factores de crecimiento
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patologia Robbins- Factor de crecimiento y regeneración tisularTRANSCRIPT
Factores de crecimiento La mayor parte de los factores de crecimiento son proteínas, que estimulan la supervivencia y la proliferación de las células concretas y también pueden inducir su migración, diferenciación y otras respuestas celulares.
Función Una actividad fundamental de los factores de crecimiento
es estimular la función de los genes que controlan el crecimiento,
muchos de los cuales se denominan protooncogenes, porque las
mutaciones de los mismos causan la proliferación celular incontrolada
característica del cáncer (oncogenia).
Los factores de crecimiento se producen de forma temporal
en respuesta a un estímulo externo y actúan mediante la unión
a los receptores celulares.
¿De donde vienen? Muchos de los factores de crecimiento implicados en la reparación son elaborados por los macrófagos y los linfocitos que son reclutados a los focos de lesión o activados en ellos como parte del proceso inflamatorio.
Otros factores de crecimiento son producidos por las células parenquimatosas o estromales (tejido conjuntivo) en respuesta a la lesión celular.
Proteínas receptoras Las proteínas receptoras se suelen localizar en la superficie
celular, aunque pueden ser intracelulares; en este último caso, los
ligandos deben ser lo bastante hidrófobos como para poder entrar
en la célula (p. ej., vitamina D u hormonas esteroideas y tiroideas).
En función de las principales vías de transducción de señales, los
receptores de la membrana plasmática se pueden incluir dentro
de tres tipos fundamentales
Receptores con actividad cinasa intrínseca
La unión de un ligando a la porción extracelular del receptor produce su dimerización y posterior fosforilación de las subunidades del receptor.
Cuando se produce su fosforilación, los receptores se pueden ligar y activar otras proteínas intracelulares y estimulan unas señales distales que provocan la proliferación celular o la inducción de diversos programas de transcripción.
Receptores acoplados a la proteína G.
Estos receptores contienen siete segmentos transmembranosos de hélice a .
Tras la unión al ligando, los receptores se asocian a proteínas lidadoras de trifosfato de guanosina (GTP) intracelulares (proteínas G), que contienen difosfato de guanosina (GDP).
La unión de las proteínas G da lugar al intercambio de GDP por GTP, con la consiguiente activación de las proteínas.
Los receptores de esta categoría representan la familia más amplia de receptores de la membrana plasmática (se han identificado más de 1.500 miembros).
Receptores sin actividad enzimática intrínseca.
Suelen corresponder a moléculas transmembranosas monoméricas con un dominio extracelular al que se une el ligando; la interacción con el ligando induce un cambio de forma intracelular, que permite la asociación a las proteína cinasas intracelulares llamadas cinasas Janus (JAK). La fosforilación de JAK activa los factores de transcripción citoplásmicos denominados STAT «transductores de señal y activadores de la transcripción»), que se traslocan al núcleo e inducen la transcripción de los genes diana.
MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIONES CELULA-MATRIZ
La reparación y la regeneración dependen no solo de la actividad de los factores solubles, sino de las interacciones entre célula- MEC.
La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de las células. Se remodela de forma constante, su síntesis y degradación se asocia a
morfogenia, regeneración, cicatrización de heridas, procesos fibroticos crónicas, infiltración tumoral y metástasis.
FUNCIONES DE MEC.
Soporte mecánico
Mantenimiento de la diferenciación celular.
Control del crecimiento celular
Andamiaje para la renovación tisular
Establecimiento de un microambiente tisular.
Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.
COMPONENTES DE LA MEC
MEC
GLUCOPROTEINAS ADHESIVAS
GRUPOS DE MACROMOLECULAS QUE LA COMPONEN
PROTEINAS ESTRUCTURALES FIBROSAS
PROTEOGLUCANOS Y HIALURONANO
Colágenos Conectan los elementos
entre ellos y con las células
Aportan resiliencia y lubricación
Aportan tensil y capacidad retráctil
Elastinas
Al asociarsen forman 2 tipos de MEC: matriz
intersticial y membranas basales
COLAGENO Aporta soporte extracelular
Constituidos por tres cadenas que forman un
trímero en forma de triple hélice
Algunos tipo de colágeno:
Colágeno tipo VII: Forma las fibrillas de anclaje
entre algunas estructuras epiteliales y
mesenquimatosas (epidermis y dermis)
Colágeno tipo IV: principales
componentes de la membrana basal.
Colágenos tipo I, II, III, V, XI
(fibrilares). Se encuentran en las
estructuras fibrilares
extracelulares.Otros colágenos son
transmembrana, ayudan a ancla las
estructuras dérmicas y epidérmicas.
Los ARNmensajeros transcritos de los genes del colágeno fibrilar se traducen pre-pro-cadenas.
ProcolágenoSe secreta de la célula y es degradado por proteasas para dar lugar a la unidad
básica de fibrillas.
La formación de fibrillas se asocia a la oxidación de
los residuos lisina e hidroxilisina.
Permite formación de enlaces cruzados que
estabilizan la disposición y son fundamental para la
fuerza tensil del colágeno.
Las microfibrillas sirven como andamiaje para el deposito de
elastina y ensamblaje de las fibras elásticas.
Fibrilina: glucoproteína capaz de asociarse consigo
misma o con otros elementos de la MEC.
La capacidad de los tejidos de expandirse y retraerse
dependen de las fibras elásticas (elastina).
ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELASTICAS
PROTEINAS DE ADHERENCIA CELULAR
Actúan como receptores transmembrana, se pueden unir
a moléculas, permitiendo la interacción entre las mismas
células (interacción homotética) o entre diferentes células (interacción heterópica).
Inmunoglobulinas.Cadherinas.Integrinas.Selectinas.
Integrinas: se ligan a proteínas de la MEC.
Aportan conexión entre células y MEC. Se unen a proteínas de
adherencia de otras células lo que permite contacto entre ellas
Selectinas: interacciones entre leucocitos y
endotelio
FIBRONECTINA
-Tisular: Adherencia y agregación de fibroblastos.
El ARN mensajero se puede separa de 2 formas:
Constituido por 2 cadenas de glucoproteinas que se
mantienen unidas con enlaces disulfuro
Proteína grande, que s elija a muchas moléculas como fibrina, colágeno,
proteoglucanos receptores en la superficie celular
-Plasmática: Se une a la fibrina y ayuda a
estabilizar el coagulo de sangre que rellena los
agujeros generados por heridas.
Uniones pequeñas puntiformes localizadas
cerca de la superficie apical de las células
epiteliales.
2 tipos de uniones celulares
Proteína de adherencia dependiente del calcio
CADHERINA
Glucoproteína mas abundante en la membrana basal. Interviene en la unión de las
células a los sustratos de tejido conjuntivoLAMININA
Zonula adherens Desmosomas
Uniones mas potentes y extensas, que se
encuentran en la células epiteliales y musculares
Las interacciones
por cadherina y cateninas
tienen un papel esencial en la
motilidad
Están ligados a una proteína central para formar:
Corresponden a polímeros largos y repetidos de
disacáridos específicos
GAG
GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAG) Y PROTEOGLUCANOS
Regulan la estructura y permeabilidad del tejido
conjuntivo
Pueden ser proteínas integrales de la membrana
Proteoglucanos.
Actúan como moduladores de la inflamación, respuesta
inmunitaria y del crecimiento y diferenciación celular
HIALURONANO (HA.)
QUERATAN SULFATO
CONDROITIN/ DERMATAN SULFATO
HEPARAN SULFATO
CUATRO FAMILIAS DE GAG
Se sintetizan y ensamblan dentro del Aparato de Golgi y el RER como
proteoglucanos.
HIALURONANO (HA)
Se producen en la membrana plasmática gracias a enzimas ( hialuronano sintetasas).
Concentración aumenta en procesos inflamatorios.
Dota de elasticidad y lubricación a tejidos conjuntivos.
Abundante en las válvulas cardiacas, piel y tejido esquelético, liquido sinovial, humor vítreo ocular y cordón umbilical
Se une al agua y forma un gel viscoso hidratado que le da capacidad al tejido para resistir fuerzas de compresión.
Polisacárido que se encuentra en la MEC de muchos tejidos.
Papel de la regeneración en la reparación tisular
La importancia de la regeneración en la sustitución de los tejidos
lesionados es distinta según el tipo de tejido y la gravedad de
las lesiones.
En los tejidos lábiles, como los epitelios de los intestinos
y la piel, las células lesionadas son sustituidas con rapidez
por proliferación de las células residuales y mediante
la diferenciación de las células madre tisulares, siempre que la
membrana basal subyacente siga intacta. Se desconoce qué
factores de crecimiento están implicados en estos procesos.
La regeneración tisular puede producirse en los órganos
parenquimatosos con poblaciones de células estables, pero,
en general, se trata de un proceso limitado, salvo en el
hígado.(la extirpación del tejido estimula una respuesta proliferativa
de los hepatocitos residuales, con la consiguiente replicación de las
células hepáticas no parenquimatosas.)
El páncreas, las glándulas suprarrenal y la tiroides,
y el pulmón tienen cierta capacidad regenerativa.
REPARACION POR CURACION
Características:
La reparación es una respuesta
fibroproliferativa que ¨parchea¨ el tejido en lugar de recuperarlo.
La reparación por deposito de colágenos y otros
componentes de la MEC, determinan formación de
una cicatriz.
Si las lesiones son graves o crónicas NO es posible la
curación por regeneración.
-Inflamación. -Angiogenia.
-Migración y proliferación de fibroblastos.
-Formación de cicatriz.-Remodelación del tejido
conjuntivo.