expertise et pratique vih

Expertise et pratique VIH

Recommandations 2008 et traitement précoce : quel rationnel et quelles nouvelles perspectives de prise en charge de l’infection VIH ?

Programme

• Rationnel scientifique du traitement précoce

• Mise en pratique des nouvelles recommandations*> discussion interactive autour des points forts des nouvelles

recommandations : en accord avec votre pratique, applicabilité…

• Synthèse et conclusion

* Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008

Rationnel scientifique du traitement précoce

Rationnel scientifique du traitement précoce

• Evolution épidémiologique de l’infection VIH

• Initiation d’un traitement ARV * : à quels taux de CD4 et de charge virale ?

* ARV : antirétroviral

Evolution épidémiologique de l’infection VIH

• Séropositivité en France > état des lieux

> nouveaux cas diagnostiqués

> répartition clinique des nouveaux cas diagnostiqués

• Taux de CD4 lors du diagnostic et à l’initiation du traitement

• Résultats immuno-virologiques après traitement

Séropositivité en France : état des lieux

Activité de dépistage du VIH et notifications obligatoires par région (France, 2006)

Taux de sérologies VIH positives/million d’habitants

InVS Santé BEH 2007, n°46-7. L’infection à VIH/sida en France et en Europe.

Données au 31/03/2007, redressées pour les délais de déclaration mais non corrigées pour la sous-déclaration

InVS Janvier 2008. Unité VIH-IST-VHC, Département des maladies infectieuses. Point épidémiologique VIH-sida

Séropositivité en France : nouveaux cas diagnostiqués

Découvertes de séropositivité VIHAyant fait l’objet d’une notification

Nom

bre

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vert

es

Semestre de diagnostic

Primo infectionPrimo infection

AsymptomatiqueAsymptomatique

Symptomatique non sidaSymptomatique non sida

SidaSida

Non préciséNon précisé

Données au 31/03/2007, redressées pour les délais de déclaration mais non corrigées pour la sous-déclaration

InVS Janvier 2008. Unité VIH-IST-VHC, Département des maladies infectieuses. Point épidémiologique VIH-sida

Séropositivité en France : répartition clinique des nouveaux cas diagnostiqués

Stade clinique au moment de la découverte de la séropositivité

CD

4 m

oyen

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cells/m

m3)

Taux de CD4 lors du diagnostic et à l’initiation du traitement antiviral en France

Synovate Healthcare, HIV in Europe 2008

Population : - tous les patients diagnostiqués en 2004 ou depuis 2004 (n=1833 en Europe) - tous les patients débutant un traitement dans l’année avec un taux de CD4 connu

Résultats immuno-virologiques après traitement ARV

• Proportion de patients traités depuis au moins 6 mois ayant une charge virale < 500 copies/ml ou ayant un taux de CD4 ≥ 500/mm3

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Epidémiologie de l’infection par le VIH ; chapitre 3 : 15.

Rationnel pour un traitement ARV plus précoce dans les nouvelles recommandations d’experts 2008

• A quel taux de CD4 et de charge virale ? > Cohorte ART

• Impact sur la restauration immunitaire > Johns Hopkins HIV clinical cohort, Cohorte ATHENA, 2007

• Impact sur la morbi-mortalité > Mellors JW et al-1997, sous étude SMART

• Impact sur le risque de transmission du VIH> Gray RH 2001, Castilla J 2005

• Impact sur la tolérance et la résistance > Cohorte HOPS, Odyssée 2006-2007

Quand débuter un traitement antiviral :impact des CD4 et de l’ARN-VIH

Cohorte ART (données à 3 ans)

• Patients débutant une association ≥ 3 ARV (n=12 574) suivis dans 13 cohortes en Europe et Amérique du Nord

• Critère principal : délai de survenue d’un évènement SIDA ou décès

• Suivi de 24 310 personnes–année > 870 patients ayant développé au

moins 1 évènement SIDA

> 344 décès

• Risque plus grand de progression vers le SIDA ou de décès si :

> CD4 < 200 cellules/mm3 ou

> ARN-VIH ≥ 5 log10 copies/ml

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0 1 2 3

Taux de CD4 (cellules/mm3) initial25

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Années après début de traitement ARV intensif

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4–4.93–3.9

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Années après début de traitement ARV intensif

Charge virale (log10 copies/ml) initiale

Pro

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)

Egger M, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy :

a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002 ; 360 : 119–29.

Impact du niveau de CD4 à l’initiation du traitement sur la restauration immunitaire (1)

Cohorte clinique HIV Johns Hopkins

• Analyse de la restauration CD4 chez des patients traités par ARV (n=655) et contrôlés virologiquement (CV < 400 copies/ml) pendant 6 ans, stratifiés selon le taux de CD4 initial

• CD4 > 350 cellules/mm3 : augmentation significative des CD4 avec retour à des valeurs proches de la normale

• CD4 : 201–350 and < 200 cellules/mm3 : augmentation significative des CD4 avec un effet plateau après 4 ans en dessous des valeurs normales

Evolution des CD4 médian sur 6 ans,

stratification selon la valeur initiale

900

800

700

600

500

400

300

200

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00 1 2 3 4 5 6

Années après début d’un traitement ARV intensif

<200 201–350C

D4

(c

ells

/μL)

>350

Moore RD, Keruly JC. CD4+ cell count 6 years after commencement of highly active antiretroviral therapy in persons with sustained virologic suppression. Clin Infect Dis 2007 ;

44 : 441–6.

Gras L et al. CD4 cell counts of 800 cell/mm3 or greater after 7 years of highly active antiretroviral therapy are feasible in most patients starting with 350 cell/mm3 or greater. JAIDS 2007 ; 45(2) : 183–

92.

Impact sur la restauration immunitaire (2)Cohorte ATHENA : augmentation des taux de CD4 après 7 ans de traitement antiviral

CD

4 C

ell C

ou

nt

(cells/m

m3)

0 48 96 144 192 240 288 3660

100

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800

900

1000

> 500 (n=389)

350 – 500 (n=694)

200 – 350 (n=1,513)

50 – 200 (n=1,773)

< 50 (n=930)

Taux initial de CD4 (cellules/mm3)

Semaines

Impact du traitement ARV sur la morbi-mortalité : CD4, CV et progression de l’infection VIHDonnées issues d’une large cohorte observationnelle MAX évaluant le

pronostic de la maladie selon les taux initiaux de CD4 et la charge virale

Mellors JW et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997 ; 126 5 (12) : 946-54

Disponible sur le site http://www.annals.org/cgi/content/full/126/12/946 (consulté le 22 septembre 2008)

>30K 10-30K 3-10K 0.5-1K <-0.5K

>55K 10-55K 7-20K 1.5-7K <1.5K

Pro

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ADNbRT-PCR

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m3 )

CV à l’inclusion (copies/ml)

47.947.9

K=10000

http://www.annals.org/cgi/content/full/126/12/946

Impact du traitement ARV sur la morbi-mortalité : Sous étude SMART chez les patients naïfs

Outcomes in SMART Patients Not Receiving ART – JID 15 April 2008 ; 197 : 1133

Infections Opportunistes et décès

Mois

Pro

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(X

10

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ART différéART immédiat

Hazard ratio = 3.47 (95%CI: 1.26–9.56) p=0.02

Infections Opportunistes (fatales et non)

Mois

Pro

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0)

Hazard ratio = 3.26 (95%CI: 1.04–10.3) p=0.04

Evénement sérieux non-SIDA

Pro

babili

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um

(X

10

0)

Hazard ratio = 7.02 (95% CI: 1.57–31.4) p=0.01

Critére composé(infections opportunistes & sérieux non-

SIDA)

Mois

Pro

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0)

Hazard ratio = 4.19 (95% CI: 1.69–10.4) p=0·002

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25

15

00 84 12 16 20 24 28 32 36

Mois

ART différéART immédiat

Traitement du VIH et transmission hétérosexuelle

• Analyse rétrospective des facteurs associés au risque de transmission du VIH chez 174 couples monogames à Raiki, Ouganda [1]

1. Gray RH et al. Probability of HIV-1 transmission per coital act in monogamous, heterosexual, HIV-1-discordant couples in Rakai, Uganda. Lancet 2001 ; 357 : 1149-53.

2. Castilla J et al. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 ; 40 : 96-101.

30

1.0<

17001700-12,49

9

12,500-38,499

> 38,500

ARN VIH-1 (copies/ml)

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Périoded’inclusion

OR (95% CI)

p Value

Avant HAART (1991-1995)

1

Traitement précoce par HAART (1996-1998)

0.55 (0.19-1.61)

0.2763

Traitement tardif par HAART (1999-2003)

0.14 (0.03-0.66)

0.0127

• 393 couples hétérosexuels stables [2]

• Prévalence du HIV chez les partenaires a diminué de 10.3% avant traitement intensif à 1.9% après traitement (p = .0061)

Impact d’un traitement ARV sur la tolérance et la résistance : Cohorte HOPS - taux de CD4 à l’inclusion et toxicité des traitements ARV (1)Neuropathie distale périphérique (N=1969)

Anémie (N=1398)

Incidence des taux de neuropathie et d’anémie chez des patients de lacohorte HOPS débutant un traitementHAART selon les différents taux de CD4 à l’inclusion

Lichtenstein KA et al. Initiation of antiretroviral therapy at CD4 cell counts ≥ 350 mm3. Does not increase

incidence or risk of peripheral neuropathy, anemia or renal insufficiency. JAIDS 2008 ; 47 : 27-35.

Taux de CD4 (cell/mm3)Taux de CD4 (cell/mm3)

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Années de traitementpar HAARTAnnées de traitementpar HAART

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née



Cohorte HOPS - taux de CD4 à l’inclusion et toxicité des traitements ARV (2)

Insuffisance rénale (N=1152)

Incidence des taux d’insuffisance rénale chez des patients de la cohorte HOPS débutant un traitement HAART selon les différents taux de CD4 à l’inclusion

Lichtenstein KA et al. Initiation of antiretroviral therapy at CD4 cell counts ≥ 350 mm3. Does not increase

incidence or risk of peripheral neuropathy, anemia or renal insufficiency. JAIDS 2008 ; 47 : 27-35.


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ODYSSEE2001

ODYSSEE

2006/2007

Nombre de patients 363 530

IP 1.0 4.4IC 95% [0.0-2.0] [1.7-11.1]

INTI 4.3 5.1IC 95% [2.2-6.4] [2.4-10.5]

INNTI 0.8 2.6IC 95% [0.0-1.8] [1.0-6.5]

Traitements antiviraux et résistance (1) Prévalence (%) de virus ayant une mutation aux IP, INTI et INNTI

Etudes Odyssée 2001 et 2006/2007

Descamps D. et al. French national Sentinel Survey of Antiretroviral Drug Resistance. J Acquir Immune Defic Syndr. Volume 38, 5, April 15 2005Descamps D. et al. Prevalence of resistance mutations in Antiretroviral Naïve chronically HIV-infected Patients in 2006 / 2007 : a french nationwide study. Abstract 140, Antiviral Therapy 2008 ; 13 Suppl 3 : A154

Traitements antiviraux et résistance (2)

Prévalence (%) de virus ayant une mutation aux differents ARVEtudes Odyssée 2001 et 2006/2007

ODYSSEE2001

ODYSSEE2006/2007

(N=363) (n=530)

virus avec mutations, %

1 classe ARV 1.7 7.1

2 classes ARV 0.85 2.5

Descamps D. et al. French national Sentinel Survey of Antiretroviral Drug Resistance. J Acquir Immune Defic Syndr. Volume 38, 5, April 15 2005Descamps D. et al. Prevalence of resistance mutations in Antiretroviral Naïve chronically HIV-infected Patients in 2006 / 2007 : a french nationwide study. Abstract 140, Antiviral Therapy 2008 ; 13 Suppl 3 : A154

Point sur l’infection VIH et le traitement précoce (1)

DES PROGRÈS SPECTACULAIRES

• Baisse de l’incidence du SIDA et des décès> % de nouveaux diagnostics de SIDA : 1,7% en 2006

(2,3 % en 2004)

> taux de décès estimé à 1,3 pour 100 patients-années (stable entre 2003 et 2006)

• 85% des patients traités depuis au moins 6 mois ont une charge virale < 500 copies/ml en 2006

> 74% ont une charge virale indétectable (< 50 copies/ml)

• Pas d’explosion de la transmission de virus résistants aux ARV

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Epidémiologie de l’infection par le VIH ; chapitre 3 : 6-14.


LIMITES AUX PROGRÈS OBSERVÉS

• Encore 33% de patients pris en charge tardivement à un stade avancé (Sida ou CD4 < 200/mm3) en 2006

• Mise sous traitement à un taux médian de CD4 de 221/mm3 en 2006

• Diversification de la mortalité et de la morbidité > événements CV : 14 pour 1000 patients-années

> cancers non classant SIDA : 10 pour 1000 patients-années

➔ taux stables au cours du temps

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Epidémiologie de l’infection par le VIH ; chapitre 3 : 6-14.


OBJECTIF EN 2008

• Dépistage plus intensif et plus ciblé

• Prise en charge plus précoce des patients

• Objectif de CD4 > 500/mm3 pour tous les patients pris en charge

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Introduction ; chapitre 1 : 1-2.

Principaux effets indésirables ayant entraîné des arrêts de traitement

25

30

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Effets Gastro-intestinaux

Effets non-Gastro-intestinaux

n=84

O’Brien ME et al. Patterns and correlates of discontinuation of the initial HAART

regimen in an urban outpatient cohort. JAIDS 2003 ; 34 : 407–14 .

27%27%

18%18%

16%16%

12%12%11%11%

7%7% 7%7% 6%6%

Facteurs modifiant l’observance

Importance relative des différents facteurs sur l’observance

Stone VE et al. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy. JAIDS 2004 ; 36 (3) : 808-16.

% de réponses exprimées

Mise en pratique des nouvelles recommandations

Discussion interactive autour des recommandations

A la fin de chaque recommandation présentée, les questions suivantes vous seront posées

1. Auriez-vous écrit cette recommandation ?

2. Etait-ce déjà votre pratique avant la parution des nouvelles recommandations ?

3.Vous paraît-elle applicable en l’état ?

Recommandations 2008

• Gradation des recommandations et niveaux de preuve

• Dépistage de l’infection VIH

• Objectifs généraux d’un traitement antiviral

• Indications à l’instauration d’un traitement antiviral

• Bilan initial recommandé avant traitement

• Les traitements de 1ère ligne recommandés en 2008

• Autres traitements

• Les IP recommandés en 1ère ligne : essais KLEAN, CASTLE

• Choix d’un traitement de 2ème ligne

• Complications associées au VIH et aux traitements antiviraux

• Surveillance des patients VIH traités

Gradation des recommandations et niveaux de preuve

Une gradation des recommandations, assortie du type de données utilisées, est fournie dans les chapitres de ce rapport, en particulier dans leur partie « points

forts et recommandations ». Les échelles utilisées sont définies dans les tableaux suivants.

Gradation des recommandations

Niveaux de preuve : type de données utilisées dans les recommandations

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Gradation des recommandations et niveaux de preuve; chapitre 2 : 3.

Echelle Définition

A Données disponibles justifiant une recommandation de niveau élevé

B Données disponibles justifiant une recommandation de niveau intermédiaire

C Données disponibles insuffisantes pour justifier une recommandation

Echelle Définition

I a, b Au moins un essai clinique randomisé ; méta-analyses d'essais randomisés

II a, b Essais cliniques non randomisés ; cohortes ou études cas-contrôle ; méta analyses de cohortes ou d'études cas-contrôle

III Analyses d'experts sur la base d'autres données disponibles

a : données publiées dans un journal scientifique avec comité de lecture ; b : données présentées dans un congrès scientifique avec comité de sélection et disponibles sous forme de résumé.a : données publiées dans un journal scientifique avec comité de lecture ; b : données présentées dans un congrès scientifique avec comité de sélection et disponibles sous forme de résumé.

Dépistage de l’infection VIH en 2008

LE GROUPE D’EXPERTS RECOMMANDE • Aux pouvoirs publics, de définir de nouvelles stratégies de

dépistage différenciées en fonction des zones de prévalence et en direction des populations les plus exposées

> homosexuels> population originaire d’Afrique subsaharienne> population carcérale…

• De recourir, dans certaines situations, aux tests rapides, notamment dans les CDAG et les CIDDIST

• De faire évoluer les CDAG / CIDDIST > vers une organisation intégrée en une seule structure, ayant un seul mode de

financement, un seul bilan d’activité

> avec une mission large de prévention et de dépistage du VIH, des hépatites et des IST, et de traitement post-exposition comme c’est déjà le cas pour les IST

> en organisant des actions de dépistage dites hors les murs

CDAG : centre de dépistage anonyme et gratuit CIDDIST : centre de dépistage et de diagnostic des infections sexuellement transmissibles

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Dépistage et nouvelles méthodes de prévention de l’infection par le VIH ; chapitre 4 : 30.

Discussion interactive autour de la recommandation présentée



3. Vous paraît-elle applicable en l’état ?

Objectifs généraux du traitement ARV en 2008 (1) • L’objectif principal du traitement antirétroviral est d’empêcher la

progression vers le Sida en restaurant un nombre de lymphocytes CD4 > 500/mm3

• Pour atteindre cet objectif, le traitement antirétroviral doit rendre la charge virale plasmatique indétectable (< 50 copies/ml)

• D’autres objectifs doivent être recherchés simultanément > la meilleure tolérance possible> l’amélioration ou la préservation de la qualité de vie > la réduction de la transmission mère-enfant du VIH> la réduction du risque de transmission du VIH par un traitement ARV

efficace

• Objectifs du 1er traitement> rendre la charge virale plasmatique indétectable (< 50 copies/ml) au plus

tard 6 mois après le début du traitement

• Mesure de la charge virale> à M1 : baisse de la charge virale de 2 log10 copies/ml

> à M3 : charge virale < 400 copies/ml> à M6 : charge virale < 50 copies/ml

(En 2006 à M1 : baisse de la charge virale de 1 log10 copies/ml)Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 32-7.

Traitement ARV en 2008 : points forts

• La mise en route d’un traitement antirétroviral doit être préparée par un travail multidisciplinaire pour optimiser l’adhésion au traitement (AIII)

• Il n’y a pas de bénéfice à arrêter un traitement antirétroviral (AIIa)

• La persistance d’une réplication virale sous traitement expose > au risque d’accumulation de mutations de résistance ce qui diminue les

chances d’efficacité du traitement ultérieur (AIIb) > à un impact négatif sur les CD4 (AIIa)

• Les situations d’échec virologique doivent faire l’objet de discussions pluridisciplinaires (AIII)

• L’avis d’une équipe expérimentée VIH est indispensable dans les situations où les options thérapeutiques apparaissent limitées (AIII)

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH.

Rapport d’experts 2008. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 54.

Indications à l’instauration d’un traitement antiviral en 2008 (1)

LE GROUPE D’EXPERT RECOMMANDE En ce qui concerne le 1er traitement ARV

• De réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic de l’infection par le VIH et de fonder le choix du premier traitement en tenant compte de ces données (AIIa)

• Chez les patients symptomatiques (infection opportuniste en dehors de la tuberculose, autre affection de la catégorie C ou symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B de la classification CDC 1993, incluant une néphropathie liée au VIH)

> de débuter un traitement antirétroviral dans les 2 semaines, en tenant compte du traitement de l’infection opportuniste et des interactions éventuelles (AIa)

• Chez les patients asymptomatiques ayant moins de 200 CD4/mm3

> de débuter sans délai un traitement antirétroviral associé à une prophylaxie des infections opportunistes (AIa)

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Recommandations du groupe d’Experts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 54.

Indications à l’instauration d’un traitement antiviral en 2008 (2)

LE GROUPE D’EXPERT RECOMMANDE

• Chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 compris entre 200 et 500/mm3

> de débuter un traitement ARV si CD4 < 350/mm3 (AIIa) et de ne le différer que s’il existe des arguments individuels (BIb)

> de considérer l’initiation d’un traitement ARV chez les patients ayant un nombre de CD4 > 350/mm3

• lorsque la charge virale > 100 000 copies /ml (AIIa)• lorsque la baisse des CD4 est rapide ou lorsque le % de CD4 <15 % • en cas de co-infection par le VHC ou par le VHB• en cas de néphropathies liée au VIH• âge > 50 ans et/ou ayant des facteurs de risque cardiovasculaires

• Chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de

CD4 > 500/mm3

> de ne pas introduire de traitement antirétroviral, sauf cas particulier, en l’absence de données suffisantes (CIII)

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008.

Recommandations du groupe d’Experts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 54.

Bilan biologique initial recommandé avant traitement ARV en 2008

• Bilan spécifique VIH> Typage lymphocytaire

CD4/CD8> ARN VIH plasmatique > Test génotypique de

résistance et détermination du sous-type VIH-1, si non réalisés antérieurement

> Recherche de l’allèle HLA-B57*01 si traitement par abacavir envisagé

• Bilan général et métabolique > NFS : plaquettes +++> transaminases, phosphatases

alcalines, gamma GT, bilirubine, lipase (à défaut amylase), CPK, LDH,

> Glycémie à jeun, > Créatininémie, clairance de la

créatinine, phosphorémie> TP, TCA> Bilan lipidique : cholestérol

total, HDL, LDL, triglycérides à jeun

> Bandelette urinaire : protéinurie, glycosurie

Bilan initial recommandé en 2008 similaire à celui de 2006, excepté la recherche de l’allèle HLA-B57*01 si traitement par abacavir envisagé

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Suivi de l’adulte infecté par le VIH ; chapitre 6 : 67.

Les traitements de 1ère ligne recommandés en 2008 : associations à utiliser préférentiellement

Trithérapie avec IPChoisir un médicament dans chaque colonne

Commentaires

Abacavir LamivudineTénofovir Emtricitabine Atazanavir/r Fosamprénavir/r Lopinavir/r

Abacavir / lamivudine : Kivexa®

Ténofovir / Emtricitabine : Truvada®

ATV/r : 300/100 mg x 1FPV/r : 700/100 mg x 2LPV/r : 400/100 mg x 2

Trithérapie avec INNRTIChoisir un médicament dans chaque colonne

Abacavir LamivudineTénofovir EmtricitabineDidanosine Efavirenz

Abacavir / lamivudine : Kivexa®

Ténofovir / Emtricitabine : Truvada®

600 mg x 1, de préférence le soir



Les traitements de 1ère ligne recommandés en 2008 : autres options

Autres options Commentaires

2 INTIZidovudine/lamivudine (Combivir®)

Intérêt démontré au cours de la grossesse mais risque plus élevé d’anémie et de toxicité mitochondriale

IP/rSaquinavir/r 1000/100 mg x 2/jour

Bonne tolérance lipidique, mais peu de données disponibles

INNTINévirapine

Alternative possible à l’efavirenz, notamment en cas d’intolérance ou de syndrome dépressif. Respecter les précautions d’emploi et l’administration en 2 prises/jour après 2 semaines à demi dose



Les traitements de 1ère ligne recommandés en 2008 : médicaments et associations à ne pas utiliser

Commentaires

Stavudine

La stavudine est l’INTI qui expose au risque de toxicité mitochondriale le plus élevé (lipo-atrophie, neuropathie, etc.). Il est toujours possible d’utiliser en première intention un INTI ayant un profil de tolérance plus favorable.L’association stavudine + didanosine expose à un toxicité très importante (cytopathie mitochondriale, lipo-atrophie, acidose lactique) ; elle est formellement contre-indiquée chez la femme enceinte et chez les patients traités par ribavirine. L’association stavudine + zidovudine est antagoniste

Ténofovir + abacavir + lamivudineDéfaut de puissance, risque élevé de sélection de virus résistants

Ténofovir + didanosine + N(1) Efficacité moindre, toxicité accrue, baisse des lymphocytes CD4

2 INTI en bithérapie Puissance insuffisante

1 INNTI + 1 IP/r Rapport bénéfices/risques non favorable



(1) N : quel(s) que soi(en)t le(s) médicament(s) associé(s)(1) N : quel(s) que soi(en)t le(s) médicament(s) associé(s)

Gestion d’un premier traitement efficace (1)

STRATÉGIES VALIDÉES

Changements d’une première thérapie comportant un IP

L’utilisation d’associations ne comprenant pas d’IP a été évaluée pour diminuer le risque de survenue de lipodystrophie, de troubles métaboliques ou cardiovasculaires, la complexité du traitement et le nombre global de comprimés à prendre.

Stratégies

Associations de 2 INTI + 1 INNTI

Plusieurs essais comparatifs ont montré l’efficacité de cette stratégie tant en termes immunovirologiques que d’amélioration des paramètres lipidiques (AIa)

Associations de 3 INTI, comprenant le plus souvent l’abacavir

A envisager au cas par cas lorsque les avantages escomptés en termes de tolérance et d’observance semblent l’emporter sur le risque de moindre puissance antirétrovirale (BIa)

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Traitement antirétroviral ; chapitre

5 : 46.


STRATÉGIES NON RECOMMANDÉES

Changements pour une association ne comprenant pas d’INTI

• La simplification d’une 1ère ligne de traitement efficace par l’association d’un INNTI et d’un IP/r n’est pas recommandée chez des patients ne présentant pas d’effet indésirable du traitement en cours (AIa)

• En dehors d’essais thérapeutiques, la simplification d’une 1ère ligne de traitement efficace par l’association d’un IP/r + raltégravir ou maraviroc n’est pas recommandée (CIII)

Traitements intermittents

• Les traitements intermittents, qu’ils soient à durée fixe ou guidés par les CD4, ne sont pas recommandés dans la prise en charge des patients en succès immunovirologique sous un 1er traitement ARV efficace (AIa)

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Traitement antirétroviral ; chapitre

5 : 47.


STRATÉGIES EN COURS DE VALIDATION ET/OU INSUFFISAMMENT VALIDÉES

Allègement d’une trithérapie avec un IP/r par une monothérapie d’IP/r

• L’allègement d’une trithérapie avec un IP/r par une monothérapie d’IP/r ne doit être pour le moment utilisé que dans le cadre d’essais cliniques (CIII)

Remplacement de l’IP/r par l’atazanavir/r

• Le remplacement de l’IP/r en cours par l’atazanavir/r peut être utile chez des patients n’ayant pas d’antécédents d’échec virologique aux IP, si le patient demande un schéma d’1 prise/jour

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 47-8.

Les IP recommandés en 1ère ligne

PRÉSENTATION DES ÉTUDES PIVOT (AMM)

• Les 3 IP recommandés en 1ère ligne> Atazanavir/r

> Fosamprenavir/r

> Lopinavir/r

Lopinavir/r est utilisé comme comparateur dans les essais cliniques

Des données récentes sur fosamprénavir/r et atazanavir/r valident leur place en 1ère ligne de traitement (essais KLEAN et CASTLE)

1.Etude KLEAN : fosamprenavir/r vs lopinavir/r2.Etude CASTLE : atazanavir/r vs lopinavir/r

Essai KLEAN : FPV/r vs LPV/rcomme traitement initial

• Comparaison de l’efficacité et de la tolérance de fosamprénavir/r vs lopinavir/r associés à abacavir-lamivudine

• Essai en phase IIIb, randomisé, en ouvert, de 48 semaines

> FPV/r 700/100 mg BID (n = 434)

vs

> LPV/r 400/100 mg BID (n = 444)

Chaque bras étant associé à ABC/3TC (600/300 mg) QD

• Pas de différence significative sur les résultats globaux virologiques et stratifiés selon les taux initiaux de charge virale et de CD4

Eron JJ Jr, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection

over 48 weeks : a randomised non-inferiority trial Lancet. 2006 ; 368 : 476-82.

Su

pp

ressio

n d

e la C

V à

S4

8

(%)

0

20

40

60

80

100

6566

Analyse TLOVR

FPV/rLPV/r

7173

< 400 c/mL < 50 c/mL

FPV = fosamprenavir; r = ritonavirLPV = lopinavir ; 3TC = lamivudineABC = Abacavir; TLOVR = délai de pertede la réponse virologique

FPV = fosamprenavir; r = ritonavirLPV = lopinavir ; 3TC = lamivudineABC = Abacavir; TLOVR = délai de pertede la réponse virologique

Essai KLEAN : variation du taux de CD4 de l’inclusion à S48

• Gain de CD4+ (ITT-E)

> FPV/r : +176 / mm3

vs

> LPV/r : +191 / mm3

Vari

ati

on

s m

oyennes

du

taux d

e C

D4

(cells

/mm

3)

n=336

LPV/r400/100 mg BID

194

n=323

FPV/r700/100 mg BID

188CD4/mm3

Eron JJ Jr et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks : a randomised non-inferiority trial Lancet. 2006 ; 368 : 476-82.

Restauration immunitaire : Pas de différence significative sur les résultats de gain moyen de taux de CD4

Essai KLEAN : échec virologique sur IP boostés à S48 : émergence de résistance

Emergence de résistance génotypique parmi les patients en échec virologique

Pat

ien

ts (

%)

Mutations IP

Mutations INTI

LPV/rn=21

FPV/rn=14

Eron JJ Jr et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection

over 48 weeks : a randomised non-inferiority trial Lancet. 2006 ; 368 : 476-82.

Essai KLEAN : variations lipidiques de l’inclusion à S48

Eron JJ Jr et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks : a randomised non-inferiority trial Lancet. 2006 ; 368 : 476-82.

FPV/r 700/100 mg BID initialLPV/r 400/100 mg BID initial

FPV/r 700/100 mg BID à S48 LPV/r 400/100 mg BID à S48

Conce

ntr

ati

on m

oyen

ne (

mg/d

L)

CT LDL-c HDL-c TG

0

50

100

150

200

250 200 mg/dLa

(5.2 mmol/L)

130 mg/dLa

(3.4 mmol/L)

40 mg/dLa

(1.0 mmol/L)

150 mg/dLa

(1.7 mmol/L)

n= 363287 345 257

358

285

363

287

377

294

362

260

371

290

377

294

+39% +33% +29% +23% +39% +41% +60% +66%Variation % moyenne:

Bl, baseline ; CT, cholestérol total ; TG, triglycérides. A Niveau Elevé (National Cholesterol Education Program [NCEP] NIH, 2002)

Screening / Inclusion

Essai CASTLE : étude internationale, multicentrique

Etude réalisée en ouvert, randomisée, de 96 semaines comparant l’efficacité clinique et la tolérance d’ATV/r et LPVr

chez des patients naïfs infectés par le VIH-1

TDF/FTC 300/200 mg QD TDF/FTC 300/200 mg QD

(1:1)

ARN-VIH 5 000 c/mL, pas de restriction de CD4, Randomisation (N = 883)

Stratification : ARN-VIH < 100 000 vs 100 000 c/mL, Région géographique

ATV/r 300/100 mg QD (n = 440)

LPV/r 400/100 mg BID (n = 443)

TDF/FTC 300/200 mg QD

ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; TDF = Ténofovir ; FTC = EmtricitabineATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; TDF = Ténofovir ; FTC = Emtricitabine

Molina JM ; Andrade-Villanueva J ; Echevarria J et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavireach in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naïve HIV-1-infected

patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008, Vol.372, 646-655



Essai CASTLE : Caractéristiques à l’inclusion

ATV/r

n = 440

LPV/r

n = 443Age, médiane (min-max) 34 (19-72) 36 (19-71)Femme, n (%) 138 (31) 139 (31)

Stade CDC : C SIDA, n (%) 19 (4) 24 (5)

ARN-VIH log10 c/mL, médiane (min-max)

5.01 (2.60-5.88)

4.96 (3.32-5.88)

ARN-VIH ≥ 100 000 c/mL, n (%)a 225 (51) 208 (47)CD4 cells/mm3, médiané (min-max) 205 (2-794) 204 (4-810)

CD4 < 50 cells/mm3, n (%) 58 (13) 48 (11)Co-infection Hépatites B, n (%) 24 (5) 20 (5)Co-infection Hépatites C, n (%) 40 (9) 33 (7)

aARN-VIH au screening





ATV/rn = 440

LPV/rn = 443

ARN-VIH < 50 c/mL (78% ATV/r vs 76% LPV/r)

Différence estimée : 1.7 (95% CI, -3.8%, 7.1%)

Pou

rcen

tag

e d

e

Rép

on

deu

rs

(SE)

0

20

40

60

80

100

SemainesBL 12 24 36 484

ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; ITT-TLOVR = Intention de traiter - délai de perte de la réponse virologiqueOT-VROC = per protocol – cas de réponse virologique observé ; NC = F : données manquantes = échecs

ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; ITT-TLOVR = Intention de traiter - délai de perte de la réponse virologiqueOT-VROC = per protocol – cas de réponse virologique observé ; NC = F : données manquantes = échecs

Essai CASTLE : critère principal d’efficacitéITT- réponse virologique confirmée (NC = F)





ATV/r a une efficacité virologique non inférieure à celle de LPV/r> Analyses Supports :> ITT-TLOVR : ARN-VIH < 50 c/mL: ATV/r 78%, LPV/r 76%; 1.9 (-3.6, 7.4)> OT-VROC : ARN-VIH < 50 c/mL: ATV/r 84%, LPV/r 87%; -3.5 (-8.7, 1.8)

Essai CASTLE : ITT- Réponse virologique confirmée (NC = F) en fonction de la charge virale VIH à l’inclusion

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ATV/r

LPV/r

ARN-VIH < 100 000 c/mL ARN-VIH ≥ 100 000 c/mL

82% 81%74% 72%

n 217 218 223 225

Rép

on

deu

rs (

%)

< 5

0

c/m

L

ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; ITT = Intention de traiter ; NC = F : données manquantes = échecsATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; ITT = Intention de traiter ; NC = F : données manquantes = échecs





Essai CASTLE : taux de réponse virologique en fonction du taux de CD4 à l’inclusionAnalyse Post Hoc

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ATV/r LPV/r

p – test de tendance de Cochran-Armitage

p = 0.51 p = 0.0085

80%75%

76%78% 80%

78% 69

% 63%

n 222 106 45 58 228 134 29 48

≥ 200 cells/mm3100 ≤ 200cells/

mm3

50 ≤ 100 cells/mm3

< 50 cells/mm3

Rép

on

deu

rs (

%)

< 5

0

c/m

L

Augmentation moyenne

des CD4 à S48 :

203 (ATV/r)

vs

219 (LPV/r)

Augmentation moyenne

des CD4 à S48 :

203 (ATV/r)

vs

219 (LPV/r)





• 2% ATV/r vs 7% LPV/r des patients ont débuté un traitement hypolipémiant au cours de l’étude

CT LDL-c HDL-c Non HDL-c TG V

ari

ati

on

par

rap

port

à

l’in

clu

sio

n(%

)

* p < 0.0001.

ATV/r

LPV/r

0

10

20

30

40

50

60

**

*

ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; CT = cholestérol total ; TG = triglycéridesATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; CT = cholestérol total ; TG = triglycérides

Essai CASTLE : variations moyennes (en %) des lipides à jeûn par rapport à l’inclusion

12%12% 12%12%

27%27%

7%7%

13%13%

24%24%

15%15%

32%32%

21%21%

51%51%





Choix d’un traitement de 2ème ligne en 2008 (1)LE GROUPE D’EXPERTS RECOMMANDE

En ce qui concerne les situations d’échec virologique (1)

• Quelle que soit la situation d’échec (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multi-échecs)

> de viser l’objectif d’atteindre et de maintenir une charge virale plasmatique < 50 copies/ml (AIII)

• D’analyser l’échec en évaluant > la situation clinique> le niveau de CD4 et de la charge virale> l’observance, la tolérance et les interactions médicamenteuses possibles (AIII)

• De prendre en compte l’historique thérapeutique pour optimiser le choix du nouveau traitement ARV et de réaliser un test génotypique sous traitement (AIIa). Les résultats d’éventuels tests antérieurs (AIII) et, lorsqu’ils sont disponibles, de dosages pharmacologiques seront également pris en compte (BIII)


Choix d’un traitement de 2ème ligne en 2008 (2)

LE GROUPE D’EXPERTS RECOMMANDEEn ce qui concerne les situations d’échec virologique (2)

• D’associer au moins deux nouveaux médicaments actifs, dont idéalement l’un appartenant à une classe thérapeutique non encore utilisée (AIIa)

• Lorsqu’au plus un médicament reste actif et que le nombre de CD4 < 200/mm3, de tenter

> d’optimiser le traitement avec les médicaments en cours ou déjà utilisés

> en augmentant éventuellement les doses d’IP et en s’aidant de dosages pharmacologiques (AIII)

• De ne pas interrompre le traitement, pour quelque durée que ce soit (Ala)


Complications associées au VIH et aux traitements ARV (1)

LE GROUPE D’EXPERTS RECOMMANDE

• Dans le cadre de la prise en charge des complications métaboliques

> le suivi des règles hygiénodiététiques et l’arrêt du tabac

> la modification du traitement ARV avec l’utilisation des molécules les moins toxiques

> avant d’envisager, si nécessaire, un traitement spécifique de ces anomalies métaboliques

• D’inscrire dans le bilan annuel de synthèse l’évaluation des différents risques métaboliques

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Recommandations du groupe d’Experts. Complications associées au VIH et aux traitement s antirétroviraux ; chapitre 7 : 123-4.

Complications associées au VIH et aux traitements ARV (2)

LE GROUPE D’EXPERTS RECOMMANDE

• D’évaluer l’impact à court et moyen terme des nouvelles molécules sur les complications et co-morbidités liées aux traitements ARV dans le cadre d’essais thérapeutiques

• De dépister une atteinte rénale précoce liée au VIH et/ou aux traitements ARV

• De rechercher un dysfonctionnement cognitif > chez des patients > 50 ans et/ou co-infectés par le VHC

> en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés d’organisation dans la vie quotidienne. Il est important de promouvoir les consultations d’évaluation et de prise en charge des fonctions cognitives

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Recommandations du groupe d’Experts. Complications associées au VIH et aux traitement s antirétroviraux ; chapitre 7 : 123-4.

.

Suivi des patients VIH+ traités (1) Bilan biologique de suivi d’un patient traité par ARV

Ces bilans comportent un volet efficacité et un volet tolérance Ils seront modulés dans leur fréquence et leur contenu selon la situation du patient et le contenu du traitement

• Les examens biologiques visant à évaluer l’efficacité immunovirologique (charge virale, lymphocytes CD4) seront réalisés à 1 mois et 3 mois de traitement, puis tous les 3 mois la 1ère année

> la réponse immunologique sous un traitement ARV efficace est jugée sur le gain des CD4, de l’ordre de 150 à 200/mm3 la 1ère année, puis plus progressive

• Au-delà de 1 an de traitement et pour les patients ayant une charge virale indétectable, un contrôle immuno-virologique sera réalisé

> tous les 3 à 4 mois si les CD4 < 500/mm3 > et tous les 4 à 6 mois si les CD4 > 500/mm3

• Les examens visant à apprécier la tolérance du traitement dépendent de antirétroviraux utilisés• La surveillance de leur hépatotoxicité est systématique


Suivi des patients VIH+ traités (2)

Bilan biologique de suivi d’un patient traité par ARV

• Suivi pour la toxoplasmose, les hépatites virales, la syphilis et le CMV

> contrôle annuel systématique des sérologies pour la toxoplasmose et le CMV préalablement négatives

> contrôle des sérologies des hépatites et de la syphilis en cas de situation récente d’exposition ou de manifestations cliniques et/ou biologiques compatibles avec une infection récente

• Pour les patients fortement immunodéprimés (lymphocytes CD4 < 100/mm3 )

> la recherche d’une réplication virale à CMV (PCR CMV ou à défaut antigénémie pp65) est justifiée tous les 3 mois, avec réalisation d’un fond d’oeil en cas de positivité

> la recherche d’une bactériémie à Mycobacterium avium (par hémoculture) ne doit pas être systématique, mais guidée par la surveillance clinique (fièvre inexpliquée)


Surveillance des patients VIH+ traités (3)

LE GROUPE D’EXPERTS RECOMMANDE (A) • De réaliser une synthèse hospitalière au moins annuelle, faisant

le point sur > l’infection par le VIH> son traitement, ses complications> les co-morbidités

• D’organiser des consultations spécifiquement dédiées à l’éducation thérapeutique au sein des établissements ou réseaux de santé

• De réaliser un dépistage annuel de la syphilis et de l’infection par VHC et VHB en l’absence de vaccination chez les homosexuels masculins ne se protégeant pas systématiquement

• De proposer un suivi annuel > gynécologique chez la femme > et proctologique chez l’homme

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport d’experts 2008. Recommandations du groupe d’Experts. Suivi de l’adulte infecté par le VIH ; chapitre 6 : 84-5.


LE GROUPE D’EXPERTS RECOMMANDE (A)

• D’envisager des interventions spécifiques de soutien individualisé pour

> les patients qui viennent d’apprendre leur diagnostic, en particulier en primo-infection

> les patients non encore traités par antirétroviraux ou en interruption thérapeutique

> les patients ayant une charge virale plasmatique non contrôlée

• De s’assurer de la diffusion chez les patients de l’information sur le traitement post-exposition à un risque viral

• De proposer systématiquement un dépistage aux partenaires sexuels des personnes infectées par le VIH



LE GROUPE D’EXPERTS RECOMMANDE (A)

• D’avoir une attitude d’écoute et de non-jugement pour permettre aux patients

> d’exprimer leurs perceptions de la qualité de la vie sexuelle > et leurs difficultés d’utilisation du préservatif et leurs circonstances

• De délivrer, de façon individualisée, aux patients qui n’utilisent pas le préservatif de façon systématique, des messages de prévention ciblant l’importance du contrôle de la virémie

> chez les patients ayant un taux de CD4 > 200/mm3, outre les rappels de vaccinations du calendrier vaccinal

> d’envisager certaines vaccinations spécifiques (pneumocoque, grippe, hépatite B) et les vaccinations destinées aux voyageurs


Nouveautés recommandations 2008

• Dépistage plus intensif : plus large et plus ciblé

• Traitement plus précoce : dès CD4 < 350/mm3

• Choix des traitements de 1ère ligne plus simples, plus puissants et mieux tolérés

• Surveillance de la tolérance et des co-morbidités : toxicité des traitements à long terme, événements CV …

Synthèse de la soirée

• Nouveautés recommandations 2008 Traitement plus précoce – dépistage plus intensif – choix des traitements de 1ère ligne plus simples, plus puissants – surveillance de la tolérance et des co-morbidités

• Applicabilité des recommandations

expertise et pratique vih

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