Farmakokinetik non linier

Farrah bintang sabiti M.Farm.,Apt

Sumber Referensi

Shargel, L and Yu, ABC, 2005, Applied

Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 5th

Appleton & Lane, Connecticut

Hakim L, 2016,Farmakokinetika,Ed.2.

Yogyakarta

Tujuan

• 1. Mahasiswa mampu membedakan dan menentukan

dosis linier dan non linier

• 2. mampu mengenali fenomena dan menggunakan

rumus farmakokinetika nonlinier untuk penetapan

dan penyesuaian dosis setelah pemberian obat secara

intravena dan extravaskular

• 3. Mampu mengenali obat obat farmakokinetik non

linier

Introduction

• Model farmakokinetika non linier ,

---perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat

perubahan enzimatis pada proses adsorpsi, distribusi, atau

eliminasi obat, yang menyebabkan terbentuknya sistem jenuh

(penjenuhan)

---umumnya farmakokinetik nonliner terjadi pada peningkatan

dosis, atau pemakaian secara kronis

• Model farmakokinetka linier,

---parameter farmakokinetik tidak berubah dengan peningkatan

dosis atau pada pemberian berulang

Faktor penyebab farmakokinetk

non linier

a. Proses penjenuhan:

--Transportrans membran terpasilitasi

--Reaksi enzimatis/metabolisme berkapasitas terbatas

(konjugasi glisin dari salisilat, kunjugasi sulfat dari

salisilamid,

b. Perubahan patologik dalam proses: absorpsi,

distribusi dan eliminasi

Contoh obat yang menyebabkan

farmakokinetik non linier a. Absorbsi

• Riboflavin: kejenuhan transpor dalam dinding usus

• Griseofulvin: obat secara komperatif tidak larut

• Propanolol, Salisilamida: Kejenuhan “first pass” metabolisme pada dinding

usus dan hati

• Metoklopramida, Klorokuina: Efek farmakologik pada motilitas saluran

cerna

• Golongan pensilin: Kejenuhan peruraian dalam lambung atau sal. Cerna

b. Distribusi

• Fenilbutazon, Salisilat: kejenuhan ikatan protein plasma / jaringan

• Metotreksat: Kejenuhan transport masuk dan keluar jaringan

Cont...... c. Eliminas Ginjal

• Penisilin G: Sekresi aktif zAsam askorbat: Reasorpsi aktif

• Asam salisilat: Perubahan pH urine, kejenuhan ikatan protein plasma

• Aminoglikosida: Efek nefrotoksik pada dosis yang lebih tinggi

• Teofilina, Alkohol: Efek deuretik

d. Eliminasi selain Ginjal

• Fenitoin, Teofilina; Asam salisilat; Alkohol: Metabolisme kapasitas

terbatas; penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor, kejenuhan ekskresi

bilier

• Karbamazepin: Induksi enzim

• Asetamonifen: Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi

• Fenilbutazon: Kejenuhan ikatan protein

• Profanolol: Perubahan aliran darah hepatik

• Diazepam: Penghabatan metabolit

Parameter parameter 1. Waktu paro eliminasi (T½ eliminasi)

--waktu paro akan meningkat dg kejenuhan suatu enzim, tapi

pada eliminasi waktu paru akan berkurang krn terjadi

induksi oleh enzim biotransformasi

2. AUC

-- AUC dibawah tdk proporsionl dg peningktn dosis

3. Klirens (CL)

4. Kadar oba puncak dalam darah (C maxs)

5. Kadar obat dalam darah pada keadaan tunak ( Css)

• Pada dosis obat yang rendah

(kurva B), perubahan

konsentrasi dalam tubuh

mengikuti model

farmakokinetika linier,

namun jika

• Dosis ditingkatkan pada

sampai sekian kali lipat

perubahan tidak lagi

mengikuti model

farmakokinetika linier

(kurva c) → melainkan

menjadi nonlinier (kurva A).

Konsep kinetik saturasi

• Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi dapat

diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :

• dC/ dt : kecepatan eliminasi

• C : Kadar obat dalam darah

• Vmaks : Kecepatan eliminasi maksimum

• Km : Kapasitas sistem enzim metabolisme nilai sama dengan

kadar/ jml obat di dlm tubuh pada 0,5x Vmaks

Soal OBS C (M/mL) V (M/ml per menit)

1 1 0.500

2 6 1.636

3 11 2.062

4 16 2.285

5 21 2. 423

6 26 2. 516

7 31 2. 583

8 36 2.504

9 41 2.673

10 46 2.705

• V = VmCp 1 = Km 1 + 1

Km +Cp V Vm C Vm

• Pada percobaan uji penentuan laju reaksi

dilakukan pada berbagai rentang

konsentrasi obat pada soal diatas.

Line weaver–Burke plot

Kerugian: titik titik terlalu menumpuk

• y-intercept =1/V max

the slope = K M/V max.

Plot C/v versus C

• Didapat garis lurus

• slope = 1/Vmax

• Intercept =K M/Vmax

Plot v Vs v/C

• Slope : –K M

• Intercept : –K M

Penetapan Km dan Vmaks

• Nilai Km dan Vmaks pada pasien diperlukan sebelum

menentukan regimen dosis pada pasien,

• Nilai Km dan Vmaks dipengaruhi oleh usia, patologik pasien,

adanya senyawa yang mengganggu transpor / eliminasi.

• R = V maks.Css

Km+ Css

• R = dosis maintenance (dosing rate)

• Vmaks dan Km = Parameter non linieritas

• Css = kadar obat pada keadaan tunak

Metode langsung

• Digunakan jika ada 2 dosis

• Kombinasi 2 persamaan

Keterangan

• C 1 = konsentrasi plasma saat steady

state setelah dosis 1,

• C 2 = konsentrasi plasma saat steady

state setelah dosis 2,

• R1 = laju dosis pertama,

• R 2 = laju dosis kedua.

Konsentrasi steady state plasma

obat

• Saat steady state

• Laju metabolisme obat (v) = laju obat yg diberikan

R (dose/hari)

Karena dianggap linier, maka

Jika Km dan dosis yang diberikan diketahui, Css dapat

ditentukan dg persamaan :

Contoh

• Seorang pasien diberikan phenitoin dosis per

hari 300 mg da 400 mg selama beberapa hari

sampai tercapai dalam keadaan tunak. Kadar

tunak diperoleh berturut turut 9 dan 16 mg/L

• 1. tentukan nilai R dan Css

• 2. Buatlah plot antara R dan Css pada kertas

grafik normal dan tentukan nilai intership dan

slope.

contoh

• Konsentrasi fenitoin saat steady state, pada pemberian 300 mg obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika dosis ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css didapatkan setelah 35 hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari fenitoin pada pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap 1.???

1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis

2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css, lalu tentukan nilai intersep dan nilai slope

3. Dari kasus di atas, berapa dosis rate yg diberikan jika diketahui konsentrasi saat steady state 15 mg/L. ?

4. Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat ditentukan, mis: diketahui dosis rate yaitu 400 mg/hari

Selamat belajar, Sukses nak......