farmacoterapia do sangue ppt 2003 [somente leitura]...
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16/11/2009
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Prof. Adriana Godin
UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN
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� Formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial representa processo crítico para a manutenção da integridade vascular.
� Participação: plaquetas, vasos, proteínas da coagulação do sangue, anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinólise
� Coagulação: complexas interações entre proteases plasmáticas e seus co-fatores = formação da enzima TROMBINA = Converte o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel
� Participação:
� Via extrínseca: componentes do sangue, mas também elementos que usualmente não estão presentes no espaço intravascular
� Via intrínseca: iniciada por componentes presentes no intravascular
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� Serino-proteases dependentes da vitamina K = fatores II, VII, IX e X + Associadas a co-fatores = V e VIII
� No estado fisiológico não há formação e deposição de fibrina no intravascular em decorrência das propriedades anticoagulantes do endotélio, da forma inativa das proteínas plasmáticas envolvidas na coagulação e à presença de inibidores fisiológicos da coagulação.
� Perda do equilíbrio dinâmico das reações da coagulação = aparecimento de distúrbios hemorrágicos ou trombóticos
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� TFPI (inibidor da via do fator tecidual), proteína C (PC) e proteína S (PS) e antitrombina (AT)
� TFPI (inibidor da via do fator tecidual): proteína produzida pelas células endoteliais:
� Inibição do complexo fator VII/FT� Inibição do fator Xa
� Proteína C (PC) e proteína S (PS): ligada ao seu receptor no endotélio, é ativada após a ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina.
� Formação da PCa = inibe a coagulação clivando e inativando os fatores Va e VIIIa.
� Processo potencializado pela PS, que atua como um co-fator não enzimático nas reações de inativação
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�Antitrombina:
� Inibidor 1ª da trombina, exerce efeito inibitório sobre
diversas outras enzimas, incluindo os fatores IXa, Xa e
XIa e acelera a dissociação do complexo fator VIIa/fator
tecidual
� A molécula de heparan sulfato, proteoglicana presente
na membrana das células endoteliais, acelera as reações
catalisadas pela AT.
� A atividade inibitória da AT é também potentemente
acelerada pela heparina, um polissacarídeo linear
estruturalmente similar ao heparan sulfato.UNIFENAS - PROF. ADRIANA GODIN
� Glicosaminoglicano encontrado nos grânulos secretores dos mastócitos
� Cerca de 10 a 15 cadeias de glicosaminoglicano, contendo, cada uma, 200 a 300 unidades de monossacarídios, ligam-se a uma proteína central, produzindo um proteoglicano com massa molecular de 750.000 a 1.000.000 dáltons
� Síntese: polímero de resíduos alternados de ácido-D-glicurônico + N-acetil-D-glicosamina = sofre uma série de modificações: N-acetilação e N-sulfatação
� SULFATO DE HEPARAN – mesmo precursor da heparina, mas sofre menos modificação: menos grupos sulfato na estrutura
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� Pacientes com neoplasias malignas podem sofrer
sangramento relacionado com o sulfato de heparan
circulante ou com glicosaminoglicanos relacionados, que
provavelmente se originam da lise das células tumorais.
� HEPARINA: comumente extraída da mucosa intestinal
suína ou do pulmão bovino
� Preparados comerciais de heparina: Cerca de 150
unidades USP/mg
� Unidade USP: quantidade de heparina que impede a
coagulação de 1 ml de plasma ovino citratado durante
1h após adição de 0,2 ml de CaCl2 a 1%
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� 1.000 A 10.000 dáltons, 15 unidades de
monossacarídios
� Provocam um efeito anticoagulante, principalmente
através da inibição do fator Xa pela antitrombina, visto
que a maioria não tem um comprimento suficiente
para catalisar a inibição da trombina
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� Tratamento inicial da trombose venosa e da embolia pulmonar, em virtude de seu rápido início de ação. Em geral, administra-se concomitantemente um anticoagulante oral, e a heparina é mantida durante 4 a 5 dias para permitir que o anticoagulante oral exerça todo o seu efeito terapêutico.
� Pacientes com tromboembolia recorrente, a despeito de anticoagulação oral inadequada – podem beneficiar-se da administração de heparina a longo prazo.
� Preparados de heparina de baixo peso molecular –inicialmente aprovados para prevenção de tromboembolia venosa, são eficazes no tratamento da trombose venosa, embolia pulmonar e angina instável
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� Principal vantagem: perfil farmacocinético mais
previsível, que permite a sua administração subcutânea
em doses ajustadas com base no peso corporal, sem
necessidade do monitoração laboratorial. Menor
incidência de trombocitopenia induzida por heparina e,
possivelmente, menor risco de sangramento e de
osteopenia.
� Em contraste com a varfarina, a heparina não atravessa
a placenta e não tem sido associada a malformações
fetais; fármaco de escolha para anticoagulação durante a
gravidez.
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� Sangramento
� Trombocitopenia induzida por heparina
� Anormalidades das provas de função hepática: elevações discretas das transaminases hepáticas no plasma, sem aumentos nos níveis de bilirrubina ou na atividade da fosfatase alcalina
� Pode ocorrer osteoporose resultando em fraturas vertebrais espontâneas em pacientes que receberam doses terapêuticas integrais de heparina durante períodos extensos.
� A heparina pode inibir a síntese de aldosterona pelas glândulas supra-renais e, em certas ocasiões, provocar hiperpotassemia, mesmo quando administrada em doses baixas
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�VITAMINA K:
� Deficiência da vitamina K: tendência aumentada ao
sangramento. Comum a ocorrência: equimoses,
sangramento gastrintestinal e hemorragia pós-
operatória, pode ocorrer hemorragia intracraniana.
� A descoberta de uma proteína dependente da vitamina
K nos ossos sugere que as anormalidades ósseas fetais
associadas à administração de anticoagulantes orais
durante o 1º trimestre de gravidez (síndrome da
varfarina fetal) podem estar relacionadas com uma
deficiência da vitamina.
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� Antagonista da vitamina K
� Fatores da coagulação II, VII, IX e X e as proteínas
anticoagulantes C e S são sintetizados em grande
parte no fígado e são biologicamente inativos
� Ativos – necessidade da participação da vitamina K
� Varfarina em doses terapêuticas – diminui em 30 a
50%a quantidade total de cada um dos fatores de
coagulação dependentes da vitamina K sintetizado no
fígado
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� Impedir a progressão ou recidiva da trombose venosa profunda aguda ou da embolia pulmonar após um curso inicial de heparina
� Eficaz: prevenção de tromboembolia venosa em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica ou ginecológica, bem como na prevenção da embolização sistêmica em pacientes com infarto agudo do miocárdio, próteses de valvas cardíacas ou fibrilação atrial crônica.
� Antes do início da terapia: são efetuados exames laboratoriais
� Resultados são utilizados juntamente com a história e o exame físico do paciente para detectar defeitos hemostáticos capazes de aumentar o risco associado ao uso de anticoagulantes orais
� Exemplos: deficiência congênita de fatores de coagulação, trombocitopenia, insuficiência hepática ou renal, anormalidades vasculares.
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� Compostos naturais e derivados sintéticos do retinol com
atividade da vitamina A. Funções: visão, regulação da
proliferação e da diferenciação celular, crescimento ósseo,
defesa imune e supressão de tumores.
� Afeta a diferenciação epitelial normal – Vitamina A foi
investigada como um possível tratamento para os distúrbios
cutâneos, sendo logo abandonada por seus efeitos colaterais
desfavoráveis.
� Modificações moleculares – compostos com maior margem de
segurança:
� 1ª geração: retinol, tretinoína, isotretinoína e alitretinoína
� 2ª geração: acitretina
� 3ª geração: tazaroteno e o bexaroteno
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� Exerce seus efeitos sobre a expressão genética pela ativação de 02 famílias de receptores:
� Receptores do ácido retinóico (RAR)
� Receptores retinóides X (RXR)
� Membros da superfamília de receptores de hormônios tireóides/esteróides
� Complexidade adicional: cada receptor tem 03 isoformas – falta de seletividade dos retinóides = maiores efeitos colaterais
� Efeitos colaterais: pele seca, sangramentos nasais por ressecamento das membranas mucosas, conjuntivite e perda de pêlos
� Menos frequentemente: dor muscloesquelética, pseudotumorcerebral, e alterações do humor.
� Retinóides orais: potentes teratógenos e causam malformações fetais graves.
� Os retinóides sistêmicos devem ser usados com muito cuidado nas mulheres em idade fértil.
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�Tratamento de distúrbios inflamatórios da pele, doenças
malignas da pele, distúrbios hiperproliferativos,
fotoenvelhecimento.
�Retinóides tópicos: normalizar a ceratinização
desordenada dos folículos pilosos, reduzir a inflamação.
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� Tratamento da acne vulgar nodulocística grave.
� Notável eficácia na acne grave e pode induzir prolongadas
remissões após um único curso do tratamento.
� Normaliza a ceratinização no folículo sebáceo, reduz o
número de sebócitos com diminuição da síntese de sebo,
bem como o número de Propionibacterium acnes .
� Dose recomendada: 0,5 a 2 mg/kg/dia durante 15 a 20
semanas.
� Aproximadamente 40% dos pacientes sofrerão recaída,
habitualmente em 3 anos após o TMT, e poderão requerer
novo tratamento.
� Indicação: acne nodular recalcitrante e grave, acne
moderada que nano responde a antibióticos orais, acne
que produz cicatriz
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� Efeitos adversos dependentes da dose: secura das membranas mucosas, olhos secos, erupções eritematosos, conjuntivite
� Alteração das superfícies epidérmicas = pode facilitar a colonização por S. aureus e, raramente, a infecção subseqüente.
� Efeitos colaterais sistêmicos são menos significantes com o TMT a curto prazo
� Raramente ocorrem elevações transitórias das transaminases séricas
� Hiperlipidemia é freqüente� 25% dos pacientes apresentam aumento dos níveis de
triglicerídios e, menos, frequentemente, aumento do nível de colesterol e lipoproteínas de baixa densidade.
� Mialgias e artralgias são queixas comuns� Dores de cabeça
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� Anormalidades do SNC, cardíacas, timo e craniofaciais
� Abortamento em 33% das pacientes
� Durante o TMT e ainda por 1 mês após o seu término,
os pacientes não podem doar sangue
� Avaliações: hemograma completo, testes da função
hepática e determinação dos lipídios em jejum, antes
de iniciar o TMT. Os testes devem ser repetidos após
um mês de tratamento e daí em diante apenas se
ocorrerem anormalidades.
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