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FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques
le temps est venu…!
Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACPMédecine Interne
Sherbrooke mars 2014
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1 World Health Organization. 2004; 2 Heart and Stroke Foundation of Canada press release. 2008; 3Canadian Stroke Network http://www.canadianstrokenetwork.ca/index.php/about/about-stroke/
• Globalement1: - 3ième cause décès et cause principale d’invalidité - 15 millions ACV/Année
• 5 millions décès• 5 millions invalides permanents
• Canada2:
- 50,000 ACV (un toutes les 10 minutes)- 14,000 décès ACV (3ème cause la plus fréquent
- $2.7 milliards/année3
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+/- 80% AVC sont ischem.1
. : 88% AVC sec. à FA 7 sont ischémiques 1Heart and Stroke Foundation 7 McGrath et al. Stroke 2012; 43: 2048-2054;
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FA > 80 ans: Prévalence 8.8% Cause ACV 23.5%
Stroke 1991;22:983-988
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Appendice auriculaire: 90 % des embolies
Ernst G et al. Anat Rec 1995;242:553-561
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Pâle: ACV toutes étiologiesFoncé: ACV cardio-emboliques
1. Stroke 1997;28:1367-1374 2. Gladstone DJ et al. 2009;40:235-240
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WARFARINE vs AAS AAS vs PLACEBO
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CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANSACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-12
Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM , Décès CV
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0
RR=1.44 (1.18-1.76), p=0.0003
Clopidogrel+aspirin
Warfarine
Cu
mu
lati
ve h
azar
d r
ate
s
Années0 0.5 1.0 1.5
FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel
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Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40:235-240
Hospitalisation
PREMIER ICT - ACV
(N=597)
Hospitalisation
DEUXIÈME ICT - ACV (N=323)
(Registre: Canadian Stroke Network)
Pas ACO 2 Antiplaquettaires 1 Antiplaquettaire Warfarine thérapeutique Warfarine sous thérapeutique
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HIC = hémorragie intracrânienneRIN = rapport international normalisé
1. Hylek EM et al. Ann Intern Med. 1994;120:897-902;2. Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996;335:540-546
Lien entre les événements cliniques et l’intensité du RIN
AVC isch.HIC
Margethérapeutique
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RISQUEHÉMORRAGIQUE
RISQUEEMBOLIQUE
BALANCE DÉCISIONNELLEBALANCE DÉCISIONNELLE
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(ESC 2010)
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(Risque Modéré: 3-5%/année)
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Risque ACV (%/année)Score RisqueScore Risque
0 ≤ 0.5% bas1 1.3% mod.2 2.2% élevé3 3.2%4 4.0%5 6.7%6 9.8%7 9.6%8 6.679 15.2%
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RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %
CHA2DS2-VASc
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RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %
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RISQUEHÉMORRAGIQUE
RISQUEEMBOLIQUE
BALANCE DÉCISIONNELLE
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WARFARINE: Risque saignement
20072007
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Consensus ESC Août 2010
>160
Cirrhose-HCCr>200
TTR<60%
Facteurs dans CHADS
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Pisters R, et al. Chest. 2010;138:1093-1100.
HAS-BLED Score
Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%)
1.13%
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 3 4 ≥ 5
1.02%1.88%
3.74%
10%
8.7%
Bleeding Risk on Warfarin as Calculated withHAS-BLED Scoring System
20
Score ≥ 3: haut risque hémorragique
Risque saignement annuel avec W %
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Morbidité-Mortalité associée à saignement est moindre qu’un AVC
HAS-BLED
CHADS2 Fréquence Thérapie
Bas Élevé infréquent Anticoagulation
Bas Bas < 20% ASA ou rien
Élevé Bas Rare ASA ou rien
Élevé Élevé Fréquent Anticoagulation habituel
Suivi plus serréDiminuer dose ACOÉviter ass. antiplaquettairesConsidérer IPP
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Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6
Ant. vit. K
XII
XI
IX
VIII VII
X
V
Activation Tissulaire
IIFibrinogène Caillot Fibrine
Inh. Fact. IIa
Inh. Fact. Xa
Système extrinsèqueSystème Intrinsèque
Activation Plaquettaire
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Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51.Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19):1875-6. (updated)
Dabigatran150 mg BID
WarfarinDabigatran110 mg BID
%/yr
0
0.5
1.0
2.0
3.0
1.5
2.5
3.5
2.87%
3.32%3. 57%
p=0.003 (sup)RRR 20%
p=0.32 (sup)RRR 7%
18,113 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen: 2.1)
34% RRR for 150 mgp<0.001 NI
0.00
0.02
0.04
0.03
0.05
0.01
Mois0 6 12 18 24 30
Warfarin
Dabigatran150 mg
Dabigatran110 mg
ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures
23
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Patel MR et al, NEJM 2011. 365(10):883-91.
14,264 patients avec ≥ 2 FR(CHADS2 score moyen: 3.5)
%/yr
0
1
2
3
4
Rivaroxaban Warfarin
3.6% 3.4%
P=0.58p<0.001 for non-inferiority
21% RRR
Jours randomisation
2.1%/an
2.4%/anRivaroxaban
Warfarin
0
1
2
3
4
5
6
Cum
ulati
ve E
vent
Rat
e (%
)
120 240 360 480 600 720 8400
24
ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures
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Granger et al. N Engl J Med 2011
18,201 patients avec ≥ 1 FR(CHADS2 score moyen 2.1)
P=0.01
21% RRRCum
ulati
ve E
vent
Rat
e (%
)
Months
2.13%
3.09%
p<0.0011.27%/yr
1.60%/yr
Apixaban
%/yr
0
1
2
3
4
Warfarin0
1
2
3
4
0 6 12 18 24 30
Apixaban
Warfarin
25
ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures
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Rely Dabi. 110 2.83%/an Warf. 3.57%/an Dabi. 150 3.38%/an
Rocket Rivarox. 3.6%/an Warf. 3.4%/an
AristotleAristotle Apix. 2.13%/an Warf. 3.09%/an
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FDA Mini-
Sentinel1
INESSS2
(aucune statistique)
Registre danois3
Post-homologation – Registre danois4
Military Healthcare5
Saignement majeur ↔ (tous les
saignements)↔
↔ ↑ (tous les saignements)
Sans Avec AVK AVK
Hémorragie intracrânienne ↓ ↓ ↓
Saignement gastro-intestinal ↓ ↓ ↔
(110 150)↑
Infarctus du myocarde ↓ ↓
Décès ↔ ↓(110 150)
↓
• Présentement, des données de registre d’envergure ne sont disponibles que pour le dabigatran• Bases de données d’observation comparant le dabigatran à une dose ajustée de warfarine :
FDA: Food & Drug Administration; INESSS: Institut National d’Excellence en Santé et en Services Sociaux;
**REMARQUE : La méthodologie de collecte des données en contexte réel n’est pas aussi rigoureusement contrôlée que pour les études cliniques. Il faut donc considérer ces limites dans l’évaluation des données et interpréter les conclusions avec précaution.
1. Southworth et al NEJM 2013, 368:1272; 2. Tremblay . INESSS March 2013 INESSS_Portraitdusage_Dabigatran.pdf; 3. Larsen et al, JACC 2013 (ePub); 4. Sorensen et al BMJ Open 2013, 3:1; 5. Thelus et al Circulation 2012, 126:A14877 (Abstract)
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Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011
CYP3A4: cyt.P450 3A4; P-gp: P-glycoprotein,
tmax:, time to reach maximum plasma concentration
![Page 29: FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Sherbrooke mars 2014](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062511/551d9da5497959293b8d5ed7/html5/thumbnails/29.jpg)
Dose - Population Cmin Rapport Cmin:Ki
20 mg qd - population des patients atteints de FA2
73,4 nM 184
20 mg qd - population des patients atteints de TVP2
58,5 nM 146
10 mg qd – population évaluable pour la SG3
20,9 nM 52
Ki rivaroxaban pour le FXa humain = 0,4 nM1
Ki = concentration nécessaire pour entraîner la moitié de l'inhibition maximale.
Cmin = concentration plasmatique 24 heures après la prise
1. Perzborn et coll. Arterioscler Thromb Vasc Biol. mars 2010;30(3):376-812. Mueck et coll. Clin Pharmacokinet 2011;50(10):675-6863. Mueck et coll. Thromb Haemost 2008;100:453–461
Cmin
La Cmin est au moins 50 fois supérieure à la Ki, par conséquent l'administration uniquotidienne offre nettement une activité pharmacologique pendant tout l'intervalle posologique de 24 heures
Cmax
Tmax
*
* Valeurs arbitraires, figure utilisée à des fins de démonstration uniquement
Con
cent
ratio
n pl
asm
atiq
ue
Heures
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Le Rivaroxaban et l’Enoxaparin ont un effet similiaire sur l’activité anti Xa
Adapted from Kubitza et al., ISTH 2005; Lovenox Product Monograph, 2010
An
ti-F
ac
tor
Xa
ac
tiv
ity
(ch
ang
e fr
om
bas
elin
e; n
g/m
L e
no
xap
arin
) Rivaroxaban
Enoxaparin
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0
1
2
3
4
Time (hours)
L’Enoxaparin a une demie-vie de 4-7 hours et peut être administrée OD ou BID
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CCS 2012
“…we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban
in preference to warfarin...”
ACCP 2012
“…we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B)”.
You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575SSkanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28: 125-136
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ESC 2012
“One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered rather than dose-adjusted VKA…for most
patients (IIaA)”
AHA/ASA 2012
“Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated
for the prevention of…stroke in…non-valvular AF…”
Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line)Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)
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Âge >75 ansPetit poids (60 kg) Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Péri-opératoire
Patients déjà anticoagulés
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Sélection doses réduites:Petit Poids < 60 kg
Patients Âgés > 75 ans
Ins. Rénale stade III Cl.Cr: 30 – 50
Dabigatran: 150 110 mg bid
Rivaroxaban: 20 15 mg die
Apixaban: 5 2.5 mg bid
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Âge >75 ansPetit poids (60 kg) Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Péri-opératoirePatients déjà anticoagulés
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Warfarine SANSSANS AAS !
« Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. »
ESC Septembre 2010
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Triple Rx: Triple Rx:
AAS + Clopidogrel
+ACO
W favorisée?
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Risque si ACO continué ou cessé?
Efficacité et sécurité d’une thérapie de Relais (HBPM).
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Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes
Pacemakers Endoscopies (soc. Américaine Endoscopie)
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Évidences provenant de patients en dehors de la période périopératoire
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Méta-analyse: 34 études 12000 patients Chx élective Avec ou sans Thérapie de Relais
(HBPM surtout, beaucoup d’hétérogénéité)
Pas de bénéfice: 0,9% vs 0,6%
Saignements: 3-5 x plus fréquents
Circulation 2012: Siegal
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Tafur, J Thromb Haemost 2012
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Douketis CHEST 2012
ACP guidelines 2012ACP guidelines 2012
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ACP guidelines 2012
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Risque hémorragique
STANDARD ÉLEVÉ
Reins normaux: 1 jour 2 jours (2 - 3 demi-vies)
Ins. rénale (X2): 2 jours 4 jours (4 - 5 demi-vies)
(cl 30 -50) Chx urgente?
Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible
Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie
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Risque hémorragique: STANDARD ÉLEVÉ
1 jour 2 - 3 jours.. 1 jour 2 - 3 jours.. Pas de relais héparine Action rapide (Tmax +/- 2 hrs)
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Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.
![Page 54: FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Sherbrooke mars 2014](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062511/551d9da5497959293b8d5ed7/html5/thumbnails/54.jpg)
Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.
![Page 55: FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Sherbrooke mars 2014](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062511/551d9da5497959293b8d5ed7/html5/thumbnails/55.jpg)
![Page 56: FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Sherbrooke mars 2014](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062511/551d9da5497959293b8d5ed7/html5/thumbnails/56.jpg)
CCS 2012CCS 2012
![Page 57: FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Sherbrooke mars 2014](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062511/551d9da5497959293b8d5ed7/html5/thumbnails/57.jpg)
HÉMORRAGIE MAJEURE:
![Page 58: FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Sherbrooke mars 2014](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062511/551d9da5497959293b8d5ed7/html5/thumbnails/58.jpg)
Prothrombinase
+
Antidote
Prothrombin
Thrombin
+
Inactive prothrombinase
FXa Inhibitor-Antidote Complex
INR élevé
Antidote disponible!
- Vitamine K – 5-10 mg, IV vs. po ET - Prothrombin Complex Concentrate (PCC)
OU - Plasma frais congelé – 15cc/kg (3-4 unités)
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Prothrombinase
+
Antidote
Prothrombin
Thrombin
+
Inactive prothrombinase
FXa Inhibitor-Antidote Complex
PCC: Prothrombin Complex Concentrate (Dérivé plasma humain stérilisé de pathogènes)
Facteurs II, VII, IX, X Protéines C, S (héparine)
Effet sur INR: IMMÉDIAT - DURE 6 HRS
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Prothrombinase
+
Antidote
Prothrombin
Thrombin
+
Inactive prothrombinase
FXa Inhibitor-Antidote Complex
PCC: Sécurité
-Ne contient pas de facteurs activés
-Incidence thromboses post PCC: 1.5% (Leissinger 2008), 3.6% (Song 2010), 6.8% (Varga 2010)
- Autres considérations: Patients à haut risque de thrombose Anticoagulation rapidement renversée
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