farmacología - usmler 2ed
TRANSCRIPT
-
LANGE
U S M LER OA D M A P
FARMACOLOGA
BERTRAM KATZUNG, MD, PhD
Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco
ANTHONY TREVOR, PhD
Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco
Traduccin: Dr. Camilo de la Fuente Sandoval
MXICOBOGOTBUENOSAIRESCARACASGUATEMALALISBOAMADRIDNUEVAYORKSANJUANSANTIAGOSAOPAULOAUCKLANDLONDRESMILNMONTREALNUEVADELHISANFRANCISCOSINGAPURST.LOUISSIDNEYTORONTO
-
Editor sponsor:JavierdeLenFragaCorreccindeestilo:AurelioGarcaMagaa Supervisordeedicin:CamiloHerasMartnez Supervisoradeproduccin:OlgaA.SnchezNavarrete
USMLEROADMAPPARAFARMACOLOGA
Prohibidalareproduccintotaloparcialdeestaobra,porcualquiermedio,sinautorizacinescritadeleditor.
DERECHOSRESERVADOS2007,respectoalaprimeraedicinenespaolpor,McGRAWHILLINTERAMERICANAEDITORES,S.A.deC.V.AsubsidiaryofTheMcGrawHill Companies,Inc.
ProlongacinPaseodelaReforma1015,TorreA,Piso17,Col.DesarrolloSantaFe,DelegacinlvaroObregnC.P.01376,Mxico,D.F.MiembrodelaCmaraNacionaldelaIndustriaEditorialMexicanaReg.Nm.736
ISBN 13: 978-9-70-106141-1
ISBN 10: 970-10-6141-1
TranslatedfromthesecondEnglisheditionofUSMLE RoadMap:PharmacologyCopyright2006,2003byMcGrawHillCompanies,Inc.AllRightsReservedISBN0071445811
1234567890ImpresoenMxico
09865432107 PrintedinMexico
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi- cacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha infor- macin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frma- cos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.
-
CO NT E NI DO
UsodelaserieRoadMapparaunarevisinsatisfactoria ............................................... vii
Agradecimientos .............................................................................. ix
Captulo1Principiosgeneralesdefarmacologa ..................................................... 1I.Definiciones1II.Principiosdefarmacocintica1III.Principiosdefarmacodinmica6IV.Regulacinydesarrollodefrmacos11Problemasclnicos11Respuestas13
Captulo2Farmacologadelsistemanerviosoautnomo............................................. 14I.Anatomaautonmica14II.Bioqumicadetransmisores14III.Fisiologadelaaccinautonmica17IV.Frmacoscolinomimticos20V.Frmacos colinolticosypralidoxima22VI.Simpatomimticos24VII.Bloqueadoresdeadrenorreceptores27Problemasclnicos29Respuestas30
Captulo3Farmacoterapiaparaenfermedadescardiovasculares......................................... 31I.Hipertensin31II.Anginadepecho36III.Insuficiencia cardiaca38IV.Arritmiascardiacas41V.Diurticosyotrosfrmacosqueactanenelrin44Problemasclnicos47Respuestas48
Captulo4Frmacosparaalergia,inflamacin,trastornossanguneoseinmunitarios ....................... 49I.Histaminayantihistamnicos49II.Serotoninayfrmacosrelacionados49III.Eicosanoides52IV.Frmacosantiinflamatoriosnoesteroideosyfrmacosutilizadosenfiebre,dolorleveydolordecabeza53V.Frmacosutilizadosenlagota54VI.Frmacos antilpidos55VII.Anticoagulantes, frmacosantiplaquetariosyfibrinolticos56VIII.Frmacosutilizadosenanemiasyotrostrastornosdeformacin sangunea57IX.Frmacosutilizadosenelasma59Problemasclnicos61Respuestas62
Captulo5Frmacosdelsistemanerviosocentral ................................................... 64I.Introduccinalosfrmacosparaelsistemanerviosocentral(CNS)64II.Sedanteshipnticos64III.Frmacos antiepilpticos(AED)68IV.Anestsicos generales71V.Anestsicoslocales72
iii
-
iv Contenido
VI.Relajantesdelmsculoesqueltico73VII.Frmacosparaelparkinsonismoyotrostrastornosdelmovimiento75VIII.Frmacos paralapsicosisyeltrastornobipolar77IX.Antidepresivos79X.Analgsicosopioides81XI.Frmacosdeabuso84Problemasclnicos85Respuestas87
Captulo6Hormonasyotrosagentesendocrinos ................................................... 89I.Frmacoshipotalmicosehipofisarios89II.Frmacostiroideos90III.Esteroides suprarrenalesyantagonistas91IV.Frmacosgonadales,antagonistaseinhibidores93V.Frmacospancreticos95VI.Frmacosqueafectanelmetabolismomineraldelhueso98Problemasclnicos99Respuestas101
Captulo7Agentesantimicrobianos:antibiticos ..................................................102I.Inhibidoresdelasntesisdelaparedcelular:penicilinas102II.Inhibidoresdelasntesisdelaparedcelular:cefalosporinas,carbapenemsyvancomicina104III.Inhibidoresdelasntesisdeprotenas:macrlidos,clindamicina,tetraciclinasycloranfenicol106IV.Inhibidoresdelasntesisdeprotenas:aminoglucsidos, estreptograminasylinezolida108V.Inhibidoresdelasntesisdecidoflico:sulfonamidasytrimetoprim110VI.Inhibidoresdelasntesisdecidosnucleicos:fluoroquinolonas112VII.Frmacosantimicobacterianos113VIII.Antimicrobianos diversos114Problemasclnicos115Respuestas117
Captulo8Frmacosantimicticos,antivricosyantiparasitarios...................................... 119I.Frmacosantimicticos119II.Frmacosantivricos121III.Frmacosantiparasitarios125Problemasclnicos127Respuestas131
Captulo9Frmacosantineoplsicoseinmunofarmacologa..........................................132I.Quimioterapia paraelcncer132II.Inmunofarmacologa137Problemasclnicos140Respuestas142
Captulo10Toxicologa......................................................................144I.Introduccin144II.Qumicosambientales144III.Qumicos delaagricultura145IV.Metalespesados146V.Manejodelenvenenamiento147Problemasclnicos149Respuestas151
Captulo11Temasespeciales..................................................................153I.Farmacologa gastrointestinal153
-
Contenidov
II.Vacunasyotrosmaterialesdeinmunizacin155III.Productosherbolariosysuplementosnutricionales156IV.Interaccionesfarmacolgicas159Problemasclnicos160Respuestas163
Apndice ...................................................................................165
ndicealfabtico .............................................................................173
-
Uso de la
Ser ie Road Map par a una r e v is in sa t isf actor ia
QueslaserieRoadMap?Sinosedisponedeuntutorpersonal,laserieUSMLERoadMapconstituyeelmejormtodo pararevisarlosconceptosprincipalesylainformacindelascienciasmdicas.
PorquesnecesariounRoadMap?Sepuedenconsultarconrapidezyfacilidadlasnotasyloslibrosdeanatoma;adems,esdegranutilidadparalapreparacindelUSMLEyotrosexmenes.
CmofuncionalaserieRoadMap?Formasinptica:vinculalosdatosenunmarcodereferenciaconceptualdetalmaneraquesecomprenden lasideasyseretienelainformacin.
Negritasycursivas:resaltan laspalabrasyfrasesparapoderrecordarconfacilidadlosconceptosrelevantes.
Explicacionesclaras:sehandepuradoatravsdeaosdeinteraccinconlosestudiantes.Destacados autoresredactaronelmaterial,seleccionadosporsuexcelenciaacadmicaosuexperienciaenlapreparacindeestudiantesparapresentardiversosexmenes.
Ilustraciones:ofrecenrepresentacionesgrficasquefavorecenlacomprensinymemorizacin.COR R ELACIN
CLNICA Correlacionesclnicas:vinculanlostemasconsusaplicacionesclnicasy,enconsecuencia, simplificantambinlacomprensinymemorizacin.
Problemasclnicos:ofrecencasosprcticospararesponderlaspreguntasdelUSMLEbasadasensituacioneshipotticas.
Explicacindelasrespuestas:constituyenherramientasdeaprendizajequepermitenreconocer fortalezasydebilidades.
-
Agradecimientos
Nuestras graciasaJasonMalley,KarenEdmonsonyReginaY.Brownporsusesfuerzoseditoriales
ix
-
1 1
PRINCIPIOS GENERALESFARMACOLOGA
I.DefinicionesA. Lafarmacologaeslacienciadelainteraccinaunnivelmoleculardelosqumicos
conlosseresvivos.B. Latoxicologaeselreadelafarmacologaquetrataconlosefectosindeseadosde
losqumicosenlosseresvivos.C. Losfrmacossonqumicosquealteranlafuncindelosseresvivospor interacciones a
nivelmolecular.Estoscambios funcionalessuelenserbenficos(teraputicos)otxicos.D. Lossitiosdeuninde los frmacossonloscomponentes delosseresvivoscon
losquelosfrmacos interactan. Silaunindeunfrmaco produce uncambiofuncional,elsitiodondeocurresellamareceptor.Sinohayalteracinenlafuncindespusdelaunindelfrmaco,selenombrasitiodeunininerte.
E.Lafarmacocinticadescribelasaccionesdelossistemasbiolgicosenlosfrmacos,incluyendolaabsorcin,distribucinyeliminacin.
F. Lafarmacodinmicadescribelasaccionesdetalladasdelosfrmacosenlossistemasvivos.
II. PrincipiosdefarmacocinticaA.Movimientodelosfrmacosenelcuerpo
1.Losfrmacos,paraque losabsorbaydistribuyaelorganismohumano, cruzanbarrerascomo laparedintestinalylahematoenceflica. Estorequieredifusinpasivaotransporteactivo.
2.Ladifusin pasivaatravsdemembranasdelpidosrequiereciertogradodesolubilidadenloslpidos.a.Lasolubilidadenloslpidosladetermina, enparte, lacarga elctrica dela
molcula.b.Paraloscidos ybasesdbiles (lascuales incluyen lamayor partedelosfrma
cos),lacargaesdeterminada porelpHdelmedio,deacuerdoconlaecuacindeHendersonHasselbalch:
Log (forma protonada/forma no protonada) pKa pH
donde laforma protonadadeuncido dbil carece decarga yesmsliposoluble.Laformanoprotonada deuna base dbil esmsliposoluble ycarecedecarga(fig.11).
3. Eltransporteactivodelosfrmacospormolculas acarreadorasespecialesocurresilosfrmacos seestructuranenrelacinconmolculasendgenas, como losaminocidosolosazcares.Algunos frmacosmuygrandesomuypolares(vitamina
1
CC
AA PP TT UU LL OO
11
DE
-
2 USMLERoadMapFarmacologa
Sangre pH = 7.4
Orina pH = 5.4
Membrana lipdica
Difusin lipdica
RNH2
(1 mg/L)
RNH2
(1 mg/L)
Forma soluble en lpidos
Henderson-
RN+H3
(1 mg/L)
RN+H3
(99 mg/L)
Forma insoluble en lpidos
Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un frmaco cido dbil o bsico dbil se equilibra separando regiones con diferente pH a travs de la membrana. Para una base dbil, como el frmaco hipottico que se muestra (pKa = 7.4), la regin con un menor pH (mayor concentracin de protones) atrapa ms frmaco porque la forma protonada contiene menos lpido soluble y no puede difundirse cuando regresa a travs de la membrana. La ecuacin de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentracin total de esta base dbil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentracin de equilibrio en la orina con pH de 5.4 ser 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicacin de pacientes con sobredosis: se acelera la excrecin acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base dbil, o alcalinizando si es un cido dbil.
B12,hierro) forman uncomplejo conlasprotenas ysetransportan activamentehaciaelinteriordelasclulasporendocitosis.
4.Eltamaodelamolculadelfrmacotambin afectaelmovimientodeunfrmacoatravsdelcuerpo.a.Lasmolculasmuypequeas (litio, alcohol ygases) sedifunden rpido alas
distintaspartesdelcuerpo.b.Lasmolculasdeprotena grandes (enzimas trombolticas ytoxina botulnica)
sedifundenpoco.B.Absorcin
1.Losfrmacospuedenadministrarsedirectoensusitiodeaccinoabsorberseporlacirculacin paradistribuirseasitiosdeaccindistantes.
2.Existennumerosasvasdeadministracin.a.Laadministracinintravenosa proveeabsorcininstantneaycompleta.
H+
H+
Efecto
Hasselbalch
-
Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa3
b. Lavaoraleslavadeadministracinms frecuente porsucomodidad; sinembargo, lamayor parte delosfrmacos presentan unaabsorcin lenta ymenoscompletaqueporotrasvas.
c.Lamayor partedelasotras vasdeadministracin(p.ej.,intramuscular, subcutneayrectal)caeentreambosextremos.
d.Lavatransdrmica,enlacualunfrmacodesdeunvehculo especialseliberalentamente,seutilizaparaobtenerunaaccinprolongada.
ABSORCINDEUN FRMACO
Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorcin de los frma-cos. Por ejemplo, la inyeccin intramuscular de frmacos disueltos en aceite provee una absorcin lenta; la ingesta oral de frmacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absor-cin lenta y continua.
3.Elefectodeprimerpasoserefierealaeliminacin queocurrecuandounfrmaco loabsorbeprimeroelintestinoypasaatravsdelhgadovalacirculacin portal.Comoelhgadoeselprincipalrganometabolizador defrmacosenelcuerpo, losmetabolizaconfacilidadlograndoungranefectodeprimerpasoyunabajabiodisponibilidad.
4.Labiodisponibilidad(F)paracualquiervadeadministracin secalculadeunagrficadeconcentracin plasmticacontraeltiempo.Elreabajo lacurvade laconcentracinplasmtica(AUC) seutilizaparacuantificarlaabsorcinhacialacirculacinsistmica:
F AUC(va)/AUC(IV )
C.Distribucin1.Unavezqueeltorrente sanguneoabsorbe losfrmacos, stossedistribuyen a
otrostejidos.2.Latasayextensindeladistribucindependedemuchosfactores.
a.Flujosanguneoaltejido:lostejidosconunaltoflujosanguneo (vsceras,cerebroymsculo) recibencantidadessignificativasdelfrmacoencortotiempo.Losrganosconunaperfusinpequea(huesoygrasa)lorecibenconmslentitud.
b.Tamaodelrgano:losrganosmuygrandes(p.ej.,elmsculoesqueltico)puedenabsorbergrandescantidadesdefrmaco siselepermite llegaralestadoestable.
c.Solubilidaddelfrmaco:losfrmacosconsolubilidad altaenlasgrasasalcanzan,enestado estable, concentraciones mayoresentejidos conungrancontenidograso(p.ej.,tejidoadiposoycerebro).
d.Unin:losfrmacosqueseunenamacromolculas enuntejidopueden tenerunadistribucin restringida.Porejemplo, losqueseunenvidosalaalbminaplasmtica (p.ej.,lawarfarina) puedenrestringirse coneficacia alcompartimientovascular.
e.Volumendedistribucin:elvolumen dedistribucin (Vd)deunfrmaco esunaconstanteproporcionaldefinidacomo
Vd = cantidad de frmaco en el cuerpo/concentracin plasmtica
D.Eliminacin1.Losfrmacosseeliminan(suaccinconcluye)enformasmoleculares inactivaspor
elmetabolismo oporexcrecin. Losmetabolitos delosfrmacos eventualmentesonexcretados,peroeltrminodesuaccinesdemayorimportancia.
2.Lamayorpartedelosfrmacos siguenunacintica deeliminacindeprimerorden,estoes,latasadeeliminacin esproporcionalalaconcentracin plasmtica(fig.12A).
CORRELACIN CLNICA
-
4 USMLERoadMapFarmacologa
A Eliminacin de primer orden B Eliminacin de orden cero
35
30
25
20
15
10
5
0
35
30
25
20
15
10
5
0
0 1 2
Tiempo (h)
3 4 0 1 2
Tiempo (h)
3 4
Figura 1-2. A, en la eliminacin de primer orden, la tasa de eliminacin es proporcional a la concentracin. B, tres frmacos siguen la eliminacin de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clnicas relevantes, y la aspirina y la fenitona a concentraciones altas o txicas. La tasa de eliminacin es constante durante la eliminacin de orden cero.
a. Slotresfrmacos clnicos importantes siguen unacintica deeliminacin deordencero(fig.12B), estoes,latasadeeliminacin esfijae independientedelaconcentracinplasmtica.
b.Lacinticadeorden ceroseaplicaaletanolentodas lasconcentracionesclnicasimportantes yalafenitonayaspirinaenconcentracionesaltas.
3.Laeliminacindelosfrmacosquesiguenuna cintica deprimerorden secaracterizaporladepuracin,Cl,unaconstantedeproporcionalidad. Ladepuracinsedefinecomo
CI tasa de eliminacin/concentracin plasmtica
4.Lavidamedia(t)deeliminacindelosfrmacosquesiguen aunaeliminacindeprimer ordensedefinecomoel tiempo requerido (despus deunadistribucin completa) paraquelacantidad defrmaco encualquier compartimientocaiga50%. Sepuedeobtener sisederivadelasgrficasdeconcentracinplasmticacontratiempo(fig.13),ocalcularlacomo:
t1/2 0.693 Vd / CI
5. Para lamayor parte delosfrmacos, laeliminacin selleva acabopormetabolismohepticooexcrecinrenal.a.Pocosfrmacossonmetabolizadosporlosriones.b.Laexcrecindefrmacosysusmetabolitosocurrecon regularidadporlaorina,
sinembargoalgunossesecretanporlabilis.c.Losgasesconfrecuenciaseexcretanporlospulmones.
6.Elmetabolismodelosfrmacos involucradosgrandesvasqumicas.a.LasvasdefaseIinvolucran alteracionesquehacen alfrmacomsreactivo y
capazdecombinarse congrupospolaresconjugados.
Conce
ntr
aci
n p
lasm
ti
ca (
C )
p
Conce
ntr
aci
n p
lasm
ti
ca (
C )
p
Resto de los frmacos
Etanol, altas concentraciones de fenitona, aspirina
-
5 Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa
4.0
3.0 Dosis
2.0 distribucin
1.0
Eliminacin, t 1/2
0.5
Fase de eliminacin 0.25
0.12
0.0625
0 4 8 12 24
Tiempo (h) (escala lineal)
36 48
Figura 1-3. Una curva tpica de concentracin plasmtica contra tiempo despus de una inyeccin intravenosa. Observe que el eje de la concentracin es logartmico. A un periodo inicial de distribucin rpida en los tejidos, la concentracin sigue un curso de eliminacin en lnea recta, y la vida media de eliminacin se determina midiendo el tiempo en una disminucin de 50 por ciento.
b.LasvasdefaseIIincluyenlaconjugacindeungrupopolar(sulfato, acetatoyglucuronato)alamolculadelfrmaco.
7. LafaseIdelmetabolismoconregularidad involucra aunoomsmiembrosdelagranfamiliadeenzimashepticasdelcitocromo P450(CYP450). Lasenzimasdelcitocromo catalizanlaoxidacin(lomsimportante), lareduccinylahidrlisis.
8. LosmiembrosmsimportantesdeestafamiliaCYP450(1A2,2C9,2D6y3A4)yotrossonsusceptiblesainhibicinporciertosfrmacosyaamplificacin(induccin)por otros.Lainhibicinoinduccin producen importantes interaccionesfrmacofrmaco.
E.Regmenesdedosificacin1.Elclculo delrgimendedosificacin requiere elconocimiento delaconcentra
cinplasmtica teraputica efectora ydelosparmetros farmacocinticosparaelfrmacoenelpaciente.
2.Ladosisdecargadebe llenarelvolumendedistribucindelfrmaco(Vd)paraalcanzarlaconcentracin plasmticaefectora(Cp):
Vd Cp Dosis de carga = F
Conce
ntr
aci
n s
ri
ca (
C)
(mg/m
l)
(esc
ala
logar
tmic
a)
Fase de
Distribucin
t 1/2
t1/2
Tejidos Sangre
-
6 USMLERoadMapFarmacologa
3.Ladosisdemantenimientodebesustituir alfrmaco queseeliminadelcuerpoatravs deltiempo paramantener unaconcentracin plasmtica efectora estable(Cp),locualinvolucraaladepuracin(Cl):
Cl Cp Dosis de mantenimiento F
a.Elintervaloenladosificacinparaunrgimendedosisdemantenimientoporlogeneral sebasaenlavidamediadelfrmaco,detalmaneraquelasconcentracionespicoyestacionariasnovarenenexcesodelaCpefectora.
b.Lamayor parte delosfrmacos orales seadministranunaomsvecesalda,raravezmsdecuatroveces.
c.Losfrmacos convidamediamuycorta seadministranporunavadiferente(p.ej., infusinintravenosa)oenfrmulasdeliberacinlentaoprolongada.
CORRECCINENLOSREGMENESDEDOSIFICACIN
La correccin en los regmenes de dosificacin puede ser necesaria en un paciente especfico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocintica.
La enfermedad afecta en forma significativa la depuracin de los frmacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad heptica o renal grave suelen presentar una disminucin en la depuracin de frmacos que se eliminan por estas vas.
En contraste, el volumen de distribucin rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.
CORRELACIN CLNICA
III.PrincipiosdefarmacodinmicaA.Tiposdereceptor
1.Losreceptoresdelosfrmacospuedendividirseencincogrupos.2.Estosgrupostienendiferenteslocalizacionesyefectos(cuadro11).
B.Interaccionesfrmacoreceptor1.Lamayorpartedelosfrmacos agonistas(activadoresdelreceptor)yantagonistas
(bloqueadoresdelreceptor) seunenalreceptorconenlacesdbilesyreversibles.2.Unos cuantos antagonistas forman enlacescovalentes fuertes,creandounaaccin
irreversible.C.Relacionesdosisrespuestagraduadas
1.Cuandounfrmacoantagonistaseaplicaendosiscrecientes aunsistemaquerespondemuybienylosincrementos enlaactividadsegraban,seobtieneentoncesunacurvadosisrespuesta(fig.14).Launindelfrmacoasusreceptores sigueunacurvasimilar.
2.Dospropiedadesimportantesdelfrmacosederivande:laconcentracinodosisparaelefectomximomedio(EC50oED50)yelefectomximo(Emx).a.LaEC50esunamedicindelapotenciadelfrmacoylaafinidad porsureceptor.b.ElEmxeslamedicindelarespuestamximaqueseesperadeunfrmacoen
estesistema.c.Lasmediciones quecorrespondenalasgrficasdeconcentracinunin sonKd
yBmx.D.Relacionesdosisrespuestacuantitativas
1.Cuando unaintensidad especfica deunarespuesta aunfrmaco debedefinirse ylasdosis requeridas para obtenerla semiden enunapoblacin grandede
-
7 Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa
Cuadro 1-1. Tipos de receptores de frmacos
Tipo de Receptor Accin Localizacin Ejemplos de frmacos
Esteroide Modula la expresin del gen en el ncleo celular
Citoplasma o ncleo Estrgeno, corticosteroide, hormona tiroidea
Canal inico Se abre para permitir la difusin inica
Membrana celular Acetilcolina (en el receptor nicotnico de acetilcolina)
Tirosina cinasa transmembrana
Fosforila protenas citoplasmticas
Membrana celular Insulina
JAK-STAT Activa una protena cinasa citoplasmtica (STAT)
Membrana celular y citoplasma
Citocinas
Unido a protena G Activa una protena G membranal que modula una enzima o un canal
Membrana celular Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarnico)
sujetos, lasvariaciones biolgicas resultan enunrango dedispersin deestasdosis (fig.15).
2. Ladosis definida puede tener unefecto teraputicootxico. Lacomparacin deladosismedia paraproducir unefecto txico seutiliza para determinar elndiceteraputico(IT).
100
50
0
0 0.5 5.0 50 500
Dosis (escala log)
Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logartmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta mxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto mximo es llamado Emx.
Cam
bio
en l
a f
recu
enci
a c
ard
iaca
(lati
dos/
min
)
Emx
EC50
-
8 USMLERoadMapFarmacologa
100
90
80
orcentaje acumulado que refleja un efecto
taje acumulado de muerte en
teraputico cada dosis
70 60
50
40
30
20
10
0 LD50 50
1.25 2.5 5.0 10 20 40 80 160 320 640
Dosis (mg)
Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biolgicas causan una dispersin de las dosis requeridas para producir una respuesta especfica en una poblacin. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto teraputico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto.
IT LD50/EC50
3.Elndice teraputicoenocasiones seutiliza eninvestigacin paracomparar laseguridaddediferentesmiembrosdeunafamiliadefrmacos.
E.Antagonismofrmacofrmaco1.Unfrmacoqueseuneaunreceptorsinactivarloactacomoantagonista.2.Demanera similar,unfrmacoqueseuneacualquierporcindelamolculadel
receptoryloinactivaporuna accin qumica, producirantagonismo alaaccindelosagonistas.
3.Antagonismofarmacolgicocompetitivo:launin reversibleaunreceptorqueessuperada porunagonista, aumenta elEC50medida delfrmaco agonistaperonotieneefectosobreelEmx(fig.16A).
4.Antagonismofarmacolgicoirreversible:silaunin irreversiblenoessuperadaacualquier concentracin delagonista disminuir enconsecuencia elEmx,pero noafectar laEC50 para losagonistas (fig.16B). Sinembargo, siexisten receptoressobrantes,laEC50sedesvahacialaderecha pordosispequeas delagonistahastaquetodoslosreceptoressobrantessebloqueen. IncrementosposterioresenladosisdelantagonistadisminuirnelEmx.
5.Antagonismofisiolgico:launindeunfrmaco antagonistaaunreceptorqueproduce elefecto opuesto alosdeotrofrmaco antagonistaqueacta comosegundo receptor sellama antagonismofisiolgico.Losefectos enelEmxyenlaEC50sonfarmacodependientes ydosisdependientes.
Porc
enta
je d
e indiv
iduos
que r
esp
onden
P Porcen
ED
-
9 Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa
A B
100 100
75 75
Efecto del
antagonista Efecto del
50 50
Agonista Agonista 25 25 antagonista antagonista
competitivo reversible
0 0
0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000
Dosis del agonista (escala log) Dosis del agonista (escala log)
Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e irreversible. A, un antagonista competitivo desva la curva graduada dosis-respuesta hacia la derecha pero no altera el efecto mximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto mximo pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes.
100
Agonista
75
50
Agonista parcial
25
0
0.0 0.1 1.0 10 100 1000
Dosis (escala log)
Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta. Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto mximo menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia de una concentracin fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).
Porc
enta
je d
el
mxim
o
Porc
enta
je d
el m
xim
o
Porc
enta
je d
el
mxim
o
total
A
gonista
ms un
sol
o
ir
an
tagonist
a
Agonist
a ms
sol
o
un
-
10 USMLERoadMapFarmacologa
ANTAGONISTAS FISIOLGICOS Los antagonistas fisiolgicos pueden ser muy efectivos y de accin rpida. Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de eleccin en la anafilaxis. En esta condicin potencial fatal, la adrenalina acta como antagonista fisiolgico a los leucotrienos y
otros mediadores que no actan en los receptores de adrenalina.
CORRELACIN CLNICA
6.Antagonismoqumico:unfrmaco queseunequmicamente aunagonista yevitaqueactesobresusreceptoresesunantagonistaqumico.
F.Efectodeagonistaparcial1.Algunos frmacosdeunamisma familiaseunenalmismo receptor,peronotodos
producenelmismoefectomximo(Emx).2.Losfrmacosqueproducenunmenor efectocompletoobservadoparaesesistema
dereceptores, auncuando seadministren dosisquesaturen completamente losreceptores,sellamanagonistas parciales (fig.17).
Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de frmacos
Tipo de prueba Propsito Sujetos
Pruebas en animales
Perfil farmacolgico
Determinar todas las acciones tiles y txicas del frmaco y sus mecanismos
Ratones, ratas, perros, otros
Toxicidad reproductiva
Determinar efectos teratognicos, mutagnicos y en la fertilidad
Ratones, ratas, conejos, otros
Toxicidad crnica Pruebas a largo plazo para efectos txicos Ratones, ratas, otros
Ensayos en humanos (requiere aprobacin de una solicitud IND1)
Fase 1 Determinar el rango de dosis til, la farmacocintica y los efectos txicos mnimos
25 a 30 voluntarios normales pagados
Fase II Determinar la eficacia del frmaco en la enfermedad blanco bajo condiciones altas de control
Cientos de pacientes con la enfermedad blanco
Fase III Determinar la eficacia del frmaco en la enfermedad blanco bajo condiciones de uso frecuente
Cientos a miles de pacientes
Comercializacin para uso en humanos (requiere aprobacin de una NDA2)
Fase IV Vigilancia de toxicidades que se reportan durante el uso normal
Pacientes
1 IND: la Solicitud de Exencin de un Nuevo Frmaco en Investigacin tramita el permiso para probar el frmaco en humanos.2 NDA: la Solicitud de Nuevo Frmaco tramita el permiso para comercializar el frmaco.
-
11 Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa
3.Losagonistas parciales queseunendemanera reversiblealosmismos receptores,actan comoantagonistas farmacolgicos competitivos cuando secombinan conagonistastotales.
IV.RegulacinydesarrollodefrmacosA. EnEstadosUnidos laFoodandDrugAdministration(FDA)eslaagenciaguber
namentalqueregula lascondiciones enquesedesarrollan,prueban ycomercializanlosfrmacosprevistosparausomdico.
B. Laspruebasde frmacos siguenunpatrn depruebas enanimales yensayos enhumanos(cuadro12).
C. EnEstadosUnidos, losfrmacosdeprescripcincontieneninstruccionescomplejasdeacuerdoasuuso.1. Algunos frmacos slo pueden comprarse conlasinstrucciones delapersonaque
prescribe(prescripcin).2. Los frmacosms simplesyseguros, losdeventalibrealpblico,secomerciali
zanparasuventasinnecesidaddeunaprescripcin.D.EnEstadosUnidos, losfrmacoscontroladossonconsideradosconunpotencial
significativoparausoilcito(debidoasupotencialadictivoyotrasrazones).1.Losfrmacoscontroladosseclasificandeacuerdoalpeligrosocialpercibido.2.Losfrmacoscontrolados claseI,queseemplean parainvestigacin, sonprohibidos
parasuprescripcinuotrouso.3.Losfrmacoscontrolados claseIIincluyenfrmacosaltamente adictivos(opioides
yestimulantesfuertes)que,sinembargo,tienenimportantesusosmdicos.4.Los frmacos controlados clasesIII,IVyVincluyen losquesonprogresivamente
menosadictivos.
PROBLEMASCLNICOSUnniode35kgconenfermedad cardiacarequieretratamiento inmediato conunfrmacoantiarrtmico, laprocainamida. Ellibro detextomenciona lossiguientesvaloresfarmacocinticos paralaprocainamida enunapersonade70kg:Vd:130L,Cl:36L/h,disponibilidadoral:83%yconcentracin teraputica:5mg/L.
1. Qu dosisintravenosadecargadebeadministrarse?A.180mg.B.225mg.C.270mg.D.325mg.E.783mg.
2. Qucantidad deinfusin intravenosa debeutilizarse paramantener laconcentracinteraputicade5mg/L?A.90mg/h.B.108mg/h.C.180mg/h.
-
12 USMLERoadMapFarmacologa
D.217mg/h.E.650mg/h.
3.Culeslavidamediadelaprocainamida previstaenestenio?A. 2.1h.B. 2.5h.C.3.6h.D.5.0h.E.10h.
Unacompaa estdesarrollandounnuevo frmaco paralahipertensinenpacientesambulatorios.Lascurvasdedosisrespuestaque semuestranenlafigura18sonelresultadodelaspruebasdeestefrmacoenanimales.
4.Culdelossiguientestrminosdescribemejoraestenuevofrmaco?A.Antagonista farmacolgicocompetitivocompleto.B.Antagonistafarmacolgicoirreversible.C.Agonistafarmacolgicocompetitivoparcial.D.Antagonistafisiolgico.E.Antagonistaqumico.
5.Culdelossiguientesnonecesitaterminarseantesdequeunfrmacopuedaprobarseenhumanos?A.Pruebasdetoxicidadagudaenanimales.B.Pruebasdetoxicidadreproductivaenanimales.C.AprobacindeunaSolicituddeExencindeunNuevoFrmacoenInvestigacin
(IND).D.AprobacindeunaSolicituddeNuevoFrmaco(NDA).
Cam
bio
en la f
recu
enci
a c
ard
iaca
(lati
dos/
min
)
100
dosis alta
50
del frmaco
0
Dosis (escala log)
Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta.
Isoproterenol solo a
Isoproterenol + dosis crecientes
Isoproterenol solo
Frmaco nuevo solo
-
13 Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa
RESPUESTAS1.LarespuestaesD.Estepacientetienelamitad delpesodeunadultopromedio, alquele
corresponden losvalores defarmacocintica dados.Portanto, elvolumen dedistribucinyladepuracinenestenioseaproximanalamitaddeestosvalores.Elfrmacoseadministraporva intravenosa asque labiodisponibilidad oralesirrelevante.Ladosisdecargallenaelvolumendedistribucinporloqueladosisrequeridaes
Dosis de carga Vd Cp (blanco) 130 L/2 5 mg/L 325 mg
2.LarespuestaesA.Paramantenerunaconcentracin plasmticaconstante, latasadeadministracinseigualaalatasadeeliminacin:
Tasa de infusin tasa de eliminacin (en estado estable) Cl Cp (blanco)
Enesteniode35kg,Cles18L/h,porloque
Tasa de infusin 5 mg/L 18 L/h 90 mg/h
3.LarespuestaesB.LavidamediasedeterminaporelcocientedeVdyCl:
t 0.693 Vd/Cl 0.693 130 L/36 L/h 2.5 h
4.LarespuestaesC. Lascurvas dosisrespuestamuestranqueelnuevofrmacotienelamisma accin cualitativa enlafrecuencia cardiaca queelagonista total isoproterenol.Elefectomximo delnuevofrmacoesmenoralqueseobservaenelisoproterenol,porloqueelnuevo frmaco actacomounagonista parcial enlosreceptores deisoproterenol (adrenorreceptores).
5.La respuestaesD.LaNDAes la solicitud formaldepermiso paracomercializarun
frmaco parausomdico general.stanopuedeprecederalacoleccindedatosclnicosperosesometeapruebasdespusdequelosensayosclnicoshansidocompletados.
-
14
ARMACOLOGADEL SISTEMA
VI UTNOMOI. Anatomaautonmica
A. El sistema nervioso autnomo (ANS) controlalasfuncionesinvoluntarias delcuerpo comolarespuesta pupilar alaluz,elfocovisual, lapresin sangunea, ladigestinylaexcrecin.1.ElANScontienecomponentessensoriales(aferentes)ymotores(eferentes).2.Losmsculos ytejidos inervados incluyen almsculoliso,msculocardiacoy
lasglndulas(fig.21).3.ElANSdifieredelsistemamotor somtico (voluntario)enquetieneunasinapsis
ganglionarenlavaeferente.B.ElANSsedivideensistemassimpticoyparasimptico.
1.Enelsistemasimptico,losganglios selocalizan cerca delacolumna vertebral,asque lasneuronas preganglionares soncortasylasposganglionares, largas.
2.Enelsistemaparasimptico, losganglios seencuentran prximosalosrganosinervados, asquelasneuronas preganglionares sonlargas ylasposganglionares,cortas.
II. BioqumicadetransmisoresA.Neurotransmisoresdelsistemanerviosoparasimptico
1.Laacetilcolinaeselprincipal neurotransmisordelmiembro motordelsistemaparasimpticoenlassinapsisdeclulasefectorasganglionaresyposganglionares.
2.Otras sustanciasqueseencuentranenlasvesculas transmisoras (trifosfatodeadenosina[ATP]ypptidos)funcionancomocotransmisores cuandoseliberaacetilcolina.
3.Laacetilcolinasintetizalacolina,lacualestransportadadesdeelespacioextracelularhacia laneurona, ylaacetilcoenzimaA(AcCoA)essintetizada enlamitocondriaenlaterminacinnerviosa(fig.22).
4.Laacetilcolinasebombeaalasvesculasdealmacenamientoconunacarreador,ypermaneceenlavesculahastaqueseliberaporlainteraccindeprotenasespecficasdemembranarelacionadasconlavescula(VAMP)conprotenasdelaterminacinnerviosadelamembrana celular,conocidas comoprotenasrelacionadasconelsinaptosoma(SNAP).
5.Laliberacindeltransmisorocurrecuandoelcalcioentraenlaterminacinnerviosa ydisparaunainteraccinentreVAMPySNAP,yproduce laformacindeunporo desde lavescula alahendidura sinptica extracelular.LatoxinabotulnicaesunaenzimaqueseuneaciertasVAMPoSNAP,yasbloquea laliberacindeltransmisordesde lasterminaciones nerviosascolinrgicas.
14
CC
F
AA PP TT UU LL OO
22
NER
OSO A
-
15 Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo
ACh N ACh
M Parasimptico
Msculo cardiaco y liso, clulas glandulares, terminaciones nerviosas
Mdula oblonga
ACh N
Simptico Glndulas sudorparas
ACh M
ACh N NE
, Simptico
Msculo cardiaco y liso, clulas glandulares, terminaciones nerviosas Mdula
espinal ACh N
D
D1
Simptico Msculo liso renal vascular
ACh N
Epi, NE ACh N Mdula suprarrenal
Somtico Msculo esqueltico
t
Figura 2-1. Diagrama esquemtico del sistema eferente autnomo. Adems de las fibras parasimpticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor.
6.Laterminacinde laaccindelaacetilcolina ocurre atravs dehidrlisis deltransmisorporlaacetilcolinesterasa,lacualseencuentraenlasinapsis.
USODELATOXINABOTULNICA La toxina botulnica se encuentra disponible como frmaco. Puede inyectarse en reas localizadas para
producir una inhibicin controlada de la liberacin de acetilcolina, til en el alivio de condiciones espsti-cas, reduccin de arrugas faciales y hasta en el control de la sudacin excesiva.
B.Neurotransmisoresdelsistemanerviososimptico1.Eltransmisorenlosgangliossimpticoseslaacetilcolina,peroeltransmisoren
lassinapsisdelasclulasefectoras posganglionares varaconeltejidoinervado.2.Para lasglndulas sudorparas termorreguladoras ypara algunas fibras vasodilata
dorasque lleganalosvasos sanguneos delmsculoesqueltico,laacetilcolinaeseltransmisorqueseliberadesde lafibraposganglionar.
3.Losprocesosdesntesis,almacenamiento, liberacinyterminacindeacetilcolinaenlasneuronas simpticas sonidnticos alosprocesos queocurren enlasfibrasparasimpticas.
4.Paralamayorpartedelostejidos,lanorepinefrina(noradrenalina)eseltransmisorqueseliberadesde lasfibrassimpticasposganglionares.
5.Sntesisdenorepinefrina:latirosina sebombea haciaelcitoplasmadelaterminacin nerviosaconunacarreador, eshidroxilada adopa (paso limitado porfrecuencia)yentoncesseconvierteadopamina.
CORRELACIN CLNICA
o
-
16 USMLERoadMapFarmacologa
COLINRGICA NORADRENRGICA Hemicolinio
Colina Tirosina
Tirosina Colina
+ Acetil-CoA Transportador TH
DOPA ChAT
ACh Dopamina Vesamicol
ACh NE
Ca2+ Ca2
+
+ +
ACh NE
Botulnica Captura 1 Guanetidina
Colina +
Acetato
Cocana, TCA
Difusin, metabolismo
ACh AChE
NE
Colinorreceptor Adrenorreceptor
Figura 2-2. Diagrama esquemtico de terminaciones nerviosas colinrgicas y noradrenrgicas tpicas.
a.Ladopaminasebombea hacia vesculas transmisoras donde setransforma ennorepinefrina (fig.22).
b.Lahidroxilacindetirosinapuede inhibirlaelfrmacometirosina.6.Ladopaminaylanorepinefrina recicladasebombeanhaciavesculasdealmace
namiento,donde selesprotegedelamonoaminooxidasa queseencuentra enlamitocondriadelaterminacinnerviosa.
7.Lanorepinefrina seliberadelaterminacin nerviosaporuna interaccindelcalcioconlasVAMP ySNAP, similaraloqueocurreenlasneuronas colinrgicas.
8.Lanorepinefrina nosemetaboliza enlasinapsis. Encambio, suaccin terminacuando regresahacialaterminacinnerviosa(selerecaptura)osedifundehaciafueradelasinapsis.
NEURONASSINTETIZADORASDENOREPINEFRINAYTOXINABOTULNICA Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endoctico para capturar a la
toxina botulnica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinrgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas.
CORRELACIN CLNICA
-
17 Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo
III.FisiologadelaaccinautonmicaA.Tiposdereceptorysegundosmensajeros
1.Los transmisoresqueseliberandelosnerviosautnomos activan receptores enlamembrana celularpostsinptica. Losprincipalestiposdereceptorparaacetilcolinaynorepinefrina (yagentesrelacionados)selistanenelcuadro21.
2.Losreceptores muscarnicos ydenorepinefrina seacoplan aenzimas efectoras ycanalesconprotenasG,lascuales traducen laactivacindelreceptor aunefectoenzimtico apropiadoparaeltipoparticulardeclulainvolucrada.
3.DespusdelaactivacindeunaenzimaefectoraporpartedeunaprotenaG,surgenlossegundos mensajeros (inositol,1,4,5trifosfato [IP3],diacilglicerol[DAG]yAMP cclico[cAMP]) paraproducirlaaccionesposterioresdelostransmisores.
4.Ademsdeactivaralosreceptorespostsinpticos,lostransmisoresactivanconfrecuenciareceptorespresinpticos(vaseModulacinpresinptica,msadelante).
B.EfectosdelaactivacindelANS1.Laactivacin decualquier seccindelANSpor logeneraldesencadena mltiples
efectos,enocasionesinvolucrandoatodoelcuerpo(cuadro22).2.Estosefectosproveenblancosteraputicosimportantesparafrmacosautnomos.
Lasnemotecnias frecuentesson:Efectossimpticos:pelearovolarEfectosparasimpticos:descansarydigerir
Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autnomos y frmacos relacionados.
Tipo de receptor
Efecto y segundos mensajeros Transmisor Protena G Localizacin
Acetilcolina Nicotnico Ninguna Ganglios Abre los canales de Na , de K , despolariza la clula
Muscarnico Gq Msculo liso, algunas glndulas
Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el cAMP, abre canales de K
Gi Msculo cardiaco
Norepinefrina 1 Gq Msculo liso, algunas glndulas
Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG
2 Gi Msculo liso, terminaciones nerviosas preganglionares, CNS
Disminuye el segundo mensajero cAMP
1, 2, 3 Gs Msculo liso y cardiaco, aparato yuxtaglomerular, adipocitos
Incrementa el segundo mensajero cAMP
-
18 USMLERoadMapFarmacologa
Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autnoma
rgano o tejido
Efecto de descarga simptica (tipo de receptor)
Efecto de descarga parasimptica (tipo de receptor)
Ojo Dilata la pupila () Contrae la pupila, enfoca para visin cercana (M)
Vas areas Dilata los bronquiolos (2) Contrae los bronquiolos (M)
Tubo GI Disminuye la motilidad (, 2) Aumenta la motilidad, secrecin (M)
Tracto GU Contrae los esfnteres, media la eyaculacin ()
Contrae las paredes de la vejiga (M), media la ereccin
Vasos Contrae las arteriolas en la piel y los vasos esplcnicos (), dilatacin en los vasos del msculo esqueltico (2)
Poco efecto
Corazn Acelera todos los marcapasos y la conduccin AV, aumenta la fuerza de contraccin (1, 2)
Disminuye la frecuencia sinusal y la conduccin AV, aumenta el periodo refractario AV (M)
Glndulas exocrinas
Aumenta la sudacin (M), salivacin (leve, )
Aumenta la salivacin de forma marcada, aumenta las secreciones lagrimal, gstrica, duodenal y pancretica
Efectos metablicos
Aumenta la glucogenlisis, cidos grasos en sangre, liberacin de renina, y la liberacin y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos ()
Poco efecto
Msculo esqueltico
Aumenta la fuerza (); causa temblor (2)
Poco efecto
C.Integracindeefectosautnomos1.Laintegracin delaaccin delANSenunsitioconlaaccin enotros sitios se
acompaa pormuchosprocesos, losmsimportantes sonlacompensacin delniveldelosrganosylamodulacin localpresinptica.
2.Losprocesos compensatoriosdelniveldelosrganos controlanelsistemacardiovasculary,enmenormedida,eltubogastrointestinal(GI)yeltractogenitourinario(GU).a.Enelsistema cardiovascular, lapresin arterial sanguneasevigila demanera
precisa conlosnervios barorreceptores. Cuandosuceden cambios (p.ej.,debidosaunfrmacoquedisminuyelapresin)existeuna fuerte respuesta compensatoriaparaintentar regresaralniveldepresinprevio.
b.EstasrespuestassonmediadasporelANSyporelsistemahormonal,esquematizadoenlafigura23.
3.Lamodulacinpresinpticadelaliberacindetransmisoressellevaacaboatravsdereceptoresenlasmembranas delasterminaciones nerviosas.
-
19 Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo
CENTRO VASOMOTOR (f)
Sistema nervioso autnomo
parasimptico
Sistema nervioso autnomo simptico
Barorreceptores
Resistencia vascular
perifrica
Frecuencia cardiaca
Fuerza contrctil
Tono venoso
Presin arterial media
Gasto cardiaco
Volumen expulsado
Retorno venoso
Volumen sanguneo
Aldosterona
Flujo/presin
sangunea renal Renina Angiotensina
Figura 2-3. Control autnomo y hormonal de la funcin cardiovascular. El circuito autnomo (parte superior) acta ms o menos rpido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal acta ms lentamente (horas a das). Este diagrama tambin se aplica a la accin de muchos frmacos cardiovasculares y diurticos (vase cap. 3).
a.Estos receptores responden alprincipal transmisor delnervioyaotrasmuchassustancias. Por ejemplo, lasterminaciones nerviosasqueliberan norepinefrina,hanmostrado tener adrenorreceptores2 ascomo receptores muscarnicos, dehistamina,serotonina,angiotensina,opioidesyotrosms.
b.Estosreceptores pueden sermoduladorespositivos o negativos, porejemplo,puedenaumentarodisminuirlaliberacindenorepinefrina.
ELRECEPTORPRESINPTICO2 El receptor presinptico 2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fr-
maco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor. La activacin de este receptor disminuye la liberacin de norepinefrina.
CORRELACIN CLNICA
Cir
cuit
o de
retr
oali
menta
ci
n h
orm
onal
Cir
cuit
o de
retr
oali
menta
ci
n a
ut
nom
o
-
20 USMLERoadMapFarmacologa
IV.FrmacoscolinomimticosA.Mecanismosyespectrodeaccin
1.Losfrmacosqueimitanalaacetilcolinapuedenactuarpordosmecanismos diferentes:activandoenformadirectalosreceptorescolinrgicosoinhibiendolaacetilcolinesterasa,conloquebloqueanlaaccindeterminacindelaacetilcolinaendgena.a.Aligualquelaacetilcolina, loscolinomimticosdeaccindirectapuedenser
afinesparalosreceptoresmuscarnicosylosnicotnicos, omsselectivos,yactivarslounodelosdos.
b.Loscolinomimticosdeaccinindirecta(inhibidoresdelacolinesterasa)sonamplificadoresqueactan slodonde laacetilcolina selibera delasreservasendgenas.Como resultadotienenpocoonuloefectoenlosreceptorescolinrgicosnoinervadospresentesenelendoteliodelosvasossanguneos.
2.Losprototiposyagentesrelacionadosselistanenelcuadro23.B.Accionesdeloscolinomimticosmuscarnicos
1.Ojo:elmsculo lisodelconstrictordelapupilayelmsculo ciliarestncontrados.Lapupilaestmiticayelojoenfocaenvisincercana.
2.Vasareas:elmsculo lisodelasvasareasestcontrado.Puedenexistirsibilancias.3.TractosGIyGU:elmsculo lisoestcontrado ylamotilidad aumentada. Los
esfnteresporlogeneralestnrelajados.4.Vasossanguneos:elmsculo lisodelamayor partedelosvasos tiene pocos co
linorreceptores, peroelendotelioquecubre losvasoscontienemuchos receptoresmuscarnicosnoinervados.a.Siestosreceptoresseactivanconuncolinomimticodeaccindirecta, lasclu
lasendotelialesproducenxidontrico,unpotentevasodilatador.b.Elxidontrico sedifundemuyrpido enelmsculo lisovascular contiguo
produciendorelajacin.c.Lapresinsanguneapuededisminuirdemanera significativayproducir re
flejosenlosbarorreceptores (fig.23).5.Corazn:alcoraznloinervaelnerviovago,elcualcausabradicardiayconduc
cinauriculoventricular (AV)disminuidaaldescargardemaneraactiva.a.Loscolinomimticos deaccin indirecta provocan unefecto similar, amplifi
candolosefectosendgenosdelaacetilcolina.b.Encontraste,loscolinomimticos deaccindirectaporlogeneralprovocansu
ficientehipotensinparadesencadenarunafuertetaquicardia compensatoria.
Cuadro 2-3. Frmacos colinomimticos
Mecanismo Afinidad del receptor Frmacos
Directo Ambos, muscarnico y nicotnico Acetilcolina, carbacol
Slo muscarnico Muscarina, pilocarpina, betanecol
Slo nicotnico Nicotina, succinilcolina
Indirecto Poco o nulo (se une a la colinesterasa) Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratin
-
21 Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo
6.Glndulasexocrinas:lasglndulas lagrimales, salivalesysudorparastermorreguladoras(ecrinas)sonestimuladas.
C.Accionesdeloscolinomimticosnicotnicos1.Gangliosautnomos:tantolosgangliossimpticoscomoparasimpticospueden
activarse. Lasacciones sobre rganos condoble inervacin (p.ej.,lapupila yelnodosinoauriculardelcorazn)sonimpredecibles.
2.Unionesneuromuscularesdelmsculoesqueltico:laapertura deloscanalesdeNa+ ydeK+ enlaplaca terminal produce ladespolarizacin einicia lascontracciones delasunidades delmsculo. Ladespolarizacin sostenida, lacualescausadaporagonistasnicotnicosdeaccin largacomo lasuccinilcolina,ocasionaelbloqueo delapropagacin deimpulsos desde laplaca terminal alamembranadelmsculoesqueltico,llevandoaunaparlisis.
D.Usosclnicos1.Loscolinomimticos seutilizaneneltratamiento delglaucoma.
a.Incrementan lasalidadelhumoracuosoporconstriccin delapupilayelmsculociliar,locualdisminuyelapresinintraocular.
b.Lapilocarpinaolafisostigminaseaplicandemanera tpicaparadisminuir latoxicidadsistmica.
2.Loscolinomimticos sonpara tratamiento delleoparaltico,unaprdida delaactividadperistlticaposibledespusdecirugaolesinneurolgica.a.Losmedicamentos producenunincremento predecible enlamotilidad, perodebe
tenersecuidadoydescartarunaobstruccinantesdeadministrarlos.b.Elbetanecololaneostigminaseadministranporvaoralosubcutnea.
3.Laretencinurinariaesotra complicacin delaciruga odeldao neurolgicoquedebe tratarseconcolinomimticos.Sisedescarta laobstruccin,elbetanecololaneostigmina sontratamientoseficaces.
4.Lamiasteniagraveesunaenfermedad autoinmunitaria,enlacual losreceptoresnicotnicosdelmsculoesquelticosedestruyenenformaprogresivayseproduceunadebilidadmusculargrave.a.Ladebilidadsecombateaumentandolaactividaddelaacetilcolinaendgena.b.Eledrofonio,uninhibidordecolinesterasadeaccinmscorta (15min), en
ocasionesseutilizaparadiagnosticar elpadecimiento,debidoaquealadministrarseporvaparenteral, produce unincremento rpidoyundiagnsticoaltoenlafuerzadelamusculaturavoluntaria.
c.Losinhibidoresdelacolinesterasadeaccinlarga(neostigmina,cercade4hopiridostigmina,cercade8h),porvaoralparatratamiento alargoplazo.
d.Loscolinomimticos deaccin directanoaportanbeneficioalgunoeneltratamientodelamiasteniagrave.
5.Otrosusos:losinhibidoresdelacolinesterasa,enespeciallosinhibidores deorganofosfatos(p.ej.,paratin), seutilizanmucho enlaagriculturacomo insecticidas.Laexposicindelosagricultoresaestosagentespuedeocasionarlestoxicidadgrave.
TRATAMIENTODELAMIASTENIAGRAVEYELGLAUCOMA En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomimticos de accin indirecta,
los cuales pueden salvar la vida. Los frmacos inmunosupresores tambin son importantes. El glaucoma es una enfermedad comn en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloquea-
dores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacolgico. Pueden emplearse colinomimticos pero no son frmacos de primera eleccin para el tratamiento del glaucoma.
CORRELACIN CLNICA
-
22 USMLERoadMapFarmacologa
E.Toxicidad1.Lastoxicidades deloscolinomimticos deaccin directa eindirecta sonsimilares,
perodebidoaque losinhibidoresdelacolinesterasaamplifican lasaccionesnicotnicasymuscarnicas delaacetilcolina endgena, seobservanmsmanifestaciones nicotnicas.Lastoxicidadesserecuerdanmejorconlamnemotcnica DUMBBELSS.DDiarrea, defecacin (unefectomuscarnico)U Urgencia urinaria (unefectomuscarnico)MMiosis(constriccindelaspupilas,unefectomuscarnico)BBE
Broncoespasmo(unefectomuscarnico)Bradicardia(unefectomuscarnico)Excitacin(delsistemanerviosocentral[CNS]ylosreceptoresnicotnicosdelmsculoesqueltico,seguidodedepresinposexcitatoriaobloqueo)Lagrimeo (unefectomuscarnico)Salivacin(unefectomuscarnico)Sudacin (unefectomuscarnico)
LSS
2.Laexposicin a insecticidas,poderosos inhibidoresdelacolinesterasa, comoelparatin,puede producir efectos fatalesmuypronto,yeldiagnsticoyuntratamiento rpidossonesenciales.
V. FrmacoscolinolticosypralidoximaA.Mecanismosyespectrodeaccin
1.Losbloqueadoresde receptoresmuscarnicossonantagonistas farmacolgicoscompetitivos quedesvan hacia laderecha lacurva graduada dosisrespuesta paralosagonistas.Laatropinaeselfrmaco prototipo(cuadro24)yexistenmuchosotrosfrmacosparasuusoclnico.
SOBREDOSISMUSCARNICA La sobredosis con frmacos antimuscarnicos como la atropina por lo general se trata de manera sinto-
CORRELACIN CLNICA
mtica. Si se requiere tratamiento farmacolgico, el antdoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibi- dor de la colinesterasa.
2.Losbloqueadoresde receptoresnicotnicosincluyen dosgrupos separados defrmacos que bloqueandemanera selectiva losgangliosolaunin neuromuscularenelmsculoesqueltico.a.Losbloqueadoresdelosganglios seusanraravez,perolosneuromusculares
(cap.5)sonmuy importantesenlaanestesiologamoderna.b.Losbloqueadores nicotnicosactan como antagonistas farmacolgicoscom
petitivos.B.Accionesytoxicidadesdelosbloqueadoresmuscarnicos
1.CNS:endosisteraputicas,losbloqueadores muscarnicos producen sedacin,algunadisminucindelmareopormovimientoyunareduccineneltemblorparkinsoniano.Endosistxicaspuedencausaralucinacionesoconvulsiones.
2.Ojo:estosfrmacoscausanmidriasisycicloplejamarcadas. Inclusoendosisbajas,lospacientes conglaucoma pueden experimentar unincremento peligroso enlapresinintraocular.
3.Vasareas:losbloqueadoresmuscarnicos tienenpocoefectosobrelasvasareasnormales,peroesposibledisminuirelbroncoespasmoenalgunospacientesconasma.
4.TuboGI:lasdosis teraputicas elevadas disminuyen lahipermotilidadylasecrecindecido gstrico, pero seprefiere elusodeotros frmacos. Lasalivacin sedisminuyedemaneramarcadacondosisbajas.
-
Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo23
Cuadro 2-4. Algunos frmacos antimuscarnicos representativos
Frmaco Propiedades Usos
Atropina Soluble en lpidos, entra al CNS y al ojo fcilmente, duracin de accin de 4-8 h excepto el ojo, > 72 h
Disminuye las secreciones de la va area y el bloqueo AV; causa midriasis y ciclopleja; es un antdoto importante para la sobredosis por colinomimticos
Escopolamina Similar a la atropina, fuerte efecto antimareo por movimiento
Disminuye el mareo por movimiento; causa midriasis y ciclopleja
Benzotropina Entra fcilmente al CNS Tratamiento parkinsoniano
Glucopirrolato Entra de forma insuficiente al CNS, buen bloqueo muscarnico perifrico
Disminuye los efectos parasimpticos en los tractos GI y GU
Ipratropio Entra de forma insuficiente al CNS, vida media corta en sangre
Utilizado para asma por va inhalada
Oxibutinina Entra al CNS pero tiene un fuerte bloqueo muscarnico perifrico
Disminuye la urgencia urinaria, espasmo
5.TractoGU:lasdosismoderadas disminuyen eltono vesicalyprecipitan laretencinurinaria,enparticularenhombresmayores.
6.Sistemacardiovascular: endosis teraputicas nohayefecto sobre losvasos,peroporlogeneral ocurre unaumento enlafrecuencia cardiaca yenlavelocidad deconduccin AV debido abloqueo vagal. Endosis altas produce enrojecimientodelapiel(porunmecanismodesconocido).
C.Accionesytoxicidadesdelosbloqueadoresnicotnicos(cuadro25)1.Aunquelosbloqueadoresdenivel ganglionar entranmuypocoalCNS, tienenefecto
insuficienteonulo sobre launin neuromuscular, bloquean losganglios simpticos ylosparasimpticosporloquetienenunagranvariedaddeaccionesautnomas.a.Debidoaquedisminuyenlapresinsanguneademaneramarcada,seemplean
principalmenteeneltratamientodelahipertensin.b.Sinembargo, seutilizan pocoporque sustoxicidades autonmicassonmuy
pocotolerables (ciclopleja,hipotensinortosttica,estreimiento, retencinurinariaydisfuncinsexual).
2.Losbloqueadoresneuromuscularescompartendosmodelosdeaccin: elantagonismofarmacolgico competitivo delaacetilcolina olaaccin agonistaprolongadadetipoacetilcolina(vasecuadro57).a.Losantagonistas,tambinconocidoscomobloqueadoresnodespolarizantes,
queprevienen ladespolarizacinnormaldelaplacaterminal, selespuedensuperar aumentando laconcentracin deacetilcolina enlasinapsis (p.ej.,coninhibidoresdecolinesterasa).(1)Estosagentesseempleanconmucha frecuenciaenprocedimientosquirr
gicosdeduracinmediaylarga.
-
24 USMLERoadMapFarmacologa
Cuadro 2-5. Propiedades de algunos frmacos bloqueadores nicotnicos
Frmaco Propiedades Usos
Hexametonio Prototipo de bloqueador ganglionar, sin efectos en CNS
Ninguno (antihipertensivo obsoleto)
Trimetafn Bloqueador ganglionar de muy poca duracin, slo parenteral
Utilizado en urgencias hipertensivas
D-Tubocurarina Larga duracin (30-60 min), prototipo de bloqueador neuromuscular no despolarizante, liberador de histamina y bloqueador ganglionar dbil; requiere buena funcin renal para la eliminacin
Produce parlisis neuromuscular para ciruga, por lo general se requiere ventilacin mecnica
Succinilcolina Un agonista que causa bloqueo neuromuscular despolarizante, tiempo de accin muy corto (3-10 min)
Produce parlisis neuromuscular de muy corta duracin
(2)Lastoxicidades delosagentes nodespolarizantes consisten enhipotensin(por laliberacindehistaminayelbloqueo ganglionar) yporunbloqueoneuromuscular excesivoquerequiereapoyorespiratorioprolongado.
b.Lasuccinilcolina,unagentedespolarizante,esunagonistaquecausadespolarizacinprolongadadelaplacaterminalneuromuscular ybloquea laconduccindelosimpulsosalamembranamuscularprovocandoparlisis.(1)Lafasededespolarizacin(faseI)nopuedesuperarseorevertirse.(2)Despus deunperiodo variable, laparlisis queproduce lasuccinilcolina
seconvierte auntiponodespolarizado (fase II)ypuede revertirseconlaadministracindeinhibidoresdelacolinesterasa.
(3)Unmayor empleo desuccinilcolinacontribuyeafacilitar laintubacinyaotrosprocedimientos decortaduracin.
(4)Latoxicidaddelasuccinilcolinaproduceunaumentodelapresinintraabdominal,arritmiasydolormuscularposoperatorio.
D.Pralidoxima:unregeneradordelacolinesterasa1.Lapralidoximaseutilizacomo unantdoto encasosdeenvenenamiento grave
porinhibidoresdelacolinesterasaqueproducenelempleodeinsecticidasorganofosforados(laatropinatambinseutilizaentodos loscasosdeenvenenamientoporinhibidoresdelacolinesterasa).
2.Lapralidoxima,unantagonistaqumico,poseeunamuyaltaafinidadconeltomodefsforo delosinsecticidas. Secombina conel fsforo rompiendolosenlacesentreelinsecticidaylaenzimacolinesterasayregenerandolaenzimalibre.
3.Lapralidoxima seutiliza eninfusin intravenosa durante lasprimeras24a48hdespusdelaexposicinainsecticidas.
4.Toxicidades:lasobredosispuedecausardebilidadmuscular.
-
25 Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo
VI.SimpatomimticosA.Clasificacin:accindirectaeindirecta
1.Losfrmacos simpatomimticosdeaccindirecta se combinan cony activanadrenorreceptores (receptores adrenrgicos; algunos ejemplos incluyen lascatecolaminasepinefrina, norepinefrina,dopamina eisoproterenol.
2.Lossimpatomimticos deaccinindirectaproducenunaumentoenlanorepinefrina(o,enelCNS,dopamina)enlasinapsis,loqueasuvezactivalosadrenoreceptores.Estoocurrepordosmecanismos.a.Lasanfetaminasylaefedrinadesplazanaltransmisordelasreservasdentro de
laterminacinnerviosa.b.Lacocanaylosantidepresivostricclicosinhibenlarecapturadeltransmisor
enlaterminacinnerviosadespusdesuliberacin.B.Clasificacin:selectividaddereceptores
1.Cadaunadelastresmayores familiasdeadrenorreceptores comprendenmuchostiposdiferentesdereceptores.a.Losreceptores estndivididosendosgrandes familias,1 y2.Losagonis
tasprototiposelistanenelcuadro26.b.Losreceptores sedividenentresfamilias:1,2y3(cuadro26).c.Losreceptores dedopaminasedividenencincofamilias:deD1aD5.Slolas
familiasD1yD2sehanrelacionadoconfuncionesmayoresenlostejidosperifricos,perolascinco jueganpapelesimportantes enlafuncindelCNS.
C.Accionesaniveldelosrganos1.CNS:alcontrario delascatecolaminas, lamayor parte delosagentes actan de
maneraindirecta,como lasanfetaminas,atravsdelabarrerahematoenceflica.a.Losagentesdeaccin indirecta producen unasecuenciadeefectos estimulantes
dosisdependiente, quevadesde elalertamiento leveylareduccin delafatigahastaunaelevacindefinitivadelestadodenimo,insomnio,anorexiamarcadayeuforia.
b.Aunquenoestndeltodo entendidas, estasaccionesenelCNSseencuentranmscercanasenrelacinconlaliberacindedopaminaqueenlaliberacindenorepinefrina.
2.Ojo:laactivacin delosreceptores1enelmsculo dilatadordelapupilaproducemidriasis.
3.Vasareas:laactivacindereceptores2ocasionabroncodilatacin.4.TuboGI:tantolosreceptores comolos median ladisminucin delamotilidad.5.TractoGU:losreceptores1medianelaumentodeltonodeesfnterenlavejigay
laprstata;losreceptores2medianlarelajacinuterina.6.Vasossanguneos: vaseelcuadro27paraestosefectos.7.Corazn:losreceptores (los1y2)median lacontractilidad miocrdica au
mentadaylafrecuencia cardiaca incrementada. Losefectosnetosdelossimpatomimticos sobre lafrecuencia cardiaca dependen delosreflejos evocados porloscambiosenlapresinsangunea,comoseindicaenelcuadro27.
8.Otrosefectos:losreceptores medianlaglucogenlisisylahiperglucemia.a.Losnivelessanguneosdeinsulinaydecidosgrasoslibresaumentan.b.Puedeocurrirhiperpotasemia seguidadehipopotasemiayleucocitosis.c.Enelmsculo esqueltico losagonistas2producen temblorconcasitodas las
dosis,ylosagonistas puedenaumentarlafuerzacondosisaltas.
-
26 USMLERoadMapFarmacologa
Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autnomos y sus propiedades
Segundo mensajero Receptor Prototipos Protena G Efectos
(todos) Norepinefrina, epinefrina, fenilefrina
Depende de la subfamilia
Depende de la subfamilia
Depende de la subfamilia
1 Midodrina Gq IP3, DAG Contraccin de msculo liso
2 Clonidina Gi cAMP Inhibicin de liberacin de transmisor, contrac-cin de msculo liso
(todos) Isoproterenol, epinefrina
Gs cAMP Depende de la beta subfamilia
1 Dobutamina Gs cAMP Estimulacin cardiaca, aumento en la libera-cin de renina
2 Albuterol Gs cAMP Estimulacin cardiaca, relajacin de msculo liso, glucogenlisis, temblor
3 Gs cAMP Liplisis
Dopamina (todos)
Dopamina Depende de la subfamilia
Depende de la subfamilia
Depende de la subfamilia
D1 Fenoldopam Gs cAMP Vasodilatacin
D2 Gi cAMP Inhibicin de la liberacin de transmisor
USOSDELOSSIMPATOMIMTICOS CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por dficit de atencin hipercintico, la nar-
colepsia y para disminuir el apetito. Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el frmaco de eleccin para el choque anafilctico. Los agonistas
2 (por inhalacin) son los frmacos de eleccin para el broncoespasmo asmtico agudo, y los agonis-tas se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca.
Vascular: los agonistas se emplean para disminuir el flujo sanguneo (para reducir el sangrado y la con-gestin y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguneo renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensin ortosttica idioptica.
GU: los agonistas se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de accin indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas 2 como la ritodrina y la
CORRELACIN CLNICA
-
27 Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo
Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomimticos en los vasos sanguneos, presin sangunea y frecuencia cardiaca
Efecto en el tono vascular en Efecto en la presin sangunea
Efecto en la tendencia cardiaca
Piel, vscera
Msculo esqueltico Frmaco Receptores Riones
Norepinefrina 1, 2, 1 () () (Reflejo)
Epinefrina 1, 2, 1, 2 () Variable
Isoproterenol 1, 2
Dopamina D2 (, en con- centracin mayor)
Variable
Fenilefrina 1, 2 () (Reflejo)
Albuterol 2
Los parntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeo.
terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretrmino, aunque su utilidad es controversial.
D.Toxicidades1.Lasanfetaminasylacocanatienenunaltopotencialadictivo,ysonfrmacos
controladosamenos que seanmezcladosconotrosagentes.Tambin puedenprovocarconvulsiones.
2.Todoslossimpatomimticospuedencausararritmiaseinfartoalmiocardio.3.Enconcentraciones sistmicas altas, losagonistas pueden causarunaccidente
cerebrovascularhemorrgico; enconcentracioneslocales altas pueden causar isquemiaaltejidolocalynecrosis.
VII.BloqueadoresdeadrenorreceptoresA.Clasificacinyespectrodeaccin
1.Lamayorpartedelosbloqueadoresdeadrenorreceptores sonselectivosalosreceptores y.
2.Dos frmacosconaccionescombinadasseanalizancon losbloqueadores.B.Bloqueadores
1.Losbloqueadores selectivos1 (p.ej.,prazosn)yelbloqueadornoselectivofentolaminasonantagonistas farmacolgicos competitivos;estosbloqueos puedensersobrepasadosporgrandes concentracionesdeagonistas,locualpuedeproducirseporladescargadecatecolaminasdesdeunfeocromocitoma.
2.Elbloqueadornoselectivofenoxibenzamina esirreversibleensumododeacciny,portanto,seprefiereenelmanejodelfeocromocitoma.
3.Losbloqueadores previenen lacontraccin delmsculo lisoqueproducen demanera normal losagonistas endgenosoexgenos.
-
28 USMLERoadMapFarmacologa
a.Elmayor efecto cardiovascular que producen losbloqueadores esunadisminucinenlaresistenciaperifricaylapresinsangunea,queseacompaaconfrecuenciadetaquicardiarefleja.
b.Enpresenciadeconcentraciones altasdeepinefrina, losbloqueadores causanunainversin derespuesta alagonista enlapresin sangunea: larespuesta hipertensivanormal (mediada porreceptores)seconvierte enuna respuesta hipotensiva(mediadaporreceptores2).Este fenmeno nicosellamainversindeepinefrina.
c.Eneltracto GU, losreceptores median laconcentracin delmsculo lisoprosttico; losbloqueadores soncapacesdedisminuirlaobstruccinurinariaenloshombresconhiperplasiaprostticabenigna.
USODEBLOQUEADORES Los bloqueadores selectivos 1 se utilizan por va oral en la hipertensin esencial (primaria) y en la hiper-
plasia prosttica benigna. Los bloqueadores no selectivos se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma.
4.Toxicidades: todoslosbloqueadores causantaquicardia,unarespuestareflejaaladisminucin delapresin sangunea, aunque losbloqueadores noselectivoscausan unataquicardia msmarcada quelosbloqueadores 1 selectivos. Lafenoxibenzaminaylafentolamina causanmalestarGI;losagentes selectivos1 enocasiones suelen producir una respuesta hipotensiva postural exagerada despusdelaprimeraosegundadosis.
C.Bloqueadores 1.Losbloqueadores seutilizanenunagranvariedaddecondicionesy,portanto,se
producen conuna variedaddepropiedades.Todos losbloqueadores quetienenusoclnicosonantagonistasfarmacolgicoscompetitivos.
2.Elpropranololeselprototipodeunbloqueador antagonistacompleto.3.Elpindololeselprototipo deunagonista parcial yseutiliza exclusivamente
comounantagonista.Elatenololesunprototipodeantagonista1selectivo.4.Elcarvedilolyellabetalol promuevenaccionesdebloqueo y.5.Todosestosfrmacos seactivan porlavaoralymantienen periodos deaccin
intermedia.Algunostambinseemplean porvatpicaenelojo.6.Elesmololesunbloqueador demuycortaaccinqueseadministraporvapa
renteral.7.Losbloqueadores tienenimportantesefectosaniveldelosrganos.
a.CNS:losbloqueadores producenconfrecuencia sedacinyletargo,ydisminucinenlaansiedad.
b.Ojo: losbloqueadores disminuyen lasecrecin dehumor acuoso. Nohayefecto significativosobrelapupilaoelfoco.
c.Vasareas:losbloqueadores causan broncoespasmo marcado enpacientesconenfermedaddelasvasareas,enespecialasma.
d.Sistemacardiovascular: losbloqueadores disminuyen lafrecuencia cardiacaylaconduccinAVydecrecen lacontractilidadmiocrdica.Esto produceunareduccinmuytildelapresinsanguneaenpacienteshipertensos.
e.TractosGIyGU:losbloqueadores tienenpocoefectoenellos.f.Otros:losbloqueadores disminuyen eltemblor delmsculo esqueltico, la
liberacindeglucosaporpartedelhgado, laliberacindereninaporpartedelrinylosefectosdelahormonatiroidea.
CORRELACIN CLNICA
-
Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo29
EMPLEODELOSBLOQUEADORES
Los bloqueadores se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensin, la angina y las arritmias. El uso a largo plazo ha mostrado una disminucin en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvie-
ron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca. Los bloqueadores orales disminuyen el temblor familiar y el pnico escnico. Los bloqueadores tpicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma. Los bloqueadores intravenosos y orales son tiles en el tratamiento de la tirotoxicosis.
8.Toxicidades: losbloqueadores puedencausardepresin cardiaca sintomtica(bradicardia, bloqueo AV y disminucin enel gasto cardiaco) y broncoespasmograve enpacientes conasma. Laterapiacrnica produce una elevacinmoderadadelosniveles deglucosa, lpidosycido rico.Lossntomasdehipoglucemia (p.ej.,delasobredosisdeinsulina)seenmascaran.
CORRELACIN CLNICA
PROBLEMASCLNICOSUnadolescentesepresentaaldentista localparalaextraccindeunmolar impactado.Nuncaleaplicaron unprocedimiento dental yseencontraba tannervioso queeldentista nopudoadministrar elanestsico local. Portanto eldentista inyect unfrmaco sedante porvaintravenosa, elcual produjounefecto calmante inmediato. Eldentista enesemomentoadministr elanestsico ypudo realizarlaextraccin.Nohubo complicaciones yelsangrado fuemnimo.
Cuandoalpaciente selepidiqueregresaraalasaladeespera, sedesmayalponersedepie.Inmediatamente recobr laconciencia, pero tena taquicardia marcada cada vezqueintentabapararse.Despusde30mindedescanso los sntomas ortostticos seresolvieronyfuecapazdemarcharse.
1.Qumecanismocauseldesmayoenelpaciente?2.Qu efectodelfrmacosedantepudohabercausadoeldesmayo?3.Culdelossiguientesmedicamentos eselmsapropiadoparausooralenpacientesque
confrecuenciasedesmayancuandoselevantan?A.Epinefrina.B.Isoproterenol.C.Atropina.D.Efedrina.E.Prazosn.
Ungranjero entra alasaladeurgencias despusdeexponerse enelcampoauninsecticidaorganofosforado.Tiene sibilanciasymuestrasignosdebroncoespasmograve.
4.Culdelossiguientesnoseespera comosignodeenvenenamiento poruninsecticidainhibidordelacolinesterasa?A.Midriasis.B.Incrementoenlasalivacin.
-
30 USMLERoadMapFarmacologa
C.Aumentoenlosruidosintestinales.D.Urgenciaurinaria.E.Espasmosdemsculoesquelticoseguidosdeparlisis.
5.Culdelassiguientescombinaciones defrmacos debe emplearse eneltratamientodeestegranjero?A.Atropinayepinefrina.B.Epinefrinaeisoproterenol.C.Norepinefrinaypropranolol.D.Atropinaypralidoxima.E.Pralidoximaypropranolol.
RESPUESTAS
1.El desmayoocurreporungastocardiaco y unaperfusindelcerebroinadecuados.Eldesmayo transitorio deestetipoescomnqueaparezca debido alareservavenosalareservavenosaenlaspartesdependientes delcuerpoyunadisminucindelretornovenosoalcoraznenelmomentoenqueelsujetoselevanta.
2.Laconstriccin delasarteriolas ylasvenas delaspiernas esunreflejo postural impor
tantequemaneja elsistema nervioso simptico cuando losbarorreceptores marcan unacada enlapresin sangunea.Debido aquelosreceptores todava sonfuncionales, seobservaunataquicardiamarcada.Elfrmaco sedanteprobablemente tuvounefectosignificativodebloqueo.Unejemplodeestefrmacoeslaprometazina.
3.La respuesta es D. Los pacientescon hipotensin ortosttica crnicapuedentener
hipovolemia, lacualsetrataempleando frmacoshormonalesqueaumentan laretencindesal,tales como fludrocortisona. Lospacientes conunvolumen sanguneonormal, queesposiblepresenten disfuncin autnoma, setratanmejor conunagonista deaccinprolongadaporvaoralcomo laefedrina.
4.Larespuesta esA.Lospacientes quemuestran envenenamiento poruninhibidor dela
colinesterasapresentan elsndromeDUMBBELSS (vaseeltexto).Elefectoenelojoeslaconstriccinpupilar(miosis)noladilatacin(midriasis).
5.Larespuesta esD.Lospacientes conenvenenamiento poruninsecticida inhibidor delacolinesterasasiempredeben recibiratropinay,porlogeneral,tambinpralidoxima.
-
25
TERAPIAARA DADESCARDIOVASCULARES
I.HipertensinA.Gruposdefrmacosantihipertensivos
1.Lahipertensintieneconsecuenciasgraves,yconfrecuencia fatales,queincluyenembolia,infartoalmiocardioeinsuficienciarenal.
2.Lahipertensin setrata concuatro grandes gruposdefrmacos:diurticos,simpatopljicos,vasodilatadoresyantagonistasdeangiotensina(fig.31).
3.Estosfrmacossonmuyefectivosparadisminuirlapresinsangunea.B.Diurticos
1.Losdiurticos disminuyen lapresinsangunea,almenos,pordosmecanismos:lareduccindelvolumensanguneoylaalteracindeltonodelmsculolisovascular(vaseseccinVendiurticos).
2.Lastiazidas (p.ej.,lahidroclorotiazida)sonadecuadasparalahipertensin leveamoderada, peroserequieren losdiurticosdeasaparaeltratamientodelahipertensingrave(p.ej.,furosemida).
3.Lastiazidas seadministranporvaoral, ylosdiurticosdeasaporvaoral oparenteral, locualdepende delaurgencia delasituacin. Porejemplo, enlahipertensin maligna (hipertensin grave condao orgnico rpido progresivo), lafurosemidaseadministraporvaintravenosa.
4.Toxicidades:lastoxicidadessepresentanenlaseccinV,endiurticos.C.Frmacossimpatopljicos
1.Losfrmacossimpatopljicosdisminuyenladescargasimptica,osusefectos,enelsistemacardiovascular(fig.32).
2.Lossimpatopljicosdeaccincentralsonagonistas selectivos2.a.Laclonidina ylametildopasontilesenlahipertensinleveamoderada.b.Laclonidinaylametilnorepinefrina (elmetabolito activodelametildopa)ac
tivalosreceptores2deltallocerebral ydisminuye eltonosimptico, yportantoreduceelgastocardiacoy,enmenormedida,laresistenciaperifrica.
c.Laclonidina seactiva almomentoqueseingiere,mientras lametildopaesunprofrmacoqueconvierteelsistemanerviosocentral(CNS) enmetilnorepinefrina.Lametilnorepinefrina sealmacenaenlasvesculasdelasneuronas noradrenrgicasyseliberalentamente.
d.Eltiempodeaccindelaclonidina oralesde8a12hylapreparacin drmica,cercade7das.
e.Eltiempodeaccindelametildopa oralesde12a24horas.
31
CC
FAR
AA PP TT UU LL OO
MACOENFERME
33
P
-
32 USMLERoadMapFarmacologa
Simpatopljicos
Sistema autnomo simptico
Corazn
Diurticos
Rin
Renina Arteriolas
Aldosterona
Angiotensina
Vasodilatadores Antagonistas de angiotensina
Figura 3-1. Los sitios de accin de los diurticos, simpatopljicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de frmacos empleados para disminuir la presin sangunea.
f.Toxicidades:en lasdosisantihipertensivas comunes, la clonidina tieneunatoxicidad mnima, pero lasuspensin sbita puede causar hipertensin derebotegrave.Latoxicidaddelametildopa incluye sedacin, bradicardiay,demanerarara,anemiahemoltica.
3.Losbloqueadoresganglionaressonagonistasdel colinorreceptornicotnico(vasecap.2).a.Eltrimetafn,unagenteparenteral,esmuyraroqueseempleeenladisminu
cinrpidadelapresinarterialelevadagraveoparalainduccindehipotensincontrolada(lacualestilenalgunostiposdeciruga).
b.Eltrimetafnbloqueaelcanalnicotnicoenlasclulasautnomas ganglionaresyprevienelatransmisinsinptica.
c.Elfrmacoseadministraporinfusinintravenosacontinua, yeltiempodeaccinesdeunoatresminutos.
d.Toxicidades:eltrimetafn puedecausar hipotensin ortosttica marcada, visinborrosa,estreimiento yretencinurinaria.
4.Losbloqueadoresdelasneuronassimpticasposganglionares incluyenalareserpinaylaguanetidina.a.Lareserpina ylaguanetidina,quealteranelalmacenamientoylaliberacin
delanorepinefrinayotrosneurotransmisoresamina,seemplean raravez.b.Lareserpinabloquealacapturadecatecolaminasyde5hidroxitriptamina
(5HT)envesculasdealmacenamiento,mermando lasreservasdetransmisoresenlasterminaciones nerviosas.
-
33 Captulo3:Farmacoterapia paraenfermedades cardiovasculares
CNS (1)
Terminacin nerviosaadrenrgica (3)
Ganglios (2)
Corazn
Receptor- (4)
Terminacin nerviosaadrenrgica (3)
Vasos
Receptor- (4)
Figura 3-2. Los sitios de accin de los cuatro grupos de simpatopljicos: 1) agentes de accin central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simptica posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores.
c.Laguanetidinaevitalaliberacindelasvesculasdeltransmisory,demanerasecundaria, tambin reducen lasreservasdenorepinefrina.
d.Lareserpinaesactivaporlavaoralytieneunaduracinde12a24horas.e.Laguanetidina tambin seempleaporlavaoralytieneuntiempodeaccindevariosdas.
f.Toxicidades: lareserpinapuedecausardepresinpsiquitricagrave,asqueladosistiende alimitarse;elfrmaconodebeserutilizadoenpacientesdeprimidos.Lareserpinatambinpuedecausardiarrea,congestinnasalydisfuncinsexual. Laguanetidina nopenetra alCNS,perocausa lasmismas toxicidadesperifricasquelareserpina,ademsdehipotensinortostticamarcadayretencindesalyagua.
5.Losbloqueadoresdeadrenorreceptores incluyenelprazosn,eldoxazosnyelterazosn, loscualesseempleanenlahipertensinleveamoderada.a.Estos frmacos bloqueandemanera selectiva losreceptores1,causandouna
disminucinenlaresistenciaperifrica.b.Losbloqueadores selectivos1sonagentesactivosporlavaoralconuntiempo
deaccinde10a24horas.c.Toxicidades:puedensurgirhipotensinmarcadaocasionalenlaprimeradosis,
taquicardia leve,yretencindesalyagua.
-
34 USMLERoadMapFarmacologa
6.Losbloqueadoresdeadrenorreceptores sonmuy importantes comomonoterapiaparalahipertensinmoderadaytambin como partedelapolifarmaciaparalahipertensinmoderadaagrave.a.Estosfrmacos incluyenmltiples subgrupos:agentes1selectivos(p. ej.,
atenololymetoprolol),frmacosconpocosefectosenelCNS(atenolol),agonistasbloqueadores parciales(pindolol),bloqueadores quecarecendeefectosanestsicoslocales(timolol),frmacosconalgunaaccinvasodilatadora(carvedilol)ybloqueadores demuycortaduracin(esmolol).
b.Elesmololseutilizaparaurgencias hipertensivas yarritmiasagudas.c.Exceptoelesmolol(slointravenoso), losbloqueadores sonactivosporlava
oral,eltiempodeaccin varade6a24h(excepto paraelesmolol,elcualesactivopor15min).
d.Toxicidades: losbloqueadores puedencausarasma,bradicardia,bloqueoauriculoventricular(AV)einsuficienciacardiaca.Dentrodelastoxicidadesmenospeligrosasse incluyenlentitudmental,alteracionesen el sueo,disfuncinsexualyaplanamientoenlarespuestaalahipoglucemia.
D.Vasodilatadores1.Losfrmacosvasodilatadoressonimportantescomopartedelapolifarmacia paralahipertensingrave(cuadro31).Elsubgrupodelosbloqueadoresdeloscanalesdecalcio tambin seutilizaenlamonoterapiaparalahipertensinleveamoderada.
2.Lahidralazina seactivaporlavaoralytieneuntiempodeaccinde4a8horas.a.Toxicidades: lahidralazina causa taquicardia compensatoria moderada (lacual
seprevieneconreserpinaounbloqueador)yretencindesalyagua(lascualessedebenprevenirconundiurticodeasa).
b.Lahidralazinatambinpuedecausarlupuseritematososistmicoreversible.3.Elminoxidilseactivaporlavaoralyseconvierteasumetabolito activo, sulfatodeminoxidil.Sutiempodeaccinesde4a5horas.a.Toxicidades:elminoxidil causa taquicardia compensatoria grave (lacualdebe
prevenirseconunbloqueador)yretencindesalyagua(quesedebenprevenirconundiurticodeasa).
b.Elminoxidil causahirsutismo, locualimpulsaquesecomercialicecomounapreparacinenlocinpararestaurarelcabello(Rogaine).
4.Losbloqueadores(tipoL)deloscanalesdecalciocardiacosyvascularesbalanceados,comoelverapamiloyeldiltiazem,poseen unaeficacia similar paradeprimirelmsculo lisocardiacoyelvascular.
Cuadro 3-1. Mecanismos de accin del vasodilatador
Mecanismos de vasodilatacin Ejemplos de frmacos
Liberacin de xido ntrico Hidralazina, nitroprusiato
Apertura de los canales de potasio e hiperpolarizacin
Sulfato de minoxidil, diazxido
Bloqueo de los canales de calcio tipo L Bloqueadores de los canales de calcio(verapamil diltiazem, nifedipina)
-
35 Captulo3:Farmacoterapia paraenfermedades cardiovasculares
a.Seactivanporvaoral,convidamediade6a7horas.b.Toxicidades:ambos frmacos pueden causar taquicardia, bloqueo AV,insufi
cienciacardiaca,estreimiento yedema.5.Losbloqueadoresdeloscanalesdecalciovasoselectivosincluyenalasdihidro
piridinas(p.ej.,nifedipina), lascualesproducenunmayorbloqueoenlosvasosqueenelcorazndeloscanalesdecalciotipoL.a.Lasdihidropiridinas sonactivasporvaoralytienenvidamediade6a24horas.b.Toxicidades: lanifedipinadeliberacin inmediata causaunacada sbitadela
presin sangunea conunadescarga simptica compensatoria. Lasdihidropiridinas producen estreimiento yedema,ascomo(aunque estoesraro) bradicardia,bloqueoAVeinsuficienciacardiaca.
6.Losfrmacosparenteralesparalasurgenciashipertensivasincluyen alnitroprusiatoyaldiazxido, loscualesseaplicanporvaintravenosa.a.Elnitroprusiatoliberademaneraespontneaxidontricoenlasangre,seusa
ampliamenteenEstadosUnidos,mientraseldiazxido,queabreloscanalesdepotasio,seempleaconmenorfrecuencia.
b.Eltiempodeaccindelnitroprusiato esdepocos segundosyserequiere unainfusin intravenosa constante. Eldiazxido tieneuntiempodeaccindevariashorasypuedeadministrarsecon inyeccionesintermitentes.
c.Toxicidades:elnitroprusiato suelecausar hipotensin excesiva y taquicardia;puede ocurrir acumulacin demetabolitos cianuro ytiocianato. Eldiazxidoproduce taquicardia, retencindesalyaguaehiperglucemia.
E.Antagonistasdelaangiotensina1.Losinhibidoresde la enzima convertidorade angiotensina(ACE) (p. ej.,
captoprilyenalapril)seempleancomomonoterapiaenlahipertensinleveymoderada,ysonmuybenficosdurantelainsuficienciacardiacayladiabetes.a.Estosfrmacosbloquean laenzimaconvertidoradeangiotensina, conloque
disminuyenlasntesisdeangiotensinaIenangiotensinaII.b.Tambininhibenladegradacindelabradicinina,unpptidovasodilatador.c.LosinhibidoresdelaACEseactivan porvaoralypuedeningerirseunavez
alda,auncuandosuvidamediaesmuycorta(1a2h).d.Toxicidades:losinhibidores delaACEcausantos,daorenalenlaenfermedad
vascular renalnodiabticaydao renalgraveenelfeto (estncontraindicadosdemaneraabsolutaduranteelembarazo).
2.Losinhibidoresdelreceptordeangiotensina(p.ej.,losartn)seutilizanenpacientesquetoleranlosinhibidoresdelaACE.a.Estos frmacos bloquean losreceptoresdeangiotensina IItipoAT1enelcora
zn,losvasossanguneos, lacorteza suprarrenalylosriones.b.Losinhibidores delreceptor deangiotensina seactivan porvaoraly tienen
tiemposdeaccinde4a10horas.c.Toxicidades:losagentes inhibidoresdelreceptordeangiotensinacausanmenos
tosquelosinhibidores delaACE,peropueden conducir adaorenal enelfeto,porloqueestncontraindicadosdemaneraabsolutaenelembarazo.
MANEJO FARMACOLGICODELAHIPERTENSIN Los pacientes con hipertensin primaria o esencial son tratados con frecuencia con monoterapia (tra-
tamiento con un frmaco), por ejemplo, una tiazida, un bloqueador , un bloqueador de los canales de calcio o un inhibidor de la ACE.
CORRELACIN CLNICA
-
36 USMLERoadMapFarmacologa
El tratamiento es escalado a la polifarmacia (mltiples frmacos) si la monoterapia falla. Los frmacos se seleccionan de grupos diferentes para maximizar su efectividad y minimizar la toxicidad
(p. ej., un diurtico ms un simpatopljico ms un vasodilatador). La hipertensin de urgencia o maligna se relaciona con el riesgo de infarto al miocardio o accidente
cerebrovascular inminentes. Los pacientes son hospitalizados y tratados con un vasodilatador parenteral, un bloqueador y un diurtico de asa. La presin disminuye gradualmente en un periodo de varias horas, no de forma sbita, para prevenir los efectos isqumicos de una perfusin disminuida.
II. AnginadepechoA.Tiposdeangina
1.Laanginaesundoloropresivo, recurrente ygraveenelpecho,cuello,hombro obrazoque resultadelaisquemiamiocrdica causadaporunflujosanguneocoronarioinadecuadoparalasnecesidadesdelcorazn (fig.33).Lossntomasdelaanginasonatpicosdemanera frecuenteenlasmujeres.
2.Puede ocurrir cuando lademanda deoxgeno aumenta (anginadeesfuerzo)oporunacontraccin reversibledelaarteriacoronaria (anginavariable).
3.Elsndromecoronarioagudo(anginainestable) apuntahaciauninfartoalmiocardioinminente ysetratacomounaurgenciamdica.
B.Nitratos1.Lanitroglicerina,eldinitratodeisosorbideyotros nitratosorgnicosseem
pleantantoenlaanginadeesfuerzocomoenlaanginavariable.
Vasodilatadores, iacos
Requerimiento miocrdico de oxgeno
Flujo coronario
Ateroma, retorno venoso
Revascularizacin, frmacos vasodilatadores (para angina variable)
Figura 3-3. El balance de la demanda miocrdica (requerimiento de oxgeno) con el suministro (flujo sanguneo coronario). El tratamiento para la angina se dirige hacia la reduccin de la demanda miocrdica de oxgeno (disminuyendo la presin sangunea, la frecuencia cardiaca, la fuerza o el retorno venoso) o mejorando el flujo coronario (despejando o reemplazando los vasos bloqueados o dilatando las arterias contradas).
depresores card
Balance normal
PS, FC, fuerza,
vasoespasmo
-
Captulo3:Farmacoterapia paraenfermedades cardiovasculares37
Cuadro 3-2. Efectos de un frmaco o de frmacos combinados en las variables que determinan el requerimiento cardiaco de oxgeno1
Bloqueadores o blo-queadores de los ca- nales de calcio solos
Nitrato combinado y bloqueador de los ca-nales de calcio Variable Nitratos solos
Frecuencia cardiaca Aumento en el reflejo Disminucin Disminucin o sin efecto
Presin arterial Disminucin Disminucin Disminucin
Presin diastlica fi- nal y tensin de fibras
Disminucin Aumento Disminucin
Contractilidad Aumento en el reflejo Disminucin Disminucin o sin efecto
Tiempo de eyeccin Disminucin en el reflejo Aumento Sin efecto
1 Efectos indeseables (efectos que pueden aumentar el requerimiento cardiaco de oxgeno) se muestran en itlicas; los efectos benficos se muestran en negritas.
2.Estosmedicamentos sonvenodilatadoresqueactanporlaliberacindexidontricoenelmsculo lisodelosvasossanguneos.
3.Losnitratosdisminuyenelretornovenoso(precarga,presindiastlicafinal),tamaocardiacoyelconsumomiocrdico deoxgenoduranteladistole(cuadro32).
4.Tienenmenosefectos enlaresistencia vascular perifrica ypueden disminuir lapresinsangunea(poscarga).
5.Lanitroglicerinaintravenosaestilenelsndrome coronarioagudo.6.Losnitratos seencuentran disponibles enmuchas presentaciones, incluyendo la
sublingual,laoralyelparchetransdrmico.7.Toxicidades:losnitratos causan taquicardia,hipotensinortosttica ydolorde
cabeza. Eltratamiento conelparche transdrmicodenitroglicerina sesujeta aldesarrollodetoleranciaimportante,sipermaneceenlapielpormsde12horas.
NITRITOS Los nitritos (nota, no nitratos) rara vez se utilizan en la angina, pero se emplean en la aplicacin mdica
como antdotos para el envenenamiento por cianuro. C.Bloqueadoresdeloscanalesdecalcio
1.Elverapamilo,eldiltiazem, lanifedipina yotrasdihidropiridinascausanrelajacindelmsculolisoydepresincardiaca.
2.Seutilizan enlaprofilaxis delaangina deesfuerzo oenlavariable, perotienenpocoonulobeneficioenelsndrome coronarioagudo.
3.Losbloqueadoresdeloscanalesdecalcioactanenlaanginadeesfuerzoporvasodilatacinperifrica(disminucin enlaposcarga)yreduccineneltrabajocardiaco.
4.Previeneelvasoespasmoenlaanginavasoespstica.5.Toxicidades:pueden ocurrir efectos cardiovasculares excesivos (hipotensin, blo
queoAVybradicardia),estreimiento yedema.
CORRELACIN CLNICA
-
38 USMLERoadMapFarmacologa
D.Bloqueadores 1.Losbloqueadoresdeladrenorreceptor,comoelpropranolol,previenenlaan
ginadisminuyendolapresinsanguneayeltrabajocardiaco.2.Nosonefectivos enlaangina variable, pero smuyimportantes enlaangina de
esfuerzoyenelsndromecoronarioagudo.III.Insuficienciacardiaca
A.Fisiopatologa1.Lainsuficienciacardiaca(HF)esunaenfermedadprogresiva ymuyletalque
puede surgirdespusdeunahipertensindescontrolada,elinfartoalmiocardio,ladisfuncinvalvular,lamiocarditisvricayotrascondiciones.
2.Lasmanifestacionesprimarias incluyenunadisminucinen el gastocardiacoyrespuestascompensatorias desfavorablescomo unadescargasimpticaexcesivayretencindesalyagua(fig.34).
3.Loscambiosalargoplazoincluyen laremodelacin,lahipertrofiacardiacaylaapoptosisdelascl