farmacologia - princípios gerais
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Farmacologia
Princípios Gerais
Prof. André Walsh-Monteiro, M.Sc.
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Prof. André Walsh-Monteiro, M.Sc.
Farmacologia – Princípios Gerais
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Conceituação:
farmakos = droga, medicamento; logos = estudo (origem grega)
Estuda a forma que a função dos sistemas biológicos é afetada
pela ação de agentes químicos (drogas).
Ações desempenhadas pelos farmacologistas:
fazer a prospecção de drogas com uma determinada atividade;
determinar o modo de ação de drogas, e
medir a atividade de determinada droga.
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Terminologia:
Droga: composto biologicamente ativo, utilizado no
diagnóstico, cura, alívio ou prevenção de doenças.
Toxicologia: estuda os efeitos maléficos de substâncias
biologicamente ativas, utilizando para isso os mesmos princípios da
farmacologia.
Farmacodinâmica: estuda o mecanismo de ação das drogas.
Farmacocinética: estuda os mecanismos de absorção,
distribuição, metabolização e excreção das drogas pelo organismo.
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Terminologia:
Farmacoterapêutica: emprego de drogas no tratamento de
doenças com o objetivo de alterar os sintomas e sinais, para substituir
substâncias presentes em quantidades insuficientes ou ausentes, e
destruir parasitas.
Farmacoepidemiologia: estuda os efeitos benéficos e adversos
de uma droga em uma população.
Farmacoeconomia: estuda o custo de produção do
medicamento, levando em conta a doença envolvida, a pesquisa, a
manufatura e a comercialização da droga.
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Desenvolvimento histórico:
Até o séc. XIX relutava-se em unir a terapêutica qualquer princípio
científico (empirismo puro). Tratamentos a base de ervas e misturas.
ex.: mistura de vermes, estrume, urina e musgos do crânio de um morto.
Robert Boyle (Uma coleção de remédios de escolha, 1692)
No séc. XIX Virchow afirmou que a terapêutica aplicada por médicos e
clínicos era totalmente empírica, mas que quando estivesse associada à fisiologia
poderia ser considerada ciência.
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Desenvolvimento histórico:
Empirismo Terapêutico:
Homeopatia (Samuel Hahnemann). princípios: semelhantes
curam-se pelos semelhantes; e a atividade pode ser
potencializada pela diluição.
ex.: diluição de 1:1060
1 molécula para uma esfera do tamanho da órbita de Netuno.
Alopatia (James Gregory). utilização de sangrias, eméticos e
purgativos até que os sintomas principais fossem suprimidos.
Tais tratamentos freqüentemente levavam os pacientes à morte.
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Desenvolvimento histórico:
Fisiológico:
(1809) François Magendie descreve a ação convulsivante
da estricnina
(1842) Claude Bernard descreve a ação paralisante do
curare na junção neuromuscular
Farmacológico:
(1847) Rudolph Buchheim ocupa a 1ª cadeira
universitária de Farmacologia na Estônia
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Desenvolvimento histórico:
Farmacológico:
Oswald Schmiedeberg
(1869) demonstra que a aplicaçao de muscarina no coração tem
o mesmo efeito da estimulação elétrica no nervo vago. Sucede Buchheim.
(1872) Funda o Instituto de Farmacologia de Strasburg. Estuda a
farmacologia do clorofórmio.
(1885) introduz a uretana como hipnótico.
considerado o pai da farmacologia moderna, foi o responsável
pela hegemonia alemã na indústria farmacêutica até a 2ª guerra mundial.
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Desenvolvimento histórico:
(1920) surgem os primeiros produtos químicos sintéticos,
quebrando a constância das misturas e produtos à base de ervas.
Revolução da farmacologia e da indústria farmacêutica.
Paul Ehrlich: “Corpora non agunt nisi fixata”
“Uma droga não irá funcionar, a não ser que esteja ligada”
exceção → antiácidos, diuréticos entre outros
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Alvos farmacológicos:
Proteínas
enzimas
canais de íons exceção
transportadores
receptores agonistas antitumorais e antimicrobianos
antagonistas
Drogas → arranjo 3d: especificidade pelo sítio de ligação
nenhuma droga é totalmente específica, em muitos casos, altas doses
afetam outros alvos provocando efeitos colaterais
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Interações droga-receptor:
A + R AR
droga receptor livre complexo
(Xa) (Ntot – Na) (Na)
segue a Lei de Ação das Massas (Guldberg & Waage). a velocidade de
uma reação é proporcional ao produto das concentrações dos reagentes.
sendo:
(Xa) → concentração da droga
(Ntot – Na) → número total de receptores – os ocupados
(Na) → número de receptores ocupados
k + 1
k - 1
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Equação de Hill-Langmuir:
pa = Xa . ou pa = Xa/Ka .
Xa+Ka Xa/Ka+1
sendo:
(pa) → receptores ocupados pela droga
(Ka) → número de receptores ocupados
quanto maior for a afinidade droga-receptor, menor será Ka.
afinidade droga-receptor
(pa)
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Curvas de concentração:
Concentração-efeito ou dose-resposta
permite a verificação da resposta fisiológica gerada pela ação da droga
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Antagonismo competitivo:
o receptor pode ligar-se a apenas uma droga por vez
(Lei de Ação das Massas)
pa = Xa/Ka .
Xa/Ka+Xb/Kb+1
ao adicionarmos uma droga B (antagonista) ao sistema, ocorrerá uma redução da
ocupação do receptor pela droga A, caso sua concentração seja mantida
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Antagonismo competitivo:
se Xa for aumentada para Xa’, pa pode ser restabelecida para o valor
alcançado quando na ausência do antagonista
Equação de Schild:
r = Xb .+ 1
Kb
sendo:
(r) → relação da dose
r depende apenas da concentração (Xb) e da constante (Kb) do antagonista, não
tendo qualquer relação com a resposta gerada
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Antagonismo competitivo:
Equação de Schild:
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Tipos de agonistas:
total: produz a maior resposta capaz de ser dada pelo tecido
parcial: gera uma resposta submáxima
a potência de um agonista depende de sua afinidade (tendência a ligar-se
ao receptor) e sua eficácia (produzir algum efeito quando ligado)
aos antagonistas a eficácia é zero
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Modelo de dois estados:
a eficácia reflete a afinidade da droga pelo
receptor no estado de repouso e ativado
(complexo droga-receptor). Os agonistas
apresentam seletividade pelo estado
ativado, enquanto que os antagonistas
carecem de seletividade.
agonista inverso: possui
preferência pelo estado de repouso, uma
vez que o receptor tem sua ativação
constitutiva.
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Tipos de antagonistas:
químico: o antagonista combina-se a uma substância para que
um efeito seja perdido.
ex.: quelantes de metais pesados
farmacocinético: o antagonista reduz a concentração da
substância, afetando de alguma forma seu metabolismo.
ex.: fenobarbital reduz a ação anticoagulante da varfina
fisiológico: o antagonista produz efeito fisiológico inverso ao do
agonista.
ex.: histamina vs. omeprazol sobre a mucosa gástrica
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Tipos de antagonistas:
não-competitivo: o antagonista bloqueia algum ponto da cascata
de eventos da resposta gerada pelo agonista.
ex.: nifedipina impede o influxo de Ca++
competitivo reversível: o antagonista compete o receptor com o
agonista, porém sua dissociação é muito rápida.
ex.: riboxetina inibe a recaptação de noradrenalina
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Tipos de antagonistas:
competitivo irreversível ou não-equilibrado: o antagonista
compete o receptor com o agonista, porém sua dissociação é lenta ou
inexistente.
ex.: aspirina
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Conceitos:
dessensibilização ou taquifilaxia: quando a droga perde seu
efeito gradualmente, devido a administração contínua ou repetida
tolerância: redução mais gradual na resposta à droga, leva mais
tempo para ocorrer
resistência à drogas: quando ocorre perda da eficácia de
agentes (antimicrobianos ou antitumorais)
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Tipos de resistência à drogas:
alteração de receptores: o receptor modifica sua forma 3d de
maneira que mesmo ligado à droga não gera qualquer resposta
perda de receptores: a exposição prolongada de agonistas
resulta, frequentemente, na redução no número de receptores
aumento da degradação metabólica: a administração repetida de
doses iguais não geram o mesmo efeito, devido a diminuição de sua
concentração plasmática pelo aumento de sua degradação
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Tipos de resistência à drogas:
exaustão de mediadores: associada a depleção de uma
substância intermediária essencial à geração da resposta
adaptação fisiológica: anulação da ação da droga pela geração
de uma resposta fisiológica homeostásica
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Moléculas alvos para drogas:
receptores: sensores no sistema de comunicação química que
coordenam a função celular
ex.: nACh (receptor nicotínico de acetilcolina)
canais iônicos: canais que ao serem ativados por um modulador
permitem a passagem de íons pela membrana plasmática
diretos – quando a ligação ao receptor ativa
imediatamente a abertura do canal
indiretos – quando a ligação ao receptor envolve ptn G e
intermediários para a abertura do canal
ex.: benzodiazepínicos sobre canais GABA
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Moléculas alvos para drogas:
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Moléculas alvos para drogas:
enzimas: atuando sob catalizadores podem gerar diferentes
respostas
inibidor enzimático – droga que bloqueia ação enzimática
ex.: aspirina sobre COX
substrato falso – a droga sofre uma alteração, gerando
uma substância anormal que subverte uma via metabólica normal
ex.: fluorouracil (antineoplásico) substitui U na replicação
pró-droga – substância inativa que precisa sofrer ação
enzimática para tornar-se ativa (droga). Associado a efeitos colaterais
ex.: heroína morfina
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Moléculas alvos para drogas:
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Moléculas alvos para drogas:
transportadores: permitem a passagem de moléculas e íons pela
membrana, que geralmente são muito polares (hidrossolúveis)
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Superfamílias de proteínas receptoras:
tipo 1: receptores ligados a canais iônicos (receptores
ionotrópicos)
tipo 2: receptores ligados a proteínas G (receptores
metabotrópicos)
tipo 3: receptores ligados à quinase (possuem ptns quinase
ligadas em seu domínio intracelular)
tipo 4: receptores que regulam a transcrição de genes
(receptores nucleares)
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Superfamílias de proteínas receptoras:
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Dinâmica dos receptores:
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Características dos receptores ionotrópicos:
estrutura molecular (ex.: receptor nicotínico de ACh – nACh)
2 α
subunidades 1 β
1 γ
1 δ
40-58KDa
2 ACh devem ligar-se às subunidades α para
retirar as constrições intramembranares que
mantém o canal fechado
outros ex.: GABAA, 5-HT3, NMDA
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Características dos receptores metabotrópicos:
estrutura molecular (ex.: receptor muscarínico de ACh – mACh)
(ex.: receptor β-adrenérgico)
7 α-hélices porção N-terminal (extra)
porção C-terminal (intra) α (móvel)
alça 3 ligada à ptn G (trimérica) β
δ
receptor β-adrenérgico
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Características dos receptores metabotrópicos:
dessensibilização: após ativação (fosforilação) a maioria dos
receptores pode ser internalizado por endocitose para ser degradado
funcionalidade ativação
inibição
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Resposta dos receptores metabotrópicos:
ação sobre canais ação de mensageiros intracelulares
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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:
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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:
ação excitatória e inibitória
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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:
sistema adenilato-ciclase / AMPc
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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:
respostas do sistema
adenilato-ciclase / AMPc
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Dinâmica dos receptores metabotrópicos:
sistema fosfolipase C / fosfato inositol
ptn G ativa fosfolipase C (PLC), que cliva PIP2 (fosfatidil-inositl difosfato)
em DAG (diacilglicerol) e IP3 (inositol trifosfato)
IP3: induz a liberação de Ca++ pelo RE.
DAG: ativa PKC (proteína quinase C) que fosforila ser / ter, levando a
outras vias efetoras ntracelulares
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Tipos de sistemas efetores relacionados a ptn G:
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Classificação dos receptores transcricionais:
tirosina-quinase: medeiam ações sobre fatores de crescimento
citocinas
ação hormonal
guanilato-ciclase: medeiam ações sobre peptideos
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Receptores relacionados à transcrição:
fatores que regulam a transcrição hormônios esteróides
hormônios tireoidianos
ligante – receptor formação de dímeros
DNA
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Controle da regulação da expressão de receptores:
as próprias proteínas receptoras auto-regulam seu controle de expressão
gênica, e conseqüente síntese.
uma vez ativos pela ação de seus ligantes, muitos receptores mudam sua
conformação o que não permite novas ligações, assim são internalizados
e degradados.
devido sua importância na ação de respostas celulares, conforme estão
sendo degradados, novos receptores são sintetizados
outras situações respostas adaptativas
dependência
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Doenças relacionadas a receptores:
disfunção de receptores auto-anticorpos
mutações
miastenia gravis mutações
nACh receptores ACTH
vasopressina
mimetizam ligantes resistência a hormônios
hipertensão grave
miocardiopatia receptor LH (constante)
epilepsias
puberdade precoce
Obrigado!
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Créditos pelas Imagens:
1. Rang, H. P. et al. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2.007.