ezetimibe para hipercolesterolemia primaria (tesis de maestría)

Revisión sistemática de ezetimibe para el tratamiento de la

hipercolesterolemia primaria

Lisandro Damián Colantonio Candidato a Magister en Efectividad Clínica

Universidad de Buenos Aires

Equipo de trabajo

• Director de Tesis:

– Eduardo Bergel

• Co-revisores:

– Agustín Ciapponi

– Juan Ignacio Calcagno

• Colaborador:

– Emilio Cermignani†

17/7/2012 Ezetimibe para hipercolesterolemia

primaria - L. Colantonio 2

Hipercolesterolemia primaria

• Trastorno metabólico caracterizado por un aumento de las concentraciones de colesterol en plasma, a predominio del colesterol LDL

• Conjunto de desórdenes de origen genético y/o dietario

• Se define por exclusión de causas secundarias



Argentina - 2009

29.1%

70.9%

Colesterol elevado, personas mayores de 35 años

Sí NoSegunda Encuesta Nacional de Factores de Riesgo. Ministerio de Salud; 2011.



Hipercolesterolemia

Es un factor de riesgo cardiovascular independiente de otros factores de riesgo

Múltiples estudios observacionales muestran su asociación con enfermedad cardiovascular y enfermedad coronaria (asociación lineal):

• Framingham

• Score

• INTERHEART

• Otros



Hipercolesterolemia y enfermedad cerebrovascular



O'Donnell MJ. Lancet. 2010;376(9735):112-123. (INTERSTROKE)

Impacto sanitario de la hipercolesterolemia

1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet. 2002;360(9343):1347-1360.



Impacto sanitario en Argentina

• Responsable de:

– 18,0% de los eventos cardiovasculares fatales y no fatales (IC 95% 17,4%–18,5%)

– 13,4% de los años de vida ajustados por discapacidad (IC 95% 13,0%–13,7%)



Rev Panam Salud Publica. 2010;27(4):237-245.

Estatinas

• Primera línea de tratamiento de la hipercolesterolemia

• Evidencia experimental de eficacia en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria y cerebrovascular

• Mejor tolerancia que otros hipocolesterolemiantes



Estatinas

Colesterol HDL Colesterol total

Colesterol LDL

Triglicéridos

Proteína C reactiva



Estatinas

• Estabilización de la placa ateroesclerótica

• Disminución de la inflamación

• Mejoramiento de la función endotelial

• Reduce la trombogenicidad



Justificación

• El ezetimibe es un nuevo fármaco hipocolesterolemiante (Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals)

• Inhibe la absorción intestinal de colesterol

• La revisión de la literatura puede brindar información útil para la toma de decisiones: – Identificar diferencias por subgrupos y generar nuevas

hipótesis

– Identificar sesgos de publicación

– Conocer y/o reducir la incertidumbre sobre la eficacia y seguridad



Objetivo

• Analizar y resumir la información disponible sobre uso del ezetimibe para el tratamiento de personas con hipercolesterolemia primaria, con especial atención en resultados orientados a pacientes: – Mortalidad

– Morbilidad

– Efectos adversos

– Costos

– Calidad de vida



MÉTODOS



Criterios para la inclusión de estudios

Tipo de diseños: ensayos clínicos controlados y aleatorizados.

Tipo de participantes: personas con hipercolesterolemia primaria.

Tipo de comparaciones:

(1) ezetimibe contra placebo o cuidados habituales

(2) ezetimibe más estatinas contra estatinas

(3) ezetimibe contra estatinas



Criterios para la inclusión de estudios

Tipo de resultados medidos:

• Resultados primarios: (1) muerte por cualquier causa; (2)

muerte por causas cardiovasculares específicas.

• Resultados secundarios: (1) eventos cardiovasculares

específicos no fatales; (2) procedimientos vasculares; (3)

eventos adversos; (4) calidad de vida; (5) costos; (6)

mediciones de lípidos plasmáticos y proteína C reactiva



Estrategia de búsqueda

Bases de datos electrónicas: PUBMED, EMBASE, LILACS

Registro Cochrane de ensayos controlados (CENTRAL)

Revisión de las referencias bibliográficas de los estudios incluidos u otras revisiones

Contacto con los autores de estudios relevantes (datos no publicados)

Contacto con los productores de ezetimibe



Ezetimibe para hipercolesterolemia primaria - L. Colantonio

Revisión de la literatura

Dos revisores independientes:

Seleccionaron los estudios

Fase sensible (basada en título y resumen)

Fase específica (basada en el texto completo)

Evaluaron la calidad metodológica de los estudios

Las diferencias se resolvieron por consenso

17/7/2012 18

Extracción de datos

Formulario estructurado (Microsoft Excel®)

Se extrajeron los datos en unidades originales

Si fue necesario, los datos se transformaron para su comparación y análisis

• Se definieron los pasos para:

– Selección de grupos control y tratamiento

– Observaciones por participantes



Extracción de datos

• Corto plazo: hasta tres meses

• Mediano plazo: más de tres meses y hasta un año

• Largo plazo: más de un año y hasta cinco años

• Muy largo plazo: más de cinco años



Evaluación de la calidad de los estudios

• Ítems a considerar: 1. Generación de la secuencia de asignación (sesgo de selección) 2. Ocultamiento de la asignación (sesgo de selección) 3. Cegamiento (sesgo de desempeño y sesgo de detección) 4. Resultados con datos incompletos (sesgo de atrición) 5. Reporte selectivo (sesgo de reporte) 6. Otros sesgos

• Calificación final: (A) bajo riesgo de sesgo (B) riesgo de sesgo incierto (C) alto riesgo de sesgo



Análisis de datos

Datos dicotómicos: riesgo relativo (RR) e Intervalo

de Confianza al 95% (IC95%)

Datos continuos: diferencia media (o diferencia

media estandarizada) e IC95%

Heterogeneidad: 2 e I2

Meta-análisis (si la heterogeneidad lo permite):

modelo de efectos fijos y aleatorios (el más

conservador)



Análisis de datos

• Evaluación de sesgos de publicación: se

efectuó por medios gráficos (gráfico de

chimenea) y estadísticos (pruebas de Begg y

Egger)



Análisis de datos

Análisis por subgrupos (diabetes, enfermedad

cardiovascular, hipercolesterolemia familiar, dosis de

estatinas)

Búsqueda de estudios con resultados atípicos o

influyentes

Meta-regresión

Análisis de sensibilidad (calidad)



RESULTADOS



Búsqueda bibliográfica

Febrero de 2007

Acuerdo inicial: 97,3% (kappa = 0,92)

Enero de 2008

Acuerdo inicial: 88,9% (kappa = 65,8)



Calidad de estudios



Comparaciones

Ezetimibe vs placebo o cuidados habituales

• 11 estudios

• Estudios homogéneos

• No se identificó sesgo de publicación

Ezetimibe más estatinas vs estatinas

• 30 estudios

• Gran heterogeneidad en resultados sobre marcadores plasmáticos

Ezetimibe vs estatinas

• 6 estudios

• Estudios homogeneos (excepto dosis de estatinas)

• No se identificó sesgo de publicación




• 1 muerte accidental (grupo ezetimibe)

• 8 estudios, 1.956 participantes Mortalidad

• 1 revascularización (grupo placebo)

• 2 estudios, 433 participantes

Eventos no fatales

• RR = 1,12, IC95% = 0,72, 1,73

• 10 estudios, 3.154 participantes

• Resultados homogéneos y consistentes

Retiro por eventos adversos




• -18,58% (IC95% = -17,48%, -19,67%)



Colesterol LDL

• -13,46% (IC95% = -12,70%, -14,22%)



Colesterol total

• 3,00% (IC95% = 2,06%, 3,94%)


• Resultados homogéneos (3 estudios sin diferencia)

Colesterol HDL




• -8,40% (IC95% = -5,85%, -10,94%)


• Resultados homogéneos (3 estudios sin diferencias) Triglicéridos

• -7,68% (IC95% = -21,90%, 6,55%)

• 2 estudios, 395 participantes



• No se pudo realizar por falta de datos Análisis por subgrupos




• 13 muertes. RR= 0,94 (IC95% = 0,35, 2,53).



• Análisis por subgrupos sin hallazgos significativos

Mortalidad

• Sin diferencias (bajo número de eventos)

• 1 estudio, 720 participantes

Eventos no fatales

• RR = 1,10 (IC95% = 0,93, 1,29)



• Sesgo de publicación

• Análisis por subgrupos sin hallazgos significativos





• Gran heterogeneidad en los resultados de los marcadores serológicos atribuibles a:

– Esquema de dosificación de estatinas

– Uso previo de estatinas

– Diseño de la intervención (ciego o abierto)

– Análisis inadecuado de los resultados con datos incompletos




• Mayor reducción con ezetimibe más estatinas: -9,80% a -23,72%


• Resultados heterogéneos, 2 estudios sin diferencias

Colesterol LDL

• Mayor reducción con ezetimibe más estatinas: -6,97% a 11,39%



Colesterol total

• Mayor aumento con ezetimibe más estatinas por subgrupos: 1,51% (IC95% = 0,89%, 2,13%)


• Resultados heterogéneos, 15 estudios sin diferencias, 10 a favor de ezetimibe más estatinas

Colesterol HDL




• Mayor reducción con ezetimibe más estatinas : -9,44% (IC95% = -7,72%, -11,17%)



Triglicéridos

• Mayor reducción con ezetimibe más estatinas: -13,65% (IC95% = -10,86%, -16,44%)




• Mayor número con el tratamiento combinado


• Resultados heterogéneos pero consistente

Participantes que alcanzaron colesterol

LDL deseado




• Sin fallecimientos

• 4 estudios, 1.648 participantes Mortalidad

• Sin información por inadecuado reporte Eventos no

fatales

• RR = 1,05 (IC95% = 0,62, 1,76)







• Reducción mayor con estatinas (dependiente de la dosis): 5,76% a 24,00%


• Resultados consistentes

Colesterol LDL

• Reducción mayor con estatinas (dependiente de la dosis): 4,47% a 18,60%


• Resultados consistente

Colesterol total

• Aumento mayor con estatinas: -1,31% (IC95% = -0,11%, -2,5%)


• Resultados homogéneos (los 6 estudios sin diferencia)

Colesterol HDL




• Reducción mayor con estatinas: 7,47% (IC95% = 4,50%, 10,43%)


• Resultados homogéneos (2 estudios sin diferencias)

Triglicéridos

• Reducción mayor con estatinas: 7,26% (IC95% = -2,42%, 16,94%)

• 2estudios, 1.013 participantes



• No se pudo realizar por falta de datos Análisis por subgrupos



DISCUSIÓN



Hipocolesterolemiantes y riesgo coronario



Gould AL. Circulation 1998 Mar 17;97(10):946-52.

Ezetimibe vs niacina

• Participantes con alto riesgo coronario, y colesterol LDL y HDL bajos (n=363)

• El grupo con niacina mostró mayor:

– Reducción del espesor carotideo (cambio medio del espesor carotideo con niacina = -0,0142 mm, cambio medio del espesor carotideo con ezetimibe = -0,0007, valor de p = 0,01)

– Reducción de la incidencia de eventos clínicos cardiovasculares (4,0%, IC95% = 0,5%, 7,6%)

17/7/2012


42

Taylor AJ. N Engl J Med 2009;361(22):2113-2122.

ENHANCE (n=720)



Kastelein JJ. N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1431-43

Uso de Ezetimibe en Estados Unidos y Canadá



Jackevicius CA. N Engl J Med. 2008 Apr 24;358(17):1819-28.

IMPROVE-IT

• Inicio en octubre de 2005

• 5.250 participantes con evento coronario agudo, 2,5 años de seguimiento

• Ezetimibe más simvastatina vs simvastatina

• Reclutamiento cerrado en 2010

• Marzo 2010: primer análisis interino por protocolo

• Fecha esperada de finalización: Junio de 2013

17/7/2012


45

Cannon CP. American heart journal 2008;156(5):826-32.

SEAS

• 52,2 meses de seguimiento

• 105 casos de cáncer en 944 individuos tratados con ezetimibe más estatinas

• 70 casos de cáncer en 929 participantes tratados con placebo

• Valor de p = 0,01

• Estos resultados no se sustentaron al combinar otros 2 estudios (SHARP e IMPROVE-IT)



Rossebo AB. N Engl J Med 2008;359(13):1343-1356.

Resultados

Debilidades

• Disponibilidad de información

• Falta de actualización de la estrategia de búsqueda

• Falta de recursos

Fortalezas

• Revisión sistemática y exhaustivo

• Esfuerzo para controlar potenciales sesgos

• Protocolo y herramientas estructuradas

• Análisis exhaustivo de fuentes de heterogeneidad

• Se siguieron recomendaciones internacionales (Colaboración Cochrane, PRISMA)



Conclusiones

• El uso de ezetimibe debería limitarse a: – Pacientes con

hipercolesterolemia primaria, que persisten con colesterol LDL y riesgo cardiovascular elevados a pesar de un tratamiento adecuado con estatinas.

– Pacientes con hipercolesterolemia primaria e intolerancia a estatinas.



Colesterol HDL

Colesterol total

Colesterol LDL

Triglicéridos

Proteína C reactiva(?)

MUCHAS GRACIAS Sin conflictos de interés para declarar



Estatinas

• Heart Protection Study (HPS): Prevención secundaria. Reducción de:

– 27% enfermedad coronaria

– 25% enfermedad cerebrovascular

– 24% revascularizaciones periféricas

• West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS): Prevención primaria. Reducción de 31% de enfermedad coronaria

17/7/2012


50

Estatinas

• JUPITER: Prevención primaria. Reducción de:

– 54% de enfermedad coronaria

– 48% de enfermedad cerebrovascular



Estatinas


17/7/2012 52

Bibliografía

• MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361(9374):2005-2016.

• MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360(9326):7-22.

• Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995;333(20):1301-1307.

• Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207.

• O'Regan C, Wu P, Arora P, Perri D, Mills EJ. Statin therapy in stroke prevention: a meta-analysis involving 121,000 patients. Am J Med. 2008 Jan;121(1):24-33.



Estrategia de búsqueda

Fase I: Ezetimibe 1 ezetimib*[tw] 2 ezetrol [tw] 3 Azetidines [MeSH-Terms] 4 azetidines [tw] 5 vytorin [tw] 6 or/ 1-5 Fase II: Hipercolesterolemia. 7 hypercholesterol?emia* [tw] 8 hyperlipid?emia*[tw] 9 Hyperlipidemia [MeSH-Terms] 10 cholesterol [MeSH-Terms] 11 cholesterol [tw] 12 or/ 7-11 Fase III: Diseño del estudio 13 randomized controlled trial [pt] 14 controlled clinical trial [pt] 15 randomized controlled trials [MeSH-Terms] 16 random allocation [MeSH-Terms]

17 double-blind method [MeSH-Terms] 18 single-blind method [MeSH-Terms] 19 clinical trial [pt] 20 clinical trials [MeSH-Terms] 21 ("clinical trial" [tw]) 22 ((singl* OR doubl* OR trebl* OR tripl*) AND (mask* OR blind* )) [tw] 23 placebos [MeSH-Terms] 24 placebo* [tw] 25 random* [tw] 26 research design [MeSH-Terms] 27 comparative study [MeSH-Terms] 28 evaluation studies [MeSH-Terms] 29 follow-up studies [MeSH-Terms] 30 prospective studies [MeSH-Terms] 31 (control* OR prospectiv* OR volunteer*) [tw] 32 or/13-32 33 #32 limit to animal 34 #32 limit to human 35 #34 not #33 36 #33 not #35 Todas las fases 37 #6 and #12 and #36



Lista de cotejo para inclusión de estudios

Ezetimibe para hipercolesterolemia primaria Lista de cotejo para la inclusión de estudios. Versión 2.0.

Revisor:

Datos del estudio Estudio (Autor - año):

Título:

Referencia:

Fecha de revisión:

Criterio A – Diseño del

estudio

¿El estudio es un ensayo clínico controlado y aleatorizado? Sí No

¿El tipo de aleatorización fue adecuado? Sí No

¿La duración del estudio fue igual o mayor a 6 semanas? Sí No

Criterio B – Tipo de

pacientes

¿Se incluyeron personas

con hipercolesterolemia

primaria?

1. En forma explícita en los criterios de inclusión. Sí No

2. No en forma explícita, pero si se tomaron medidas para

reducir el efecto de causas secundarias de

hipercolesterolemia.

Sí No

3. Se incluyeron pacientes con hipercolesterolemia familiar u

otro desorden genético.

Sí No

Criterio C – Tipo de

comparaciones

1. ¿El estudio incluye

alguna comparación de

relevancia?

1.a. Ezetimibe contra placebo o cuidados habituales Sí No

1.b. Ezetimibe más estatinas contra estatinas Sí No

1.c. Ezetimibe contra estatinas Sí No

2. ¿Se excluyeron otros agentes o tratamiento hipocolesterolemiantes (excepto ezetimibe y

estatinas)?

Sí No



Lista de cotejo para inclusión de estudios

Criterio D – Tipo de

resultados

¿El estudio analiza algún

resultado de relevancia? ¿Cuál?

1. Muerte por cualquier causas Sí No

2. Muerte por causas cardiovasculares Sí No

3. Infarto de miocardio no fatal Sí No

4. Internación por angina inestable Sí No

5. Accidente cerebrovascular no fatal (tanto hemorrágico como no hemorrágico) Sí No

6. Amputación debida a enfermedad arterial periférica Sí No

7. Procedimientos vasculares (revascularización coronaria y no coronaria) Sí No

8. Cualquier evento adverso (por ejemplo deterioro de la función hepática,

angioedema, rash, etc.)

Sí No

9. Calidad de vida, solamente medida usando escalas validadas Sí No

10. Costos Sí No

11. Mediciones de resultados sucedáneos (colesterol total sérico, colesterol-LDL,

colesterol-HDL y triglicéridos).

Sí No

12. Mediciones de resultados sucedáneos (Engrosamiento intimal, placa de

ateroma por ecografía)

Sí No

Repaso de los criterios Criterio A ¿El diseño es adecuado? Sí No

Criterio B ¿Se incluyeron personas con hipercolesterolemia primaria? Sí No

Criterio C ¿El tipo de comparación fue adecuado? Sí No

Criterio D ¿El resultado evaluado fue relevante? Sí No

Decisión final Inclusión / Exclusión

Inclusión Exclusión

En caso de exclusión detallar brevemente los motivos

principales

Comentarios finales



Calidad de estudios



II. Retiro por eventos adversos



II. Colesterol LDL

Coeficiente Error Estándar P IC 95%

Dosis de estatinas constantes

pero mayor en el grupo control*

0,4711831 0,1025759 <0,001 0,270138 0,6722281

Titulación de la dosis de

estatinas*

0,5325249 0,1400155 <0,001 0,2580995 0,8069503

Uso de estatinas en el período

de pre-inclusión

-0,4158675 0,0907335 <0,001 -0,5937019 -0,2380331

Intervención abierta (sin

cegamiento)

0,4560844 0,1535772 0,003 0,1550786 0,7570902

Constante del modelo -0,9384284 0,0657649 <0,001 -1,067325 -0,8095316



* Comparados contra el grupo con dosis de estatinas constantes y equivalentes en ambos grupos.

II. Colesterol LDL



II. Colesterol LDL



-1.08 -0.93 -1.05 -0.81 -0.79

Ballantyne 2003

Bays 2004

Blagden 2007

Davidson 2002

ENHANCE 2005

Goldberg 2004

Kerzner 2003

Melani 2003

Patel 2006

Rodney 2006

Shankar 2007

Study ommited

Meta-analysis random-effects estimates (linear form)

II. Colesterol total

Coeficiente Error Estándar p IC 95%


pero mayor en el grupo control,

o titulación de la dosis de

estatinas*

0,2510791 0,1262003 0,047 0,003731 0,4984272

Adecuada investigación de

resultados con datos

incompletos

0,3677711 0,1531059 0,016 0,067689 0,6678531

Constante del modelo -1,08403 0,1413293 0,000 -1,361031 -

0,8070298







-13.96 -11.39 -13.43 -9.35 -8.76

Ballantyne 2003

Ballantyne 2007

Bays 2004

Blagden 2007

Brohet 2005

Constance 2007

Cruz-Fernández 2005

Farnier 2005

Goldberg 2004

Kerzner 2003

Patel 2006

Pearson 2005

Rodney 2006

Shankar 2007

Study ommited

Meta-analysis random-effects estimates (linear form)

II. Colesterol HDL



II. Triglicéridos



pero mayor en el grupo control

*

0,1743344 0,0700568 0,013 0,0370256 0,3116432


estatinas*

0,0091711 0,0840881 0,913 -0,1556386 0,1739808

Constante del modelo -0,3185946 0,0328535 0,000 -0,3829864 -0,2542029




II. Triglicéridos



II. Proteína C reactiva



pero mayor en el grupo control *

0,1303091 0,0409487 0,001 0,0500511 0,210567

Constante del modelo -0,2350943 0,0241604 <0,001 -0,2824478 -0,1877408




II. Proteína C reactiva



II. Participantes que alcanzaron nivel de colesterol LDL deseado






pero mayor en el grupo control*

-0,8193341 0,2934906 0,005 -1,394565 -0,2441031


estatinas*

-0,813902 0,3380633 0,016 -1,476494 -0,1513101

Uso de estatinas en el período

de pre-inclusión

1,616982 0,2520196 <0,001 1,123033 2,110931

Objetivo de colesterol LDL <130

mg/dL**

-0,5160611 0,4333927 0,234 -1,365495 0,333373

Objetivo de colesterol LDL <100

mg/dL **

0,9604246 0,2918997 0,001 0,3883116 1,532538

Otros objetivos terapéuticos/no

definidos

-0,2524273 0,3289176 0,443 -0,8970939 -0,8970939

Constante del modelo 1,274511 0,2168671 <0,001 0,8494593 1,699563



* Comparados contra el grupo con dosis de estatinas constantes y equivalentes en ambos grupos. ** Comparados contra el grupo de estudios donde se utilizaron los objetivos terapéuticos del NCEP ATP III. NCEP ATP III: acrónimo de las recomendaciones del Tercer Panel de Tratamiento del Adulto, del Programa Estadounidense de Educación sobre Colesterol, del inglés National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP 2001).

III. Colesterol LDL



III. Colesterol total



III. Colesterol HDL



ezetimibe para hipercolesterolemia primaria (tesis de maestría)

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