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Farmacocinética – Parte 3
Planejamento de Fármacos Prof. Me.: Inácio Lino
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Cytochrome P450 Oxidase (CYP2C9)
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XENOBIÓTICOS
Metabolismo de FASE I (bioativação ou bioinativação)
Altamente lipofílicos estáveis
Acumulação em tecido adiposo
Lipofílico Polar Hidrofílico
Mais Polar
Metabolismo de FASE II (bioinativação)
Hidrofílico Hidrofílico
Excreção renal Excreção biliar
Circulação plasmática
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ENZIMAS METABOLIZADORAS DE XENOBIÓTICOS
• Oxidases
– Citocromo P450 (P450 ou CYP)
– Mono-oxigenases contendo flavina (FMO)
• Hidrolases
• Redutases
Outras enzimas
– Alcooldesidrogenases
– Aldeidodesidrogenases
– Monoamino-oxidases (MAO)
– NADPH-quinona oxidoredutases
FASE 1
FASE 2
• Transferases
– Sulfotransferases (SULT)
– UDP-glicuroniltransferases (UGT)
– Glutationa-S-transferase (GST)
– N-acetiltransferases (NAT)
– Metiltransferases (MT)
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Frações de fármacos utilizados clinicamente que são metabolizados pelas principais enzimas de fase 1 e 2
ENZIMAS DO CITOCROMO P450
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em posições terminas de cadeias alquílicas
REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados)
em posições menos impedidas de anéis alicíclicos
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REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados) visinhos a carbono sp2 e sp.
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REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados) em posições alfa a heteroátomos
O-desalquilação
N-desalquilação
S-desalquilação
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REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
B) Oxidação de aminas
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REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Oxidação de átomos de enxofre
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REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Hidrólise
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MONOAMINO-OXIGENASES (MAO)
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EXEMPLO: METABOLISMO DO PROPRANOLOL
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METABOLISMO FASE 1
- Reações de oxidação
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METABOLISMO FASE 1
- Reações de redução
- Reações de hidrólise
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METABOLISMO FASE 2
- Conjugação com ácido glicurônico
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- Conjugação com ácido glicurônico
METABOLISMO FASE 2
Ácido Glicurônico
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• Conjugação com sulfato
METABOLISMO FASE 2
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PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
Impedimento estérico
Bloqueio da hidrólise da amida terminal
- Impedimento estérico
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PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
- Impedimento estérico
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Metabolismo oxidativo
Metabolismo bloqueado
- Bloqueador metabólico
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
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- Remoção ou substituição de grupos susceptíveis ao metabolismo
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
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- Remoção ou substituição de grupos susceptíveis ao metabolismo
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA