Borosilicate Nanoparticles
OH
BBB
C C
B BB
BB
B
BO
HO
H
O H
本研究の目標:10B原子の高集積化
含ホウ素希土類酸化物ナノ粒子
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従来技術とその問題点
現在臨床研究に使用されているものには、BPAはBSHのみであり、 • 水溶性が低く大量の注射液で長時間
の投与 • 腫瘍集積性、選択性 等の問題があり、効率的な新規ホウ素薬剤の開発が切望されている。
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何故含ホウ素希土類金属酸化物なのか?
・利点1:一粒子あたりのホウ素原子数 : L-BPA 1分子の約100万倍 (粒径50 nm)
・利点3:希土類金属特性として、発光性を付与可能→可視化
: B L-BPA
5 nm ca. 7 nm
・利点2:数 nm 〜100 nm 粒子サイズを制御可能→EPR効果
average fluence : 4×1012 n cm-2
flux間距離 : 5 nm
中性子照射条件
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ナノ粒子サイズの制御
蒸留水
硝酸Y硝酸Tb硝酸Ceホウ酸
ヘキサミン
100℃ 2時間 加熱攪拌
均一沈殿反応
ろ過・遠心分離
ホウ素含有ナノ粒子
水分散状態で100nmを下回る粒子が 90%以上
ヘキサミンを用いることでアモルファスナノ粒子が得られることを確認した(XRD)。焼成するとYBO3になった。
TEM画像 シングルナノサイズ粒子
(A) (B) (C) (A)外観は半透明の分散液、(B)254 nmUV照射(C)365 nmUV照射
ホウ素含有蛍光ナノ粒子の合成に成功。 10B同位体濃縮した試薬を用いた合成にも成功しており、動物実験へ展開予定。
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含ホウ素希土類金属酸化物の物性評価
Milli-Q
ボルテックスで攪拌
10 min
超音波処理 24 hour
25℃ 3000 rpm (10 min)
上清を フィルター滅菌
沈殿
ICP発光 粒径・Zeta電
位測定 遠心分離
含ホウ素希土類金属 酸化物
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含ホウ素希土類金属酸化物の物性評価
TEM画像 (Sm)
TEM画像 (Gd)
TEM画像 (Y)
B濃度 (ppmB )
粒径 (nm)
Zeta-potential (mV)
Sm 1560 93.2 + 39.8 Gd 5170 48.1 + 20.0 Y 420 122 + 38.8
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アニオンコーティング
体積比 粒径 (nm)
Zeta-potential (mV)
Sm/ch 1/12 165 -17.3 Gd/ch 1/24 195 -20.3 Y/ch 1/12 211 -18.5
Milli-Q
ボルテックスで攪拌
10 min
粒径・Zeta電位測定
含ホウ素希土類金属酸化物水溶液
コンドロイチン硫酸ナトリウム
水溶液 (1 mg/mL) -Na+
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BNCT評価
2週間飼育
担がんマウスにSm only・Sm/ch・Gd/ch・Y/chの各溶液を200 μL投与
BALB/cマウスに50万cells/50 μLのcolon26細胞を右大腿部に注射
投与12時間後、京都大学原子炉実験所にて、中性子照射 5MW 18分 average fluence (thermal) : 4.2E + 12 n cm-2
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BNCT評価
マウス : BALB/c 細胞 : colon26 1 MW, 90 min average fluence (thermal) : 4.4E + 12 n cm-2
0
5
10
15
20
25
0 2 7 9 13 15 17 22 24 27 29 34
rela%v
e tumor volum
e
day
non treatment
irradia5on
Y/ch-‐500 ppmB cold
Y/ch-‐500 ppmB hot
BPA 500 ppmB
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BNCT評価(腫瘍増殖抑制効果)線量依存性
マウス : BALB/c 細胞 : colon26 照射強度 : 1 MW 照射時間 : 15 / 45 / 90 min
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 2 5 7 12 14 19 21 23 26 28 30
rela%v
e tumor volum
e
day
Y/ch 15min
BPA 15min
Y/ch 45min
BPA 45min
Y/ch 90min
BPA 90min
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BNCT評価(腫瘍増殖抑制効果)線量依存性
マウス : BALB/c 細胞 : colon26 照射強度 : 1 MW 照射時間 : 15 / 45 / 90 min
BNCT 効率
低
高0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 10 20 30 40
rela%v
e tumor volum
e
fluence (1011 cm-‐2)
BPA
Y/ch
中性子捕捉反応効率:Y/ch > BPA
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新聞掲載-1
化学工業日報(2013年8月23日)
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新聞掲載-2
日刊工業新聞(2013年8月29日)
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実用化に向けた課題
• 現在、含ホウ素希土類金属酸化物ナノ粒子の合成に成功し、中性子捕捉反応効率の向上に基づく高いBNCT効果を小動物実験にて確認した。
• 今後、薬剤の毒性・安全性について実験データを取得し、臨床試験に適用していく場合の条件設定を行っていく。
• 実用化に向けて、蛍光励起波長を近赤外領域とする技術を確立する必要もあり。
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企業への期待
• 未解決の安全性向上に関してはナノゲルや高分子コーティング技術により克服できると考えている。
• 毒性・安全性の確認など前臨床研究を支援して頂ける企業との共同研究を希望。
• 本技術はホウ素薬剤の中性子捕捉反応効率を画期的に向上可能であり、BNCT分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。
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本技術に関する知的財産権
• 発明の名称 :ホウ素中性子捕捉療法用組 成物およびその製造方法
• 出願番号 :特願2013-44160 • 出願人 :大阪市立大学、東海大学 • 発明者 :長﨑 健、冨田恒之
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関連する知的財産権
• 疎水性クラスター化合物の水溶化方法(特願2009-270801)
発明者:鈴木利雄・植田秀昭・長﨑健・切畑光統・沼田宗典・池田篤志
出願人:ダイソー(株)、大阪市立大学、大阪府立大学 他
• 水難溶性薬理活性物質の薬理活性を維持しながら水溶化する方法(特
願2009-270802)
発明者:鈴木利雄・植田秀昭・長﨑健・東秀紀・小島明子・湯浅勲
出願人:ダイソー(株)、大阪市立大学、大阪府立大学 他
• カルボラン修飾コウジ酸/シクロデキストリン包接錯体およびその製造
方法(特願2011-014388)
発明者:上原幸樹・切畑光統・長﨑健
出願人:ステラファーマ(株)、大阪府立大学、大阪市立大学
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産学連携の経歴
• 2004年-2006年 チッソ(株)と共同研究実施 • 2007年 JST地域イノベーション創出総 合支援事業に採択 • 2008年- ダイソー(株)と共同研究実施 • 2009年 JST地域イノベーション創出総 合支援事業に採択 • 2011年 JST A-STEP(FS探索)事業に採択
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お問い合わせ先
大阪市立大学
産学連携コーディネーター 井上 孝志
TEL 06-6605 - 3551
FAX 06-6605 - 3552
e-mail tinoue@ado.osaka-cu.ac.jp