Javier Mauricio González Pérez Medicina Interna

Enfermedades Infecciosas

Calle 78 B 75 - 21 Medellín - Colombia - Sur América Teléfono: (57-4) 445 40 00 www.lacardiovascular.org.co

Falla virológica: cómo evitar la multirresistencia?

Falla viral: cómo evitar la multirresistencia?

Biología molecular

Resistencia

Farmacodinamia

Dinámica viral

Dinámica de la replicación viral

Simon V and Ho D. Nature Reviews Microbiology. 2003;1:181-90

Dinámica de la replicación viral

Tasa de mutación espontánea: 3.4 X 10-5 Genoma: 9.7 Kb Replicación diaria: 10-10 viriones En un día pueden mutar

todos los nucleótidos

Nikolenko GN, Kotelkin AT, Oreshkova SF and Ilyichev AA. MolecularBiology 2011;45:108126

“Resistencia viral”

Arora P. and Dixit N.M. PLoS Comput Biol 2009;5(3)e1000305

Resistencia viral y terapia ARV Cambios en la evolución de la infección por

VIH

Falla de tratamiento: usualmente está

asociada a Resistencia. “Causa vs consecuencia”

El monitoreo con CD4(+) y Carga viral no

detecta el desarrollo de resistencia

Resistente Manejable Letal

Clavel F. and Hance AJ. NEJM 2004;350:1023-35

Blancos terapéuticos

Pirrone V, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1831:1842

Blancos terapéuticos

Pirrone V, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1831:1842

Efectos

adversos

Adherencia

Adaptación

viral

Transcriptasa reversa

Mecanismos moleculares de resistencia

Clavel F. and Hance AJ. NEJM 2004;350:1023-35

Resistencia viral: cómo definirla

Métodos indirectos: detección de mutaciones

Métodos directos: fenotipos, Antivirogramas

IC50 ΔFC

Weber J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011.00396

Resistencia viral: cómo definirla Métodos indirectos: detección de

mutaciones Métodos directos: fenotipos,

Antivirogramas

La detección de mutaciones específicas se asocia a disminuida susceptibilidad al medicamento

IC50 ΔFC

Weber J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011.00396

Son métodos in

vitro

Definiendo resistencia… Fenotipo virtual: inferido desde el genotipo

(escalas)

IC50 y ΔFC: baja concordancia y no derivan de datos de respuesta clínica, solo de comparaciones in vitro

“Los puntos de corte biológicos no siempre

predicen lo que ocurre in vivo y la respuesta clínica”

Swenson LC, et al. PLoS ONE. 2011;6(2)e17402 Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18

IC50 : prediciendo la respuesta clínica

Little SJ, et al. NEJM 2002;347:385-94C

Buena correlación con NRTI

Farmacodinamia: curva dosis/respuesta

Curva dosis/respuesta

Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18

IC50

Parámetros que determinan la curva dosis/respuesta

IC50 Pendiente (m)

Potencial inhibitorio Instantáneo (IPP)

Actividad inhibitoria residual

Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18

Incremento en tasa de resistencia

Little SJ, et al. NEJM 2002;347:385-94C

Experimentados: 37-66%

Primaria: 8 – 16%

Resistencia primaria País Colombia Argentina Brasil UK USA

Res. primaria (año)

5.8 % (2009)

2.3% (2001) 7.7% (2007)

6.5% (2007)

19.2% (2003)

3.4% (1996) 12.4% (2000) <26% (2009)

1. Tratamiento incapaz de controlar replicación

2. Comportamiento de riesgo del paciente fuente

3. Prevención de trasmisión horizontal

Genotipo y fenotipo convencional solo

detectan resistencia presente en >20%

Falla viral Falla virológica es incapacidad de obtener

o mantener CV <200cop/ml

La persistencia de FV favorece progresión de resistencia

No hay consenso del manejo de bajas viremias persistentes (48-<200 cop/ml) (Seguimiento = AIII)

Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human

Services. January 10, 2011; 1–166.

Viremia persistente de bajo nivel aumenta el riesgo de falla viral

362 pacientes Viremia persistente vs Indetectable

(<50copias/ml) HR = 3.8 (95%IC: 2.2–

6.4)

10/15 con mutaciones asociadas a resistencia

Sungkanuparph S. HIV medicine 2006;7:437-41

p =0.001

Causas de falla viral y multi-resistencia

No se detecta resistencia primaria

Medicamentos de mala calidad

Adherencia: toxicidad

Social/personal, esquema complejo,

administrativo Replicación viral persistente

Baja potencia, sub-dosis,

Mala absorción

Interacciones

Multirresistencia muerte

Estado inmunológico al inicio de tratamiento

Uy J, Armonc C, buchucz K, Wood K and Brooks JT: J Adquir Immune Defic Syndr 2009;51:450-53

Tratamiento temprano disminuye transmisión

HR = 0.11 (0.04-0.32) HR = 0.59 (0.4-0.89)

Cohen MS, et al. NEJM 2011;365:493-505

Transmisión Desenlace clínico primario

Conclusiones

1. El desarrollo de mutaciones que confieren resistencia es inevitable en su totalidad

2. Las mutaciones progresan si persiste replicación

3. La resistencia cruzada limita opciones futuras

4. Tratamiento sub-óptimo causa mayor resistencia

5. La mejor oportunidad es lograr supresión viral sostenida

6. Evitar transmisión disminuirá resistencia primaria

Barrera genética: prolonga tiempo para resistencia

Arora P and Dixit NM. PLoS Comput Biol. 2009;5(3)e1999395

Barrera genética=n 3TC n = 1 IPs/r n = 5

Esquemas con mayor potencia y barrera genética

Madruga JV, et al. Lancet 2007; 370(9581):49–58. De Meyer S., et al. AIDS 2009; 23:1829–1840

Esquemas con mayor potencia y barrera genética

Peeters M, et al. Proceedings of the 9th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, United Kingdom. 9–13 November 2008. Abstract P181

Combinaciones limitan la aparición de mutantes

resistentes

Finalmente Primer esquema de tratamiento debe ser el

mejor

La adherencia es una barrera que se debe superar

Tratamientos potentes con alta barrera genética son una esperanza

Combinaciones sinérgicas limitan aparición de resistencia

Nuevos NRTIs Elvucitabine (ELV): solo dos mutaciones

M184I y D237F. Resistencia cruzada solo con 3TC. Fase II

Apricitabine (ATC): mantiene actividad ante M184V, K65R. L74V y TAMs. Fase III

EF-dATP (4’-Ethynyl-2-fluoro-2’-dATP): mucho mas activo, pues se une a la region 3’ de la RT. Solo ligeramente afectada por M184V.

GS-9131: analogo de tenofovir

Nuevos NNRTIs Etravirine (ETR): full activo contra K103N.

Mas de 30 mutaciones asociadas a resistencia, pero se requieren 3 omas (score).

Rilpivirine (RPV): al menos 15 mutaciones detectadas. No parece tener ventajas con ETR

Dapivirine

Muchas gracias

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11:54 a.m.