farmacogenetica dna onderzoek ter / ter voorspelling · farmacogenetica dna onderzoek ter...
TRANSCRIPT
1
Farmacogenetica10 jaar ervaring met klinische implementatie
Prof Dr Ron van SchaikHoogleraar Farmacogenetica
(Inter)Nationaal Expertise-Centrum Farmacogenetica
Afd. Klinische Chemie - Erasmus MC Rotterdam (ISO15189)
Den Haag, 15-09-2016
� Full Professor Pharmacogenetics
� Clinical Chemist (EuSpLM)Dept .Clinical Chemistry, Erasmus MC Rotterdam (and UMC Utrecht)
Director International (IFCC) Referencecenter Pharmacogenetics
International Commities:
� International Federation Clinical Chemistry (IFCC): Task Force Pharmacogenetics (chair)
� European Society for Pharmacogenomics & Personalized Therapy (ESPT): President
� American Association Clinical Chemistry (AACC): Personalized Medicine Division (Board)
� European Medicine Agency (EMA): Pharmacogenetics Working Group (Advisor)
� European Pharmacogenetics Implementation Consortium (Eu-PIC): chair
� Other: IUPHAR, IATDMCT, EUSPM, Genomic Med. Alliance, EPRN, CPIC, Golden Helix
National Commities:
� Dutch Society Clinical Chemistry (NVKC): Comm. Molecular Diagnostics (chair)
� Dutch Society Clinical Chemistry (NVKC): Task Force Pharmacogenetics (chair)
� Royal Dutch Pharmacy Society (KNMP): Workinggroup PGx
� Dutch Clinical Pharmacogenetics Network (NKFN): chair
� KNMP / NVZA / NVKC Collaboration Committee: chair
FARMACOGENETICA
DNA onderzoek
ter verklaring / ter voorspelling
van de reactie op geneesmiddelen
Personalized Medicine
President Obama, State of the Union 2015
Tonight (Jan 2015)
I am launching the
Precision Medicine
Initiative: $215.000.000
2
Bloed
Lever
Opname en afbraak van geneesmiddelen
CYP2C9CYP2C19CYP2D6
CYP3A4
Tijd
Ge
ne
es
mid
de
l sp
ieg
el in
he
t blo
ed
Pil
Ultra-snelle afbraak
Trage afbraak
Pil
5-7% van alle ziekenhuisopnames door bijwerkingen op geneesmiddelen.
25-60% van geneesmiddelen Blijkt effectief
Opname
via de darmAfbraak
door de lever
Interindividuele variatiein geneesmiddelmetabolisme
Afbraak van geneesmiddelen
BIJWERKINGEN
ONDERBEHANDELING
Therapeutisch venster
CYP3A4
36%
CYP2D6
19%
Cytochroom P450 enzymen
CYP3A4
40%
CYP2D6
20%CYP2C915%
CYP1A210%
CYP2C198%
CYP2E13%
CYP2B62% CYP2A6
2%
Anti-depressivaBeta-blokkersTamoxifen
Anti-stolling(Sintrom, Marcomar)
Anti-depressivaClopidogrel (Plavix)
10
20
40
30
0.1 100101 MRS
Ultra-rapid~ 2-5 %
Intermediate
~10-15 %
Normal
60-70 %
50
60
Perc
enta
ge
ofin
div
idual
CYP2D6 enzyme activity(metabolic ratio: debrisoquine� 4OH debrisoquine)
Slow5-10 %
(Slide (adapted) ;courtesy of M. Schwab)
Ontdekking CYP2D6 traag metabolisme
3
CYP2D6 variant alleles in Caucasians: *1-*105
Psychiatrie(CYP2D6)
Imipramine therapie (antidepressivum)
Opname
Start
therapie
1 week
22:00
1 week
1ste spiegel
08:00
2e spiegel
1 week
3e spiegel 4e spiegel
1 week 1 week
~ 50% patiënten: dosisaanpassing
op basis van bloedspiegel
Tijd in academisch ziekenhuis: 4-6 weken
4
0 1 2 >20
100
200
300
400
500
600
700
800
900
n=11 n=90n=69 n=11
CYP2D6SGD
IMI
do
se (
mg
/day)
Imipramine dosis na bereiken van stabiele therapie
Paul Schenk et al 2008 Mol Psychiatry
25% ofstandard dose
Active copies of CYP2D6
Imip
ram
ine
do
sis
(m
g/d
ag)
Imipramine Desipramine 2OH-desipramineCYP2C19 CYP2D6
Imipramine metabolism Genotype vs non-genotype guided treatment of depression
(Hall Flavin 2013 Pharmacogenomics)
Oncologie(CYP2D6)
Borstkanker en Tamoxifen
Effectieve stof
TAMOXIFEN
5
CYP2D6 en ziektevrije overleving
(Schroth et al 2009 JAMA)
Intermediair
Normaal
Traag
Tijd (jaren)
20%
Ziektevrije periode
Fra
ctie
patië
nte
n
Pijn(CYP2D6)
CYP2D6 en pijnbestrijding
Codeïne
Morfine
UGT2B7
Morfine-glucuronide
CYP2D6X
Tramadol
Geen pijnstillend
effect
CYP2D6 en pijnbestrijding
Codeïne
Morfine
UGT2B7
Morfine-glucuronide
CYP2D6
Morfine
6
Farmacogenetische markers…
CYP2B6 efavirenz, bupropion 25%
CYP2C9 coumarines, antidiabetica, ibuprofen 15%
CYP2C19 antidepressiva, clopidogrel, PPIs 15%
CYP2D6 antidepressiva, beta-blokkers, pijn, tamox 30%
CYP3A4 midazolam, quetiapine, paclitaxel,…, …. 5%
CYP3A5 tacrolimus, vincristine 20%
TPMT azathioprine, 6-mercaptopurine 10%
DPYD 5-FU, capecitabine 4%
HLA-B*5701 abacavir 4%
SLCO1B1 statines 1%
VKORC1 acenocoumarol, fenprocoumon 20%
UGT1A1 irinotecan 15%
>140 drugs now with PGx info in the drug label
www.erasmusmc.nl/farmacogenetica
HLA-B*1502
7
Distibution PGx 2016 at Dept Clin Chemistry
Psychiatry:antidepressants
Oncology:Capecitabine
HIV:abacavir
Psychiatry:antidepressants
Dermatology:Azathioprine
Netwerk Klinische Farmacogenetica Nederland
www.pgx-net.nl
(Swen & Houwink 2016 NTVG)
www.pgx-net.nl
Netwerk van 16 geaccrediteerde laboratoria in Nederlanddie PGx aanbieden
KielCascorbi
VejleBrandslund
StockholmDahl
HelsinkiNiemi
LiverpoolPirmohamed
SalzburgPaulmichl
BudapestMolnar
ParisBeaunne
CracowWybranska
LimogesMarquet
PortoMeideros
PatrasPatrinos
IstanbulBelgin
BelgradeStankovic
LlubljanaMarc / Dolzan
AlexandroupoulisManoloupoulos
MilanFerrari
PisaDanesi
GenevaAnsari
RotterdamVan Schaik
BrusselsHaufroid
LuxemburgSchonfeld
PGx Diagnostics
1. Netherlands2. Austria3. Belgium4. Croatia5. Denmark6. Finland7. France8. Germany9. Greece10.Hungary11. Italy12.Luxemburg13.Portugal14.Serbia15.Slovenia16.Spain17.Sweden18.Switserland19.Turkey20.United Kingdom
20 countries
39 institutes
112 participants
www.eu-pic.net
BadajozLlerena
ZagrebBozina
“Here is my sequence …”
(The New Yorker, 2000)
Dutch Pharmacy PGx working group:
Evidence-based dosing guidelines
per genotype for > 60 drugs
Rating evidence: 1 – 4 (RCT)Rating Clinical effect: A - F (death)
8
“Here is my sequence …”
(The New Yorker, 2000)
Summarizing
� Plausibiliteit is aanwezig
� Evidence voor patient benefit is aanwezig
� Genotypering is betaalbaar en ruim voorhanden
� Analytische aspecten zijn goed (ISO15189, rondzendingen)
� Evidence-based doseringen zijn voorhanden
� Zorgverzekeraars (willen) vergoeden
� Growing awareness onder alle stakeholders
Over 5 jaar:
� Een DNA paspoort aanvragen is een gemeengoed geworden
� Voor meerdere specifieke geneesmiddelen zal specifiek
� DNA analyse worden aangevraagd (psychiatrie, pijn, cardiologie)
� Groeiende rol van NGS, maar zal nog niet de SNP bepaling hebben vervangen
� Analyse van cell free DNA voor therapie keuze is volledig geïntegreerd.