farmakologická léčba bph · 2013. 10. 11. · bph histologicky: věk: 40 let 8 % 50 let 50 % 80...
TRANSCRIPT
Farmakologická léčba BPH
J. Krhut
FN Ostrava–Poruba
Anatomie DCM u muže
BPH vs. CaP
Epidemiologie BHP
BPH histologicky:
věk: 40 let 8 %
50 let 50 %
80 let 88 %
BPE (benign prostatic enlargement):
u 50 % mužů s histologickou BHP
BOO (benign oulet obstruction):
pouze část mužů s BPE
Berry SJ et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984, 132(3), 474-9.
Karcinom prostaty
incidence ca prostaty 73/100.000
v ČR cca 7.000 nových onemocnění ročně
nejčastější ZN u mužů – 17,9%
Benigní hyperplázie prostaty
Co vlastně léčíme?
Léčíme prostatu?
Léčíme symptomy?
Může za všechny symptomy prostata?
Jímací symptomy Mikční symptomy Postmikční symptomy
Urgence Slabý proud moči Odchod moči po ukončení mikce
Frekvence Přerušovaný proud moči Pocit neúplného vyprázdnění
Nykturie Nutnost tlačení při močení
Inkontinence Obtížné spuštění močení
Lower urinary tract symptoms LUTS
BPH vs. LUTS
Může za všechny symptomy dolních močových cest prostata?
Etiologie LUTS
Role urologa
vyloučit Ca P
léčit symptomy DCM
zpomalit progresi
Co nás zajímá před započetím terapie?
Jaké má pacient symptomy?
Má pacient subvezikální obstrukci?
Je pacient v riziku progrese subvezikální obstukce?
LUTS muži vs. ženy
Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.
LUTS muži vs. ženy
Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.
LUTS muži vs. ženy
Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.
LUTS muži vs. ženy
Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.
Obstrukční symptomy
Alfa-blokátory
α-blokátory
Relaxace
hladkého
svalstva hrdla
měchýře ?
inhibice alfa-1-receptorů v hrdle moč. měchýře – relaxace hladké svaloviny, pokles dynamické obstrukce
účinek na spinální úrovni
Blokátory 5-alfa-reduktázy
blokáda přeměny testosteron na dihydro-testosteron – primární androgen indukující růst prostaty
efekt – epiteliální atrofie, redukce objemu prostaty, pokles statické obstrukce
Efekt léčby
Alfa-
blokátory
Inhibitory
5-
reduktázy
Zlepšení symptomů/proudu
Počátek úlevy symptomů během
1–2 týdnů
Krátkodobá prevence progrese
symptomů
Udržení symptomatického
benefitu
Snížení objemu prostaty
Udržení snížení objemu prostaty
Snížení dlouhodobého rizika
akutní močové retence
a operace
Alfa-
blokátory
Inhibitory
5-
reduktázy
Zlepšení symptomů/proudu
Počátek úlevy symptomů během
1–2 týdnů
Krátkodobá prevence progrese
symptomů
Udržení symptomatického
benefitu
Snížení objemu prostaty
Udržení snížení objemu prostaty
Snížení dlouhodobého rizika
akutní močové retence
a operace
Čas Čas
Intenzita
benefitu
Intenzita
benefitu
Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Madersbacher S et al. Eur Urol 2007;51:1522–33. Roehrborn C, Heaton J.
Eur Urol Suppl 2006;5:716–21
Je BPE/BOO progresivní onemocnění?
International Prostate Symptome Score (IPSS):
Nárůst IPSS o 0,18 bodů ročně u mužů ve věku 40-79 let
Maximální průtok moči (Qmax):
Snížení Qmax o 2% ročně u mužů ve věku 40-79 let
Jacobsen SJ, et al: Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600
Jak lze definovat progresi u mužů s LUTS a BHP?
Zhoršování symptomů
Zvětšování prostaty (růst BOO) (?)
Zvyšování rizika závažných komplikací (retence moči)
Zvyšování rizika operační léčby
Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54; McVary KT. Clin Ther 2007;29:387–98
Jacobsen SJ, et al: Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600
Stanovení rizika progrese
obstrukce
muži s BPH ≥ 50 let
středně těžké až těžké příznaky (IPSS ≥12)
objem prostaty ≥ 30 ml
hladina PSA ≥ 1,5 ng/ml
Qmax ≤15 ml/sec
Kumulativní riziko progrese onemocnění
Progrese definována jako nárůst o 4 a více IPSS bodů oproti base-line, akutní
retence moči, inkontinence moči, renální selhání a infekce močových cest
Marberger M, et al: The MTOPS Study: New findings,new insights and clinical implications for the management of BPH.
Eur Urol Suppl 2006; 5: 628-633
CombAT – riziko močové retence nebo operace pro BPH
Vyšší výskyt akutní močové retence nebo operací pro BHP ve skupině s tamsulosinem byl zjevný od 8. měsíce a tento rozdíl se v čase zvětšoval až do 48. měsíce
Relativní snížení rizika o 66 % pro akutní močovou retenci nebo operaci pro BHP při kombinované léčbě v porovnání s tamsulosinem po 4 letech (absolutní snížení rizika o 7,7%)
Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–31
Roehrborn J Urol 2008
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 měsíc
tamsulosin
-4,8 -4,5 -4,4 -4,3 -4,5 -4,4 -4,7 -4,5
dutasterid
-2,8 -3,4
-4,0 -4,2
-4.8 -4.9 -5.0 -4.9
kombinace
-4,8 -4,8 -5,4 -5,6
-6,0 -6,0 -6,2 -6,2
p<0,001 combination vs. dutasterid
p<0,001 combination vs. tamsulosin
Změn
a IP
SS
bo
dy
-4,9 -5,0 -4,9
Změna IPSS
Kombinace signifikantně více zlepšila příznaky
vs. dutasterid od 3. měsíce, vs. tamsulosin od 9. měsíce
Zlepšení Qmax
Roehrborn et al. J Urol 2008
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0 6 12 18 24 Treatment month
Změn
a Q
max
m
l/s
p<0.006 combination vs. tam
p<0.006 combination vs. dut
1.2 0.9
1.1 0.9
tamsulosin dutasterid
1.5 1.8 1.9
1.2
kombinace
2.0 2.0 2.3 2.4
Kombinace signifikantně více zlepšila Qmax vs. obě monoterapie od 6. měsíce
2,4
1,9
0,9
Redukce objemu prostaty
*p<0,001 Combination vs. Tamsulosin
Red
ukc
e o
bje
mu
pro
stat
y
ve 2
4. m
ěsíc
i v %
kombinace
dutasterid
tamsulosin
-28,0 -26,9 -30
-25
-20
-15
-10
-5
0 0*
Roehrborn et al. J Urol 2008
Redukce objemu tranzitorní zóny
-22,8
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
Red
ukc
e o
bje
mu
tra
nzi
torn
í zó
ny
ve
24
. měs
íci v
%
8,8*
-23,4
kombinace
dutasterid
tamsulosin
*p<0.001 Combination vs. Tamsulosin
Roehrborn et al. J Urol 2008
Guidelines
Alfa-blokátory 5ARI Kombinační léčba
(alfa-blokátor + 5ARI)
EAU
U pacientů se středně
těžkými až těžkými
příznaky BHP.
U pacientů se středně těžkými až
těžkými příznaky BHP a zvětšenou
prostatou (> 40 ml); nebo zvýšeným PSA
(>1,4 - 1,6 µg/l).
5ARI mohou zabraňovat progresi
onemocnění s ohledem na AUR a
potřebu chirurgického výkonu.
U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky
BHP, zvětšenou prostatou (> 40 ml) a
sníženým Qmax (riziko progrese BHP).
Kombinovaná terapie není doporučována pro
krátkodobou terapii (< 1 rok).
AUA
U pacientů s obtěžujícími
středně těžkými až
těžkými příznaky BHP
(AUA-SI ≥8)
U pacientů s příznaky BHP
a prokazatelným zvětšením objemu
prostaty. 5ARI mohou být použity k
prevenci progrese LUTS a ke snížení
rizika močové retence a operace prostaty
v budoucnu.
Vhodná a účinná terapie u pacientů s
příznaky BPH a prokazatelným zvětšením objemu
prostaty, zvýšenou hladinou PSA, případně se
zvětšeném objemu prostaty při vyšetření
per rectum.
NICE (UK)
U pacientů se středně
těžkými až těžkými
příznaky BPH
U pacientů s příznaky BHP
a prostatou, která je odhadem větší než
30 ml nebo s PSA >1,4
ng/mL a u pacientů s vysokým
rizikem progrese.
U pacientů s obtěžujícími středně těžkými až
těžkými příznaky BHP a prostatou, která je odhadem
větší než 30 g, nebo hladinou PSA vyšší než 1,4
ng/ml.
Efekt léčby obstrukce
Není to málo, Antone Pavloviči?
Jímací symptomy
Obstrukce OAB
?
Jímací symptomy
Knutson T et al. BHP with coexisting overactive bladder dysfunction – an everyday urologic dilemma. Neurourol Urodyn 2001, 20(3): 237-47.
Sibley GN et al. The physiological response of the detrusor mucsle to experimental bladder outflow obstruction in the pig. Br J Urol 1987, 60(4): 332-6.
Van Venrooij GE et al. Correlation of urodynamic changes with changes in symptoms and well-being after transurethral resection of the prostate. J Urol 2002, 168(2): 605-9.
Laniado ME et al. Serum prostate-specigic antigen to predict the presence of bladdet outlet obstruction in men with urinary symptoms. BJU Int 2004, 94(9): 1283-6.
BOO je prokazatelná u 48-53% mužů s LUTS
BOO je relativně velmi řídká u mužů pod 50 let věku
Detruzorová hyperaktivita je prokazatelná pouze u 50% mužů s BOO
Detruzorová hyperaktivita prokazatelná u 43% mužů bez BOO
Jímací symptomy
Kaplan SA et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. Jama 2006. 296(19): 2319-28.
Eckhardt MD, van Venrooij GE, Boon TA. Symptoms, prostate volume, and urodynamic findings in elderly male volunteers without and with LUTS and in patients with LUTS suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2001, 58(6): 966-71.
Efekt alfa-blokátorů na redukci symptomů OAB je asi 35%
Jímací symptomy odeznívají po chirurgickém odstranění obstrukce v 50%
Opravdu za všechno může „prostata“?
Jímací symptomy
OAB
Stáří organismu
Stáří detruzoru
Obstrukce
Ischemie detruzoru
????????
Léky
Hormonální změny
Neurologické nemoci
Efekt anticholinergika
CNS
Měchýř
Anticholinergika v léčbě LUTS u mužů
J Urol 2006; 175: 999-1004
Anticholinergika v léčbě LUTS u mužů – bezpečnost
Autoři
Počet
pacientů ve
studii
Podávána léčba
Délka
léčby (v
měsících)
PVR (ml) Výskyt AUR IPPS QoL Mikční deníkUrodynamické
parametry
Athanasopoulus
et al. (2003) 50
Tamsulosin vs.
Tamsulosin +
Tolterodin 3 -4,2 0 NR
Zlepšení jen u
kombinované
terapie
(p=0,0003) NR
Qmax zlepšeno v obou
skupinách (p=0,0001;
p=0,02), PdetQmax
pokles jen u
kombinované terapie
(p=0,0082)
Lee et al. (2005) 211
Doxazosin vs.
Doxazosin +
propiverin 2
+20,7
(p=0,002) 0
Zlepšení v obou
skupinách (p<0,05),
jímací symptomy a
urgence zlepšeny
jen u kombinované
terapie
Zlepšení v obou
skupinách
(p<0,05)
Zlepšení polakisurií a
průměrného mikčního objemu
v obou skupinách, při
kombinované terapii zlepšení
výraznější.
Qmax zlepšeno v obou
skupinách (p<0,05)
Kaplan et. al
(2006) 879
Tamsulosin vs.
Tolterodine vs.
Tamsulosin +
Tolterodine vs.
Placebo 3
+25
(p<0,004)
7 pacientů (3
placebo, 2
tolterodine, 2
kombinovaná,
0 tamsulosin)
Zlepšení u
tamsulosinu a
kombinované
terapie (p=0,003;
p=0,007 vs. placebo),
Samotná léčba
tolterodinem bez
zlepšení IPSS
Zlepšení u
kombinované
terapie (=0,003
vs. Placebo)
UUI, počet urgentní episod,
polakisurie a nykturie zlepšeny
při kombinované léčbě
(p<0,005; p=0,003; p<0,001;
p=0,002 vs. placebo); UUI
rovněž zlepšena při samotné
léčbě tolterodinem (p<0,008 vs.
placebo); ve skupině
tamsulosinu bez signifikantního
zlepšení
Qmax a PVR
signifikantně nezměno
v žádné skupině
MacDiarmid et al.
2008) 420
Tamsulosin +
placebo vs.
Tamsulosin +
Oxybutinin 3
Frekvence
výskyt PVR
>300 ml
byla 2,9%
vs. 0,5%,
p=0,12 0
Signifikantní
zlepšení IPSS při
kombinované
terapii vs.
tamsulosin +
placebo (p=0,006)
Signifikantní
zlepšení QoL
při
kombinované
terapii vs.
tamsulosin +
placebo
(p=0,006) NR
Výskyt poklesu Qmax
pod 5ml/s nebyl v obou
skupinách statisticky
signifikantní 3,8% vs.
5,7%, p=0,49)
Shrnutí 1560* 2,86** 23 ml**
7/1560
(0,45%)
* celkem
** průměrná hodnota
Symptomy α1-blokátory Blokátory 5-AR Anticholinergika
BOO (low risc)
BOO (high risc)
OAB
OAB+ BOO
()
Léčebná doporučení
Jakou roli v léčbě BPH mají přírodní preparáty?
Extrakty saw palmetto, pygeum africanum
Jakou roli v léčbě BPH mají přírodní preparáty?
The guidelines committee is unable to make specific recommendations about phytotherapy of male lower urinary tract symptoms because of the heterogeneity of the products and the methodological problems associated with meta-analyses.
Nykturie
Je nykturie symptomem benigní hyperplázie prostaty?
Stížnost na nutnost jít se vymočit v noci
Každá nykturie je předcházena a následována spánkem
Nykturie
Je nykturie symptomem benigní hyperplázie prostaty?
Noční polyurie
hlavní příčina nykturie (70-80%)
definována jako abnormálně vysoká produkce moči během spánku (výdej >20% celkové diurézy u mladých a >33% u starých)
1. Abrams et al. Neurourol Urodyn 2004;23:466 2. Chang et al. Urology 2006;67:541–544; 3. Weiss et al. J Urol 2009:181:538
Europe1
n=845
Japan2
n=41 males only
USA3
n=934
NP Without NP
74%
26%
83%
17% 12%
88%
Noční polyurie u pacientů s nykturií
Noční polyurie
Příčiny
ICHS, hypertenze
chronická žilní nedostatečnost
syndrom spánkové apnoe
léky
stárnutí (porucha diurnálních rytmů, necitlivost k ADH)
…..
Léčba
režimová opatření, desmopressin
Desmopressin v léčbě noční polyurie
syntetický analog ADH
na renální V2 receptory má větší účinek než vasopresin
zvyšuje reabsorpci vody, koncentruje moč a snižuje její produkci
neovlivňuje V1 receptory- absence nežádoucích vasopresorických a uterotonických účinků
maximální sérové hladiny za 1,5 hod. po podání
klinická odpověď cca v 60%
restrikce večerního příjmu tekutin !!
Uri
ne
os
mo
lari
ty (
mO
sm
/L)
Osmolarity
0
300
600
900
1200
0 1 2 3 4 5
Plasma vasopressin (pg/mL)3
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Uri
ne
flo
w (
mL
/h)
Flow
Nørgaard et al. Neurourol Urodyn 2007;26:1008–1013
1. Lose et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1106–1113;
2. Mattiasson et al. BJU Int 2002;89:855–862
Me
an
nu
mb
er
of vo
ids/n
igh
t
Baseline Treatment (3-week double-blind phase)
p<0.0001 p<0.001
n=144 n=151
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Placebo Desmopressin 0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Placebo Desmopressin
Women1 Men2
Desmopressin v léčbě noční polyurie
0
50
100
150
200
250
300
Placebo Desmopressin
+24 min
+110 min
+37 min
+130 min
p<0.0001 p<0.001
n=144 n=151
Du
ratio
n o
f firs
t sle
ep
pe
rio
d (
min
)
0
50
100
150
200
250
300
Placebo Desmopressin
Baseline Treatment (3-week double-blind phase)
Women1 Men2
1. Lose et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1106–1113; 2. Mattiasson et al. BJU Int 2002;89:855–862
Desmopressin v léčbě noční polyurie
Závěry
Muži trpí nejen evakuačními, ale i jímacími symptomy
V etiopatogenezi LUTS není kauzální souvislost mezi jímacími LUTS a BOO (BPH)
Léčba BOO nedostatečně řeší jímací symptomy
Anticholinergika jsou účinná a bezpečná v léčbě jímacích symptomů u mužů
Nykturie je ve většině případů důsledkem noční polyurie
Děkuji za pozornost