factores genéticos involucrados en la susceptibilidad para desarrollar enfermedad de parkinson

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Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=58230103 Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Sistema de Información Científica Horacio Vidrio Morgado, Maria Elisa Alonso Vilatela, Marisol López López Factores genéticos involucrados en la susceptibilidad para desarrollar enfermedad de Parkinson Salud Mental, vol. 30, núm. 1, enero-febrero, 2007, pp. 16-24, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz México ¿Cómo citar? Fascículo completo Más información del artículo Página de la revista Salud Mental, ISSN (Versión impresa): 0185-3325 [email protected] Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz México www.redalyc.org Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

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  • Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=58230103

    Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina, el Caribe, Espaa y PortugalSistema de Informacin Cientfica

    Horacio Vidrio Morgado, Maria Elisa Alonso Vilatela, Marisol Lpez LpezFactores genticos involucrados en la susceptibilidad para desarrollar enfermedad de Parkinson

    Salud Mental, vol. 30, nm. 1, enero-febrero, 2007, pp. 16-24,Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn de la Fuente Muiz

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    Salud Mental,ISSN (Versin impresa): [email protected] Nacional de Psiquiatra Ramn de laFuente MuizMxico

    www.redalyc.orgProyecto acadmico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

  • Salud Mental, Vol. 30, No. 1, enero-febrero 200716

    SUMMARY

    Parkinsons disease (PD) is the main cause of parkinsonism (rigid-ity, resting tremor, bradykinesia and loss of postural reflexes). Thereis evidence highlighting the importance of the interaction betweenenvironmental factors and genetics on the pathogenesis of PD.

    The research about the role of genetics in Parkinsons diseasebegan with familial aggregation studies, which have shown thatapproximately 10-15% of patients with PD have a positive first-degree family history of PD; this proportion is higher than a 1%found in controls.

    Twins studies have found a larger concordance rate in monozy-gotic twins with early-onset PD (symptoms onset before 40 yearsof age). Nevertheless, dopaminergic functional studies in twinsusing PET (Positron Emission Tomography) with [18F]dopa havealso shown a substantial role for inheritance in late-onset, spo-radic PD. In one of these studies with clinically discordant twins(monozygotic and dizygotic), the concordance rate at baseline forsubclinical striatal dopaminergic dysfunction was higher inmonozygotic than dizygotic twin pairs (55% vs 18%, respectively)using functional neuroimaging criteria.

    Nine loci have been so far identified and six genes inherited asa Mendelian fashion have been cloned.

    Also, -synuclein (PARK1) gene mutations were found to bepathogenic and responsible for a rare PD with an autosomal domi-nant inheritance in a large Greek-Italian family (the Contursi kin-dred). These findings have not been reproduced in patients withlate-onset, sporadic PD. Mutations in the gene encoding for parkin(PARK2) are responsible for PD with an autosomal recessive traitand are relatively common in patients with early-onset PD.

    Mutations in -synuclein and parkin genes suggest that thedysfunction of the ubiquitine-proteasome system, that mediatesdegradation of proteins, plays an important role in the pathogen-esis of PD. Ubiquitine is a key component of this system and isattached to the proteins by ubiquitine-ligases in order to markthem to be cleaved by the proteasome. The production of free-ubiquitine involves a type of proteins called ubiquitine-hydrolases.Mutations in a gene that encodes for one of these proteins, UCH-L1, have been also involved in familial PD.

    Cellular death models in PD have been centered in oxidative stressand excitoxicity mechanisms. Even though these mechanisms arestill considered important, the models that highlight the abnormalaggregation of proteins and the failure of the ubiquitine proteolyticsystem are more consistent with available experimental data. Theproduct of DJ-1 (PARK7) was recently involved in familial PD. This

    could protect dopaminergic neurons from damage due to oxidativestress as suggested by its structure similarity with the stress-inducedbacterial chaperone (Hsp-31); it also could help in the appropriatefolding of proteins. Other studies suggest DJ-1 mutations couldcontribute to the elevated levels of oxidative stress seen in PD.

    Theories about the pathogenesis of PD have been developedindependently of the findings in the genetics field. One particularlyprominent model suggests that various mitochondrial alterationsthat produce failure in the production of cellular energy or elevatedfree radicals levels or both have an important role in PD pathogen-esis, and some recent genetic findings support this theory. Muta-tions in the gene encoding for PINK1 (PARK6), a mitochondrialprotein-kinase, have been found in some patients with familial PD.

    Recently, a gene localized in PARK8 (LRRK2/dardarine) hasbeen cloned. It is responsible for familial PD with autosomal domi-nant inheritance, typical age of onset and clinical findings similarto the ones found in idiopathic PD.

    Association studies with candidate genes have discovered theinfluence of some polymorphisms on certain PD clinical features,at least in the populations studied. The relative risk and age ofonset of PD, as well as the levodopa induced dyskinesia, are amongthese characteristics. Candidate genes were chosen because of theiralleged role on the pathogenesis of PD. The major candidate genesstudied so far are related to dopamine synthesis, transport andmetabolism, xenobiotics and other neuronal toxins detoxification,mitochondrial metabolism, and also transcription factors and neu-rotrophic genes involved in the mesencephalic dopaminergic sys-tem development.

    Of the susceptibility genes so far studied, only the MAO-B>188 bp allele has shown a significant association in a meta-analy-sis. Additionally, only six genes (DRD2, ND3, BNDF, -synuclein,UCHL1 and Nurr-1) have shown important associations with PDin several studies and have fulfilled the criteria for their replica-tion and meta-analysis.

    These mixed results could be related to differences in samplesize, ethnical background and methodology as to make it almostimpossible to summarize independent studies. Other possiblecontributions are populations stratification, biologic credibility ofthe association between the gene and the phenotype and gene togene interactions.

    However, these mutations are not found in the great majorityof patients with sporadic PD. In these patients, normal gene poly-morphisms must confer susceptibility to PD, and certain, not-yet-identified, environmental factors must interact with them in or-der to produce clinically PD.

    FACTORES GENTICOS INVOLUCRADOS EN LA SUSCEPTIBILIDADPARA DESARROLLAR ENFERMEDAD DE PARKINSON

    Horacio Vidrio Morgado*, Maria Elisa Alonso Vilatela*, Marisol Lpez Lpez**

    * Departamento de Neurogentica y Biologa Molecular, Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga Manuel Velasco Surez.** Universidad Autnoma Metropolitana, Unidad Xochimilco.Correspondencia: Dra. Mara Elisa Alonso Vilatela, Departamento de Neurogentica. Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga Manuel VelascoSurez. Insurgentes Sur 3877, col. La Fama, Tlalpan, 14269, Mxico DF, Tel. 5606-3822. [email protected] primera versin: 15 de marzo de 2006. Segunda versin: 11 de julio de 2006. Aceptado: 7 de agosto de 2006.

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    Normally, each subject receives one maternal and one paternalallele for each gene. During meiosis, the chromosomal recombi-nation is undertaken in such a way the probability of two loci be-ing transmitted together to the next generation is indirectly pro-portional to the distance in the chromosome between them.

    The group of alleles inherited as a cluster are known as haplo-type and the study and knowledge of haplotypes present in thepopulations could be associated with clinical phenotypes.

    If loci are inherited as stable fragments, association studies canbe developed for each haplotype and not for each locus, whichsaves time, money, human and material resources. The HapMapwill contribute to a better design of genetic association studieswith clinical phenotypes.

    A better understanding of the genetics involved in the relativerisk of PD will be an important step to improve its prevention,diagnosis and treatment.

    Genetic testing for PD may be premature and is not currentlyrecommended unless the patient has a strong family history, afamily member is known to be carrier of a causal mutation, thereis parental consanguinity, or the patient exhibits symptoms at anunusually early age (before 40 years of age).

    Presymptomatic testing for such an incurable neurodegenerativedisease must always be accompanied by proper education andcounseling and must be carried out at a center with expertise inthis area. Currently there are no well-standardized presymptomaticprotocols for PD genetic testing; therefore, it is recommended tofollow the Huntingtons disease protocol.

    This review summarizes relative risk of genetics in PD.

    Key words: Parkinsons disease, genetics, polymorphisms, haplo-type, genetic testing.

    RESUMEN

    La enfermedad de Parkinson (EP) es la causa ms frecuente deparkinsonismo (rigidez, temblor en reposo, bradicinesia y prdidade reflejos posturales). Existe evidencia de la participacin de fac-tores ambientales y genticos en la patognesis de la EP.

    El estudio de los factores genticos se inici con las investiga-ciones de agregacin familiar que, en general, han demostradoantecedentes familiares de EP en cerca de 15% de los familiaresde primer grado de los pacientes en comparacin con 1% en po-blaciones controles. Los estudios en gemelos muestran una ma-yor concordancia en gemelos monocigotos (MZ) que en dicigo-tos (DZ), en casos de EP de inicio temprano (antes de los 40aos). Sin embargo, en los estudios de neuroimagen funcional engemelos con Tomografa por Emisin de Positrones (PET, por sussiglas en ingls) con [18F]dopa, se ha observado que la herencia tam-bin cumple un papel importante en casos de EP con inicio tardo.

    A la fecha se han identificado nueve loci y clonado seis genesinvolucrados en la EP familiar con patrn de herencia mendeliana.El primero fue el gen de la -sinuclena (PARK1), que se heredacon un patrn autosmico dominante; sin embargo, las mutacionesde este gen son poco frecuentes. Las mutaciones en el gen de laparkina (PARK2) producen EP con patrn de herencia autosmicarecesiva y se encuentran con relativa frecuencia en pacientes coninicio de los sntomas a edad temprana. Actualmente se consideraque en la mayora de los casos la susceptibilidad gentica para desa-rrollar EP es producto de variantes normales (polimorfismos) dealgunos genes que, bajo la influencia de ciertos factores ambientalesan no identificados, participan en la patognesis de la enfermedad.

    Algunos estudios de asociacin con genes candidatos han en-contrado polimorfismos que, al menos en las poblaciones estu-diadas, se asocian con ciertas caractersticas clnicas, entre las quedestacan un mayor riesgo de presentar la enfermedad y el desarro-llo de efectos adversos al tratamiento con levodopa. Los genescandidatos se han seleccionado con base en el conocimiento ac-tual de la fisiopatologa de la enfermedad e incluyen principal-mente a los genes involucrados en la sntesis, transporte y degra-dacin de la dopamina, destoxificacin de xenobiticos y otrastoxinas en las neuronas dopaminrgicas, en el metabolismo mito-condrial, as como genes que codifican para factores de transcrip-cin o neurotrficos involucrados en el desarrollo del sistemadopaminrgico en el mesencfalo.

    En un futuro, el mapa de haplotipos del genoma humano ayu-dar a la mejor planeacin de estudios genticos de asociacin. Eldescubrimiento de los genes involucrados en la susceptibilidadpara desarrollar EP ser un importante paso para encontrar medi-das para su prevencin, diagnstico y tratamiento.

    Actualmente no se recomienda la realizacin de pruebas gen-ticas para diagnstico de EP a menos que existan argumentos depeso que sugieran una etiologa gentica de la enfermedad (p. ej.algn miembro de la familia es portador de una mutacin ya co-nocida como responsable de la enfermedad, consanguinidad enlos padres o dos o ms hermanos afectados con inicio de los sn-tomas en la segunda o tercera dcada de la vida) o que el inicio delos sntomas haya sido a edad temprana (antes de los 40 aos).

    Esta es una revisin sobre los factores genticos involucradosen la susceptibilidad para desarrollar la EP.

    Palabras clave: Enfermedad de Parkinson, gentica, polimorfis-mo, haplotipo, diagnstico molecular.

    INTRODUCCIN

    La enfermedad de Parkinson (EP) fue descrita por pri-mera vez en 1817 por James Parkinson en su trabajoAn Essay on the Shaking Palsy (citado en 57). Las mani-festaciones cardinales de la enfermedad son bradicine-sia, rigidez, temblor distal en reposo e inestabilidadpostural (17, 51, 59, 61).

    La etiologa de la EP ha sido controvertida desde queGowers (18) sugiri en 1888 que era puramente genti-ca. A su vez, Poskanzer y Schwab (55) sugirieron en 1963una etiologa infecciosa y en 1983 Langston postul unaetiologa puramente ambiental (24). En la actualidadexiste evidencia sobre la influencia de la exposicin aciertos factores ambientales en individuos genticamentepredispuestos para desarrollar la EP (21, 26, 42, 56).

    ESTUDIOS DE AGREGACIN FAMILIAR Y DE GEMELOS

    Los estudios de gentica en la EP se pueden dividir endos categoras bsicas: 1. estudios epidemiolgicos,como estudios con gemelos, diseados para determinarsi los factores genticos influyen en el desarrollo de laEP tpica; estudios de agregacin familiar, los cuales

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    comparan la frecuencia de la enfermedad en losfamiliares de los pacientes con la frecuencia en losfamiliares de un grupo control y estudios en poblacionespara buscar factores de susceptibilidad gentica (37), y2. estudios que examinan familias con EP familiar paraidentificar mutaciones en genes especficos que puedanser responsables del sndrome.

    En el estudio de EP ms grande y mejor realizado ala fecha con Gemelos (67), se analiz el Registro Na-cional sobre Gemelos en Estados Unidos de Nortea-mrica. Se rastre a 19,842 gemelos masculinos de po-blacin caucsica y se identific a 268 pacientes conEP. As se localiz a 161 parejas de gemelos con infor-macin de cigosidad y en que por lo menos alguno delos dos padeca EP. La prevalencia ajustada segn laconcordancia para la EP fue de 8.67 en 1000 personas.Las tasas de concordancia fueron similares en gemelosMZ y DZ (0.155 vs. 0.111) para las parejas de gemelosen que el primer gemelo reciba el diagnstico despusde los 50 aos. Sin embargo, entre las parejas en que elprimer gemelo reciba el diagnstico antes de los 50aos, hubo una mayor concordancia en los gemelosMZ (1.00 vs. 0.167). Este estudio sugiere que los facto-res genticos desempean un papel muy importanteen el desarrollo de la enfermedad en los casos de inicioen edad temprana (67).

    Alrededor de 10-15% de los pacientes con EP tienen unfamiliar de primer grado afectado, sin un patrn de heren-cia claro (2, 7, 16, 65). La historia familiar ha mostrado seruna herramienta vlida y confiable sobre EP (36).

    En Mxico se ha encontrado una mayor frecuenciade familiares afectados de pacientes con EP en rela-cin con una muestra control (9.5% vs. 1%) y se detec-t una frecuencia de 16.1% (17 casos) de EP de inicioa edad temprana (a los 40 aos o antes) con una agre-gacin familiar en stos de 23.5% (2).

    En un estudio conducido en Islandia (65) se utilizuna base de datos computarizada sobre informacingenealgica de los ltimos 11 siglos para examinar elriesgo gentico de contraer EP. La base de datos con-tena informacin sobre 610,920 personas, incluidasalgunas familias grandes con interrelaciones comple-jas, lo que permiti identificar el posible efecto debidoa la interaccin multifactorial de varios genes. Sus re-sultados mostraron que las personas con EP tenancoeficientes de parentesco significativamente mayores,lo que indica mayor interrelacin en comparacin conindividuos no afectados. Esto fue cierto tanto en pa-cientes con edad de inicio despus de los 50 aos comoen el resto de los pacientes, aun despus de excluir delanlisis a los familiares de primer y segundo grados. Loanterior sugiere que, por lo menos en esta poblacininterrelacionada de Islandia, los factores genticos pue-den contribuir de manera importante para desarrollar

    la EP, no slo en la enfermedad con inicio a edad tem-prana sino tambin en la enfermedad con inicio a edadtpica.

    Por medio de la Tomografa por Emisin de Positro-nes (PET) con [18F]dopa se puede complementar la ex-ploracin clnica para definir con mayor sensibilidad qupersonas presentan disfuncin dopaminrgica del siste-ma nigrostriado. En un estudio con 34 pacientes conEP y sus gemelos (18 MZ y 16 DZ) clnicamente discor-dantes (asintomticos), 55% de los gemelos MZ y 18%de los gemelos DZ asintomticos obtuvieron resulta-dos de PET compatibles con una disfuncin dopami-nrgica subclnica y eran, por tanto, concordantes porcriterios de imagen (49). Este estudio sugiere que losfactores genticos pueden tener una mayor influenciapara el desarrollo de EP de la que se aprecia cuandoslo se utilizan criterios clnicos para definir los casos.

    GENES CAUSANTES DE ENFERMEDAD DE PARKINSONFAMILIAR

    En algunas familias con EP se han identificado muta-ciones que producen la enfermedad, aunque esto re-presenta la minora de los casos (9, 12, 13, 23, 30, 45,52, 69, 70).

    Se han identificado alrededor de nueve loci asociadoscon EP con patrn de herencia autosmica dominante(AD) o recesiva (AR) (27, 42, 57, 61) (cuadro 1).

    En 1996, Polymeropolous y cols. encontraron liga-mento en el locus 4q21-23 (PARK1), en una gran fami-lia talo-griega con EP, respuesta a L-dopa, patrn deherencia AD y cuerpos de Lewy (54). Posteriormente,dentro de este locus se identific el gen que codifica la-sinuclena (52-54), una protena que forma parte delos cuerpos de Lewy (44, 62).

    Sin embargo, el estudio de otras familias con EP hamostrado que las mutaciones en el gen de la -sinu-clena son raras (15). No se han encontrado mutacio-nes en el gen de la -sinuclena en casos de EP espor-dica. La presencia de una copia extra de la -sinuclena(triplicacin del locus) tambin produce EP (3).

    La asociacin entre la EP y otros dos genes sugiereque la alteracin en la depuracin de protenas es im-portante en la patognesis de la enfermedad. Las mu-taciones en el gen que codifica a la parkina (PARK2),una protena con actividad de E3-ubiquitina ligasa, pro-duce EP con patrn de herencia AR (23, 30, 33, 38,41). Investigaciones ulteriores han mostrado que la par-kina interacta con una protena asociada a la -sinu-clena, la sinfilina. En clulas cultivadas, la sinfilina y la-sinuclena son necesarias para la formacin de in-clusiones citoplsmicas similares a los cuerpos de Lewy.La identificacin de mutaciones en la parkina en la EP

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    familiar tambin sugiere que la disfuncin del sistemaubiquitina-proteasoma, el cual media la degradacin deprotenas, cumple un papel importante. La ubiquitinaes un componente clave del sistema, ya que las enzi-mas ubiquitina ligasas la agregan a las protenas paramarcarlas y para que las degrade el proteasoma (30).En la generacin de ubiquitina libre interviene una cla-se de protenas llamadas ubiquitina hidrolasas. Las mu-taciones en el gen que codifica una de estas protenas,la hidrolasa 1-carboxi-terminal de ubiquitina (PARK5,UCH-L1), tambin se han relacionado con la EP fami-liar. A la fecha slo se han descrito dos pacientes conla mutacin en UCH-L1 y EP. Existe evidencia deque las variaciones allicas de PARK5 pueden influiren el desarrollo de la EP, lo que refuerza la asociacinentre UCH-L1 y la enfermedad (14, 24).

    Hasta hace poco, los modelos fisiopatolgicos de muertecelular en la EP se haban centrado en el estrs oxidativoy en mecanismos excitotxicos. Aunque estos mecanis-mos todava se consideran importantes, los modelosque resaltan la agregacin anormal de las protenas y lafalla del sistema proteoltico de la ubiquitina son msconcordantes con los datos experimentales actuales (6,57, 61). El producto del gen DJ-1 (PARK7) relaciona-do recientemente con la EP familiar, podra proteger alas neuronas dopaminrgicas del estrs oxidativo. Ade-ms, debido a la similitud con la estructura de una chapero-na bacteriana inducida por estrs (Hsp31), podra ayudar enel doblamiento apropiado de protenas. Otros estudioshan sugerido que el gen DJ-1 protege a las clulas de lalesin oxidativa y que las mutaciones en DJ-1 podrancontribuir a los niveles elevados de estrs oxidativo (70).

    Se han desarrollado teoras sobre la patognesis dela EP de manera independiente a los hallazgos genti-cos. Un modelo particularmente prominente sugiereque algunas alteraciones mitocondriales, las cuales pro-ducen insuficiencia en la produccin de energa celu-lar, niveles elevados de radicales libres o ambas, des-empean un papel importante en la EP, y hay hallaz-gos genticos recientes que apoyan a esta teora (40,58). Asimismo se han encontrado alteraciones en el

    gen que codifica PINK1 (PARK6), una proten-cinasamitocondrial en pacientes con EP familiar. Aunque lossustratos de PINK1 y una descripcin ms detallada desu funcin biolgica requieren ms anlisis experimen-tales, la identificacin de una enzima mitocondrial im-plicada genticamente en la EP apoya la teora de quelas alteraciones mitocondriales contribuyen a su pato-gnesis (69).

    En un estudio realizado en pacientes con EP familiarse encontraron mutaciones en el exn 1 de NR4A2 en10 de 197 individuos con EP familiar (29). La edad deinicio y las manifestaciones clnicas de stos no fuerondistintas a las de pacientes con EP tpica. Estas mutacio-nes producen una disminucin marcada en los nivelesdel ARNm de NR4A2 en linfocitos de los individuosafectados. Adems, las mutaciones en NR4A2 afectanla transcripcin del gen que codifica la tirosn-hidroxila-sa. Esto sugiere que las mutaciones en NR4A2 puedenproducir disfuncin dopaminrgica asociada a EP (29).

    Recientemente se logr clonar el producto de un genlocalizado en PARK8 (LRRK2 o dardarina) responsa-ble de la EP familiar con patrn de herencia AD, inicioa edad tpica y hallazgos clnicos indistinguibles de EPidioptica (10, 45, 47). El locus PARK8 se localiz origi-nalmente en una familia japonesa (10) y se ha encon-trado despus en familias britnicas, vascas y del nortede Europa y Norteamrica (20, 42). La estructura delos dominios de la dardarina sugiere una amplia varie-dad de funciones (45).

    La identificacin de mutaciones en genes que pro-ducen EP con alta penetrancia ha mostrado que la en-fermedad tiene un importante y diverso componentegentico (heterogeneidad gentica), pero la mayora delos pacientes no muestra una clara agregacin familiar.En estos casos, llamados espordicos, los factores ge-nticos que contribuyen son probablemente alteracio-nes en genes que aumentan el riesgo de padecer la en-fermedad, pero que no por ello predicen su desarrolloal cien por ciento (5, 11, 14, 20, 34, 71). Por ejemplo,en judos ashkenazi, se ha descrito, como factor de ries-go para padecer EP, ser portador de mutaciones en el

    CUADRO 1. Loci genticos implicados en la enfermedad de Parkinson

    Locus Localizacin Patrn de Protena Presunta funcin Referenciacromosmica herencia

    PARK1 4q21 AD -sinuclena NC Polymeropolous y cols. 1997 (54)PARK2 6q25.2-27 AR parkina E3 ubiquitina ligasa Kitada y cols. 1998 (23)PARK3 2p13 AD NC NC Gasser y cols. 1998 (13)PARK5 4p14 AD UCH-L1 Ubiquitina C-terminal hidrolasa Leroy y cols. 1998 (30)PARK6 1p36 AR PINK1 Proten-cinasa mitocondrial Valente y cols. 2001 (69)PARK7 1p36 AR DJ-1 Chaperona, respuesta a estrs oxidativo Van Duijin y cols. 2001 (70)PARK8 12p11.2 AD dardarina LRRK2 Proten-cinasa Paisan-Ruz y cols. 2004 (45)PARK10 1p32 AD NC NC Hicks y cols. 2002 (19)PARK11 2q36 AD NC NC Pankratz y cols. 2002 (46)

    Modificado de Morris HR, 2005 (42). Muestra los loci relacionados con EP familiar. AD, autosmico dominante, AR, autosmico recesivo. NC, noconocida. PARK4 fue excluido ya que corresponde a la triplicacin del gen de PARK1. PARK9 fue excluido ya que se encontr que no era unlocus de Enfermedad de Parkinson.

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    gen de la glucocerebrosidasa, en comparacin con loscontroles sanos. La mayora de los casos de EP se en-contr en pacientes heterocigotos para la mutacin dela glucocerebrosidasa, aunque tambin se encontraroncasos homocigotos (1).

    Al parecer, la acumulacin de glicoesfingolpidos (en-fermedad de Gaucher) puede ser un factor crtico queinfluye en la toxicidad de la -sinuclena. Las mutacio-nes en el gen de la glucocerebrosidasa pueden reducirla unin con lpidos de la -sinuclena y aumentar, a suvez, la cantidad de -sinuclena libre en el citosol, loque favorece su agregacin (1).

    POLIMORFISMOS GENTICOS Y RIESGO DE PADECERENFERMEDAD DE PARKINSON

    Actualmente se realizan estudios sobre algunos poli-morfismos de genes candidatos que podran dar sus-ceptibilidad para desarrollar la enfermedad al interac-tuar entre s y con determinados factores ambientales(4, 14, 20, 32, 34, 60).

    Los genes candidatos se han seleccionado con baseen el conocimiento actual de la fisiopatologa de la en-fermedad e incluyen principalmente a los genes invo-lucrados en la sntesis, el transporte y la degradacinde la dopamina; la destoxificacin de xenobiticos yotras toxinas en las neuronas dopaminrgicas, en elmetabolismo mitocondrial, y tambin genes que codi-fican algunos factores de transcripcin o neurotrfi-cos esenciales involucrados en el desarrollo del siste-ma dopaminrgico en el mesencfalo (14, 29, 66).

    METABOLISMO, SNTESIS YTRANSPORTE DE LA DOPAMINA

    Receptores de dopamina (DRD)Los DRD son uno de los grupos de genes ms estu-diados en busca de polimorfismos que aumenten lasusceptibilidad para padecer EP. Existen cinco tipos.Los receptores tipo D1 incluyen los D1 (DRD1) y D5(DRD5) y los receptores tipo D2, que incluyen los D2(DRD2), D3 (DRD3) y D4 (DRD4). Todos se locali-zan en el estriado e intervienen en la respuesta dopa-minrgica en la EP. Los receptores D2 son mediadoresde los efectos motores de la estimulacin dopaminr-gica central. Los genes de los cinco receptores se en-cuentran separados en cuatro cromosomas diferentes.Se han encontrado diferencias en las frecuencias alli-cas para DRD2 entre pacientes con EP y controles enalgunas poblaciones, pero esto no ha podido reprodu-cirse en otras (14, 50, 66).

    Transportadores de dopamina (DAT)El DAT se encuentra presente de manera normal enlas terminales de neuronas que se originan en la subs-tantia nigra. Se ha mostrado que confiere toxicidad al 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) en cul-tivos de clulas no neuronales al permitir la captura deMPP+. El gen DAT contiene un nmero variable derepetidos aleatorios (VNTR) en la regin 3 no tradu-cida. En poblaciones normales, se encuentran entre tresy 11 copias de este elemento repetido de 40 pares debases. En un estudio se encontr un riesgo 10 vecesmayor en personas con el polimorfismo de 11 copias(43). Tambin se ha encontrado mucha menor frecuen-cia del polimorfismo 1215A/G en el exn nueve en pa-cientes con EP en comparacin con controles (28, 66).

    Catecol-O-metiltransferasa (COMT)La COMT inactiva neurotransmisores, hormonas,metabolitos potencialmente txicos y xenobiticos quecontienen un grupo catecol por metilacin enzimtica.Sus actividades incluyen la canalizacin de la degrada-cin de la levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD) en laperiferia y en el cerebro. Tambin cataliza la degrada-cin de dopamina a 3-metiocitiramina (3-MT) y la de-gradacin del cido 3,4-dihidroxifenilactico (DOPAC)a cido homovanlico (HVA).

    La sustitucin G108A (Val Met) en el exn 4 delgen COMT produce una menor eficacia de la enzima.Este polimorfismo se ha encontrado con mayor fre-cuencia en pacientes con EP en poblaciones de Japny Taiwn, y su defecto se incrementa con el polimor-fismo en el intrn 13 del gen de la MAO-B. Sin embar-go, estos hallazgos no se han confirmado en poblacio-nes caucsica, china, finlandesa o norteamericana (14).

    ENZIMAS QUE METABOLIZAN XENOBITICOS

    Enzimas del sistema del citocromo P450 (CYP)Se ha postulado que ciertas enzimas del CYP450 pro-veen un mecanismo protector contra neurotoxinasambientales. Tambin se ha estudiado la relacin entrepolimorfismos del citocromo P450 (CYP2D6,CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1,entre otros) y el riesgo de EP.

    El gen ms estudiado es CYP2D6 (34), el cual codi-fica la enzima debrisoquina 4-hidroxilasa que metabo-liza muchas sustancias, incluido el MPTP, y tiene msde 70 polimorfismos funcionales (64). Se ha encontra-do una asociacin significativa entre el genotipo demetabolizador pobre con EP (39), pero esto no se hareproducido en otros estudios (14). CYP2E1 es unaenzima inducible por etanol que aparentemente parti-cipa en la activacin de neurotxicos que aumentan el

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    estrs oxidativo. No se ha encontrado asociacin entrepacientes con EP y polimorfismos con CYP2E1 (14).Los hallazgos relativos a los polimorfismos de CYP1A1no han sido concluyentes. Estos resultados sugieren queno existe asociacin entre las enzimas del citocromo P450estudiadas hasta la fecha y el riesgo de desarrollar EP.

    N-acetil transferasa-2 (NAT2)Se han estudiado siete polimorfismos en el gen quecodifica para N-acetil transferasa-2 (NAT2). Tres alelosmutantes, M1, M2 y M3, se encuentran en la mayorade los acetiladores lentos. Se ha reportado una mayorfrecuencia del genotipo acetilador lento en pacientescon EP, o en EP de inicio temprano (14, 34). Otrosestudios, en que se han investigado los tres alelos mutantesms frecuentes de NAT2, no encontraron diferencias entrelas frecuencia de acetiladores lentos y EP (14, 34).

    Alcohol-deshidrogenasa (ADH)Las ADH podran participar en la patognesis deenfermedades neurodegenerativas debido a sus mltiplesfunciones en las vas de destoxificacin y en la sntesisdel cido retinoico. Se encontr una asociacinsignificativa con el alelo clase IV de la ADH en pacientescon EP en poblacin sueca. Se encontr la mutacinG78Stop en ADH1C en 2% de los pacientes con EP enuna muestra internacional y 10% de los pacientes conEP familiar en poblacin caucsica (4, 14).

    GENES CANDIDATOS DERIVADOS DE ESTUDIOS DELIGAMIENTO

    Parkina (PARK2)Se han estudiado tres polimorfismos en este gen: la tran-sicin G/A en el exn 4 (S167N), la transicin C/T enel exn 10 (R366W) y la transicin G/C en el exn 10(V380L). En algunos estudios se ha concluido que porlo menos uno de estos polimorfismos se asocia con riesgode EP en poblaciones japonesas, estadounidenses, chi-nas, francesas y australianas. No obstante, otros estu-dios han encontrado frecuencias allicas similares enpacientes y controles en poblaciones de Finlandia,Taiwn, China, Espaa y Estados Unidos (14, 33, 41).

    Ubiquitn carboxilo-terminal hidrolasa L1(UCH-L1)Pertenece a la familia de enzimas desubiquinizantes.Se ha encontrado asociacin con el polimorfismo S18Ydel gen UCH-L1 en poblaciones japonesas, estadouni-denses, alemanas y francesas. Sin embargo, no se en-contr asociacin en poblaciones de China y Austra-lia. Se requieren ms estudios para poder establecer sies un factor de riesgo para desarrollar EP (14).

    OTROS GENES RELACIONADOS CON LA ENFERMEDADDE PARKINSON

    Apolipoprotena E (ApoE)La ApoE es un factor importante en el metabolismo delos lpidos plasmticos y componente de varias partcu-las de las lipoprotenas plasmticas. En 25 estudios seexamin la transicin C/T que convierte la cistena (E3)del codn 112 a arginina (E4) en pacientes con EP. Encuatro estudios se encontr que el alelo E4 se presentacon mayor frecuencia en pacientes con EP con demen-cia en comparacin con pacientes no demenciados, perootros 21 estudios no encontraron asociacin. Algunasinvestigaciones examinaron la asociacin entre la transi-cin C/G-T/A, que convierte al codn 158 de arginina(E3) a cistena (E2), y encontraron que el alelo E4 tenauna mayor frecuencia en los pacientes jvenes con EP ydemencia. En un meta-anlisis que evalu la asociacinentre los tres polimorfismos de ApoE y EP se concluyque slo ApoE2 se asociaba positivamente con la EPespordica (18). Al analizar todos estos resultados, au-menta la controversia entre la asociacin de ApoE y elriesgo de EP (14, 31,72).

    Glutatin s-transferasas (GST)Las GST participan en la conjugacin de electrfilos yen la proteccin contra las especies de oxgeno reacti-vo. Se ha estudiado el papel de los polimorfismos deGST (GSTM1, GSTT1, GSTP1 y GSTZ1) en la pato-gnesis de la EP (63) y no se ha encontrado asociacindefinitiva entre los polimorfismos de GST y el riesgode desarrollar EP idioptica (14).

    Enzimas antioxidantesLos niveles bajos de estas enzimas podran incremen-tar el estrs oxidativo y agravar la EP. Muchos estudioshan reportado un metabolismo con estrs oxidativoaberrante dentro de la substantia nigra y otras regionesdopaminrgicas del cerebro en pacientes con EP. Enun estudio se analizaron polimorfismos en la superxi-do dismutasa cobre/zinc, en la superxido dismutasacon manganeso (SOD2) y en la catalasa (8). No se en-contraron diferencias en las frecuencias allicas entrepacientes con EP y sujetos controles (8).

    NURR-1 (nuclear receptor related-1)Es un miembro de la superfamilia de receptores nu-cleares codificado en el locus NR4A2, localizado en2q22-23, que se expresa predominantemente en elmesencfalo, la substantia nigra y el rea tegmental ven-tral (29). Los estudios en ratones knockout para NURR-1 indican que es esencial para el desarrollo ydiferenciacin de neuronas dopaminrgicas en elmesencfalo. Por tanto, un polimorfismo en este gen

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    se podra relacionar con mayor riesgo para desarrollarEP. En un estudio se encontr un polimorfismo en elintrn 6 (NI6P) con mucha mayor frecuencia en pa-cientes con EP en comparacin con controles. Otrosestudios realizados en poblaciones de Suecia y Singa-pur no encontraron asociacin entre el genotipo deNR4A2 y EP (14). Se requieren ms investigacionespara determinar si podra asociarse con la EP algnpolimorfismo en ste o en otros genes que codificanfactores de transcripcin involucrados en el desarrollodel sistema dopaminrgico en el mesencfalo, como elgen En1, Pituitary-homeobox 3 (Pitx3) y Lmx1b (LIM-homodomain transcription factor 1B).

    Semaforina 5A (SEMA5A)Recientemente se realiz un estudio de asociacin dealta resolucin en todo el genoma con 443 pares de her-manos no concordantes para EP (35). Se genotipifica-ron de manera uniforme 198,345 polimorfismos de unsolo nucletido (SNP, single nucleotide polymorphism), dis-tribuidos de manera uniforme (fase 1). Posteriormentese genotipificaron de manera individual 1,793 SNP aso-ciados con la EP (P 188 pares debases ha mostrado una asociacin significativa en unmetaanlisis y slo seis genes (DRD2, ND3, BNDF,-sinuclena, UCHL1 y Nurr-1) han mostrado asocia-cin significativa con la EP idioptica en varios estu-dios y han cumplido con los criterios para su repro-duccin en un metaanlisis (14).

    Estos resultados mixtos se podran relacionar con lasdiferencias en el tamao de las muestras, grupos tnicosy metodologas, lo que hace casi imposible la sntesis deestudios realizados de forma independiente. Otras posi-bles contribuciones son la estratificacin de las pobla-ciones, la credibilidad biolgica de la asociacin del gencon la enfermedad y las interacciones de gen a gen.

    EL MAPA DE HAPLOTIPOS DEL GENOMA HUMANO(HAPMAP)

    Sin duda, los estudios de asociacin con genes candida-tos han arrojado resultados interesantes; sin embargo,han sido muy limitados ya que se estudia un locus a la vez.

    Gracias a la recombinacin cromosmica, la proba-bilidad de que dos alelos se transmitan juntos a la si-guiente generacin es indirectamente proporcional a la

    distancia entre ellos en el cromosoma. El grupo de ale-los que se heredan juntos se conocen como haplotipo(68). El estudio y conocimiento de los haplotipos pre-sentes en las poblaciones (HapMap) podra usarse paradisear estudios de asociacin a lo largo de todo elgenoma que ahorraran tiempo y dinero, as como re-cursos materiales y humanos (48).

    El conocimiento de los factores genticos involu-crados en la susceptibilidad para desarrollar EP serun paso importante para mejorar su prevencin, diag-nstico y tratamiento (68).

    DIAGNSTICO MOLECULAR DE LA ENFERMEDADDE PARKINSON

    Actualmente en algunos pases se cuenta con pruebascomerciales para detectar mutaciones en parkina y a-si-nuclena. Se deben tomar en cuenta las ventajas, desven-tajas y limitaciones de las pruebas genticas diagnsticasy presintomticas para EP. En un estudio en que se bus-c el inters en pruebas genticas entre pacientes jve-nes con EP se encontr que casi tres cuartos se interesa-ran en las pruebas presintomticas si tuvieran una en-fermedad con patrn de herencia AD y estuviera dispo-nible una prueba gentica (39).

    Al igual que en otras enfermedades (p. ej., enferme-dad de Huntington), la razn ms citada para desearuna prueba presintomtica fue la planificacin del fu-turo en trminos de relaciones y descendencia. Si seencontrara que son portadores, la mayora de estos in-dividuos que desarrollaron EP a los treinta y tantosaos no deseara procrear y si decidieran tener una fa-milia optaran por pruebas prenatales.

    Es posible que las pruebas genticas ayuden al diag-nstico en casos en que la constelacin de sntomas y losantecedentes familiares sugieran una causa gentica y/oen sujetos que presenten sntomas a edad temprana (44).

    Actualmente se recomendaran pruebas genticasslo a miembros de familias con un miembro afectadocon una mutacin identificada previamente o en casode que exista una alta probabilidad de que la EP here-dada en la familia sea resultado de una mutacin cono-cida (p. ej., una familia con ascendencia talo-griega, edadde inicio cerca de los 40 aos, consanguinidad en los pa-dres o dos o ms hermanos afectados con inicio de lossntomas en la segunda o tercera dcada de la vida) (39).

    Realizar pruebas genticas para la EP puede ser pre-maturo ya que todava puede ser elevado el nmero depotenciales resultados de significado incierto. Las prue-bas genticas para una enfermedad neurodegenerati-va incurable (aunque tratable) como la EP deben irprecedidas por una educacin y un asesoramiento ge-nticos en un centro con experiencia en el rea (39).

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    CONCLUSIONES

    Probablemente, la EP es resultado de la interaccin demltiples factores, que incluye el envejecimiento nor-mal, la susceptibilidad gentica y la exposicin a facto-res ambientales.

    Los factores genticos desempean un papel impor-tante en la patogenia de la EP en algunos subgruposde pacientes con EP familiar. Sin embargo, la mayorade los casos son espordicos, por lo que se deben dise-ar estudios que investiguen nuevos polimorfismos quepuedan asociarse a su vez con mayor riesgo de desa-rrollar EP, como los neurotransmisores (p. ej., encefa-lina y neuropptidos) y otros genes relacionados conla dopamina (p. ej., molculas de sealizacin de dopa-mina y factores de transcripcin relacionados con ladopamina).

    El HapMap ayudar a disear mejores estudios deasociacin para identificar posteriormente los genes quepodran intervenir en la susceptibilidad para desarro-llar EP.

    Actualmente, las pruebas genticas para el diagns-tico de EP debern hacerse en pacientes que tenganun cuadro clnico y antecedentes familiares que sugie-ran que su enfermedad es de origen gentico.

    AgradecimientosLa realizacin de esta revisin fue apoyada por CONACyTcon clave 6846. Los autores agradecen a todo el personal delDepartamento de Neurogentica del INNN MVS por sus va-liosos comentarios y apoyo para la realizacin de este trabajo.

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