farmacodinamia. tema 6. receptores y dianas farmacolÓgicas
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FARMACODINAMIA
TEMA 6. RECEPTORES Y DIANAS
FARMACOLÓGICAS
FARMACODINÁMIA
¿Qué hacen los fcos? Estudia las acciones y los efectos de los fcos.
¿Cómo lo hacen? Mecanismos de acción
Interacción del fco a nivel molecular y las consecuencias de dicha interacción
¿Cómo se relacióna la [fco] en su lugar de acción con el efecto que produce en los sistemas biológicos?.
USO RACIONAL DE FCOS
FCO MODIFICA (estimula o inhibe) procesos celulares NO ORIGINA mecanismos o reacciones nuevas en la célula
PARA ELLO: el fco necesita INTERACTUAR con moléculas que, una vez modificadas por él originan cambios en la actividad celular. Esa interacción implica exigencias estructurales
1920: Langley y Dale proponen la teoría de la existencia de una “sustancia receptora” para explicar la acción de los fcos.
1970: Métodos de radioligandos: obtención de información acerca de diferentes tipos y subtipos de receptores, su regulación, y propiedades...
Esas moléculas son “RECEPTORES”: proteínas que ya existen en la célula y median la comunicación intercelular en respuesta a “MEDIADORES ENDÓGENOS”
MEDIADORES ENDÓGENOS: Sustancias endógenas actúan como MEDIADORES en la COMUNICACIÓN INTERCELULAR A TRAVÉS DE SU INTERACCIÓN CON RECEPTORES.
TIPOS DE MEDIADORES ENDÓGENOS: 1.- Neurotransmisores:
transmiten señales en el SNC y periférico y en la unión neuromuscular. 2.- Hormonas:
-Transmisión endocrina
(insulina, tiroxina, aldosterona, cortisol) -Transmisión neurocrina (oxitocina, vasopresina, CRF) -Transmisión paracrina
- Transmisión autocrina 3.- Factores locales: histamina, óxido nítrico,
eicosanoides, citocinas)
HORMONAS
NEUROCRINA ENDOCRINA PARACRINA Y AUTOCRINA
RECEPTORES: proteínas membranales (más abundantes) o intracelulares en la células dianas.
La FUNCIÓN del receptor se relaciona con su CONFORMACIÓN. EQUILIBRIO DINÁMICO
entre la conformación inactiva y activa
mediador
Conformación INACTIVA Conformación ACTIVA
El mediador se une al receptor lo estabiliza en una determinada conformación
que será transformada o no (agonistas/antagonistas) en cambios bioquímicos intracelulares
En general, el mediador estabiliza al receptor en una conformación activa que pone en marcha mecanismos intracelulares que transmitirán la señal llamados MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN
3 pasos: 1.- Reconocimiento: interacción 1 específica (estructural) entre el
ligando (endógeno o exógeno) y el receptor.
2.- Transducción: modificaciones 2 celulares y moleculares desencadenadas por esta asociación. Activación de 2º mensajeros. Amplificación de la señal. 3
3 3 3.-Respuesta funcional: efecto observable consecuencia de la modificación de eventos bioquímicos
La mayoría de fcos actúan sobre receptores de mediadores endógenos del mismo modo que los propios mediadores estabilizando:
AGONISTA
•la conformación ACTIVA, •hay respuesta,
AGONISTA reconocimiento ANTAGONISTA •AGONISTAS
•la conformación INACTIVA, •no hay respuesta,
•ANTAGONISTAS cambio conformacional cambio conformacional activo inactivo La conformación INACTIVA,
•respuesta opuesta a agonista, transducción de la señal transducción de la señal
•AGONISTA INVERSO •La conformación intermedia, acción acción
•respuesta intermedia Respuesta Respuesta
De manera simplificada los fcos van a modificar la actividad de un sistema
„ AGONISTA: AUMENTANDO LA ACTIVIDAD del sistema fisiológico cuando éste está en un estado de hipoestimulación porque la señal endógena esta disminuida restaurando la función normal
„ ANTAGONISTA: BLOQUEANDO LA ESTIMULACIÓN DEL SISTEMA cuando éste está hiperestimulado por la señal endógena normalizando la función.
SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS Biología molecular:
identificación, secuencia y estructura de subtipos Fijación de radioligandos
(ensayos de competición): diferenciación de los subtipos, afinidad
ESPECIFICIDAD/SELECTIVIDAD.
ESPECIFICIDAD: =fco ≠ afinidad por diferentes subtipos de receptores. „SELECTIVIDAD: Un mismo subtipo de receptor puede estar distribuido en diferentes tejidos.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS Tipo Subtipos Variantes de Distribución en el Función
splicing organismo Receptores α1 α1A músculo liso vascular contracción α α1B
esfínteres contracción α1D
útero contracción
vejiga y uréter contracción
músculo liso gastrointestinal relajación
α2 α2A músculo liso vascular contracción α2B
α2C músculo liso gastrointestinal relajación
glándulas ¿??
Receptores β1 corazón ↑ffrecuencia cardiaca, β no siempre ↑ccontractilidad
↑vvelocidad de conducción resultan en β2 músculo liso vascular relajación diferencias funcionales
músculo liso bronquial relajación y en algunos
músculo liso gastrointestinal relajación casos se desconoce
útero relajación la función
β3 tejido adiposo lipolisis
6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS
Diferentes subtipos de receptores Consecuencias fcológicas Fcos POCO selectivos, SUCIOS
SELECTIVIDAD
Ejemplo 1: unión a subtipos de receptores del mismo
sistema Antagonistas β no selectivos
(Propranolol)
Bloqueo β1: Tratamiento arritmias Bloqueo β2: Broncoconstricción
Ejemplo 2: unión a subtipos de receptores de sistemas distintos
Antihistamínicos (Clorfenamina)
H1: Antialérgico M: Efectos anticolinérgicos
6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS
Un subtipo de receptor en diferentes tejidos Consecuencias fcológicas
Fcos MUY selectivos
SELECTIVIDAD
Ejemplo 3: un subtipo en diferentes
tejidos Agonistas 5-HT1B
(Sumatriptán)
vasos craneales arterias coronarios efecto antimigrañoso angina de pecho, infarto
≠ [receptores] en un tejido depende de: 1) El ciclo del receptor
Síntesis Dimerización o no
Translocación a membrana o citoplasma Vida media del receptor, degradación 2) Procesos de adaptación al tratamiento
fcológico Desensibilización “down-regulation” (agonistas) Homóloga
Heteróloga
Hipersensibilización “up-regulation” (antagonistas o falta de agonista) Mayor síntesis, mayor afinidad
Menor degradación
3) Desarrollo ontogénico 4) Situaciones fisiopatológicas
NO TODOS LOS FCOS ACTUAN SOBRE RECEPTORES
DIANAS FCOLÓGICAS: el fco se asocia a proteínas a las cuales
no se une previamente un ligando endógeno
‰Canales iónicos*: ‰Sensibles a diferencias de potencial no regulados directamente por ligandos
‰Enzimas: ‰ Inhibidores (reversibles o irreversibles) ‰ Falsos sustratos
‰Moléculas transportadoras: ‰ Glucosa y aminoácidos ‰ Neurotransmisores y sus precursores
DATOS IMPRESCINDIBLES DE CADA RECEPTOR
‰ Subtipos de receptores
‰ Orden de potencia de los agonistas
endógenos ‰ Agonistas sintéticos selectivos
‰ Antagonistas sintéticos selectivos
‰ Radioligandos selectivos para los estudios de
fijación ‰ Efector o efectores que median la
respuesta ‰ Gen que codifica el receptor o sus
subtipos ‰ Información estructural
EL RETO DE LA FARMACOLOGÍA ES
“Magic bullet” o bala mágica
Poder diseñar fcos que actúen sobre un subtipo de receptor concreto y solamente en él órgano de interés minimizando así RAMs asociadas a la falta de selectividad.
CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES SEGÚN LA “Intrenational Union of Pharmacology” (IUPHAR)
Código Clase de receptores
1.0 Canales iónicos y canales iónicos dependientes de ligando ∗
2.0 Receptores acoplados a proteínas G
3.0 Receptores con actividad enzimática
4.0 Receptores que actúan como factores de transcripción