ewa robak, lilianna kulczycka · że w literaturze pięknej. opisy mężczyzn z czerwoną twarzą i...
TRANSCRIPT
Trądzik różowaty – współczesne poglądy na patomechanizm i terapię*
Rosacea
Ewa Robak, Lilianna Kulczycka
Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Streszczenie
Trądzikróżowaty(rosacea)jestprzewlekłązapalnąchorobąskórytwarzyspotykanąnajczęściejwśródmieszkańcówPółnocnej iZachodniejEuropy,a takżewAmerycePółnocnej.Rzadziejwinnychgrupachetnicznych.Rozpoczynasięzwyklewwieku20–30latskłonnościądoczęste-gopowstawaniarumienianaskórzewypukłychczęścitwarzy,zwyraźnąprogresjąwnastępnejdekadzieżyciaipełnymrozwojemwwieku40–50lat.Patogenezachorobyniejestjednorodnaidokońcawyjaśniona,zależyodwieluczynników.Patomechanizmrozwojutrądzikuróżowate-gojestzłożonyikształtowanyprzeznaturalnąodpornośćimmunologiczną,zaburzenianaczynio-we,udziałreaktywnychformtlenuorazenzymówproteolitycznych,promieniowanieUV,atak-żeczynnikiinfekcyjne.Modulującywpływwarunkówśrodowiskowychnawrodzonąodpornośćimmunologicznąmożeodpowiadaćzarozwójróżnychobjawówchorobyorazwyznaczaćspo-sóbpostępowaniaterapeutycznego.Obrazklinicznyrosaceajestzróżnicowany.Obecniewyróż-niasięczterypodtypychoroby:rumieniowo-teleangiektatyczną,grudkowo-krostkową,guzkowąorazoczną.Trądzikróżowatyprzebiegazokresamiremisjiizaostrzeńklinicznych,którewy-magająprzewlekłegostosowanialekówzarównomiejscowych,jakiogólnych.Każdezaostrze-nieprzyczyniasiędopostępującegouszkodzeniaskóryinasileniaobjawówchoroby.Wlecze-niuwykorzystujesięróżnepreparatyfarmakologicznemiejscoweiogólne,kierującsięwdużymstopniuwytycznymiFDA.Istotneznaczenieodgrywatakżeodpowiedniapielęgnacjaistylży-cia.Wpracyprzedstawionowspółczesnepoglądynapatogenezę,przebiegklinicznyimożliwo-ściterapeutycznetrądzikuróżowatego.
Słowa kluczowe: trądzik różowaty • patogeneza • obraz kliniczny • leczenie
Summary
Rosaceaisachronic,inflammatorydiseaseoftheskin,usuallylocalizedontheface.ThediseasepredominantlyaffectsinhabitantsofNorthernandWesternEuropeandNorthAmericaandisra-relyfoundamongotherethnicgroups.Thediseaseusuallystartsattheageof20–30,withvisi-bleprogressioninthenextdecadeoflifeandfullclinicalpresentationattheageof40–50.Thepathogenesisofrosaceaisheterogenicandnotfullyelucidated.Thediseaseisassociatedwithmanydifferentfactors.Thepathomechanismofthediseaseiscomplexanddependson:naturalimmunity,vasculardisturbances,actionofreactiveoxygenspeciesandproteolyticenzymes,UVradiationandinfectiousfactors.Theinfluenceofenvironmentalfactorsonnatural,innateimmu-nitycanberesponsiblefordifferentsymptomsofthediseaseandcandetermineatypeoftreat-ment.Atpresentrosaceaisdividedinto4subtypesbasedonatypeofclinicalmanifestiations:erythematotelangiectatic,papulopustular,phymatousandocularrosacea.Thecourseofthedise-aseischaracterizedbyremissionsandprogressions.Inmostcasesitissufficienttouseatopical,
Received: 2010.04.21Accepted: 2010.06.25Published: 2010.09.10
*Pracafinansowanazfunduszupracywłasnejnr502-11-727ipracystatutowejnr503-11-52-1.
439
Reviewwww.phmd.pl® Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64: 439-450
e-ISSN 1732-2693
Wstęp
Trądzikróżowaty(rosacea)jestprzewlekłązapalnącho-robąskórytwarzyspotykanąnajczęściejwśródmieszkań-cówPółnocnejiZachodniejEuropy(głównieIiIIfoto-typwedługFitzpatricka),atakżewAmerycePółnocnej.Rzadziejwgrupachetnicznychzamieszkującychinnere-giony.Około4%chorychtomieszkańcyAfryki,AmerykiŁacińskiejiAzji.Danestatystycznewskazują,że10–20milionówchorychtoAmerykanie.Analizującczęstośćwy-stępowaniachorobywśródmieszkańcówSzwecjiwwieku20–40latwykazano,żeażu10%przedstawicielitejgru-pywiekowejmożnastwierdzićtrądzikróżowaty;zczęst-szymwystępowaniemchorobywśródkobietniżwśródmężczyzn,wstosunku3:1[25].U¹⁄³pacjentówstwierdzasiędodatniwywiadrodzinny[84].
Rys histoRyczny
Chociażobecnietrądzikróżowatyjestuznawanyzadośćczęstąchorobęskóry,wielewiekówwcześniejprzyjmo-wano,żejesttoodmiennystanogólnoustrojowy,wymaga-jącyswoistegopostępowania.Wodróżnieniuodtrądzikumłodzieńczego,rosacearozpoczynasięwwieku20–30latskłonnościądoczęstegopowstawaniarumienianaskórzepoliczków,nosa,brodyiczoła,zwyraźnąprogresjąwna-stępnejdekadzieżyciaipełnymrozwojemchorobywwie-ku40–50lat[25].
Wpiśmiennictwiepierwszymedycznyopischorobypoja-wiłsięwXIVwieku.AutorembyłfrancuskichirurgdrGaydeChauliack[74].Rumieńwystępującynaskórzepolicz-ków,nosaiczołaokreślił,jako„goutterose”czyliróżowekropkowanielub„couperose”,coobecniewjęzykufran-cuskimoznaczatrądzikróżowaty.Wliteraturzemedycznejpojawiałysiętakżeróżneinnenazwychoroby,takiejakła-cińskieokreślenie„guttarosa”,anastępnieanglojęzyczne:„pimplesofwine”(ponieważwwiększościprzypadkówwykwitytewiązanoznadmiernymspożyciemalkoholu).
Odnośnikido trądziku różowategomożnaznaleźć tak-żew literaturzepięknej.Opisymężczyznzczerwoną
twarząiprzerośniętymnosemznajdująsięwdziełachpo-etów–GeoffreyaChauceraThe Canterbury Tales,atakżeWilliamaShakespeare'aHenryk V.Obrazklinicznychoro-byutrwaliłDomenicoGhirlandiaonapłótniezatytułowa-nym:Stary mężczyzna z wnuczkiemzokoło1480r.,któremożnaoglądaćwLuwrze.
Pierwszesposobyleczeniarosaceatoupustykrwizżyłra-miennychorazzmiejsczajętychprocesemchorobowym(czoło,nos),a takżeprzystawianiepijawekdozajętychokolic twarzy.WiekXVI topoczątek leczeniamiejsco-wegomaściami.Autorempierwszegomedycznego tek-stunaukowegonatematleczeniatrądzikuróżowategobyłangielskilekarzdrThomasBatheman,którywroku1812napisał, iżcałkowitewyleczeniez trądzikuróżowategoniejestmożliwe[26,68].Mimożeodtegoczasuminęłojużprawie200lat,stwierdzenietojestwciążprawdziwe.
Wroku1891HenriG.Piffard,profesordermatologiizNowegoJorku,woparciuocharakterystyczneobjawykliniczne,porazpierwszyodróżniatrądzikzwykłyodró-żowatego, traktując je jakoodmiennepostacie trądziku.Obecniewiadomo,żetrądzikróżowatyizwykłytonieza-leżnechoroby,aniektóremetodyleczeniatrądzikuzwy-kłegomogązaostrzyćrosacea.
Chociażpatogenezachorobywciążniejestznana,badaczecorazczęściejprzyjmują,żenajważniejsząrolęodgrywa-jązaburzenianaczyniowepozostającewścisłymzwiązkuznadmiernymzaczerwienieniemtwarzy.Zaprzeczajątak-żetwierdzeniu,żeprzyczynąchorobyjestnadmiernespo-życiealkoholu,którepowodujejedyniezaostrzeniechoro-bywystępującejrównieżuosóbniepijących.
patogeneza
Patogenezachorobyniejestjednorodnaidokońcawyjaśnio-na,zależynatomiastodwieluczynników.Patomechanizmrozwojutrądzikuróżowategojestzłożonyikształtowanyprzeznaturalnąodporność immunologiczną,zaburzenianaczyniowe,udziałreaktywnychformtlenu,promienio-wanieUVorazczynnikiinfekcyjne(ryc.1).Modulujący
butsometimesevenasystemictreatment.Everyrelapsetothedisesaeisconnectedwithprogres-sionofskindamageandaggravationofsymptoms.Differenttopicalandsystemicwaysoftreat-mentareusedbutsomeofthemarenotacceptedbyFDAasastandardtherapyofthedisease.Exceptofthetreatmentalsoapropercareandlifestylearealsoimportanttocontrolthedisease.Inthereviewthecontemporaryopinionsonpathogenesis,clinicalmanifestationsandtherapeu-ticstrategieswerepresented.
Key words: rosacea • pathogenesis • clinical manifestations • treatment
Full-text PDF: http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=919013
Word count: 5204 Tables: 3 Figures: 4 References: 87
Adres autorki: prof. dr hab. n. med. Ewa Robak, Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Krzemieniecka 5, 94-017 Łódź; e-mail: [email protected]
Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450
440
wpływczynnikówśrodowiskowychnawrodzonąodpor-nośćimmunologicznąmożeodpowiadaćzarozwójróżne-gotypuobjawówchorobyorazwyznaczaćsposóbpostę-powaniaterapeutycznego.
zabuRzenia naczynioWe
Przebiegklinicznytrądzikuróżowategowskazujenaistotnąrolęzaburzeńnaczyniowychwrozwojuchoroby.Ewolucjaobjawów,począwszyod rumienianietrwałegopoprzezstopniowewydłużaniesięczasujegoutrzymywaniaażdofazyrumienia trwałegooraz rozwój teleangiektazji, jestwyraźnymdowodempotwierdzającymzaburzeniana-czyniowe.Badaniaeksperymentalneoceniającenaczy-niakrwionośnewzajętychokolicachskórywskazująnawzmożonyprzepływkrwiuchorychnatrądzikróżowaty[41].Ponadtoróżneczynniki,np.:stres,gorącei/lubpi-kantneposiłkioraznapoje,alkohol,okresmenopauzy,pro-mieniowanieUVwistotnysposóbnasilająobjawynaczy-nioweiprzebiegchoroby.
Onadmiernejreaktywnościnaczyńświadcząrównieżob-serwacjezwiązanezustępowaniemrumieniaiwygaszaniemskłonnościdojegowystępowaniapodwpływemmiejsco-wychagonistówreceptoraa1-adrenergicznego[73].Wskó-rzechorychstwierdzonozwiększonąekspresjęmarkerówpobudzającychneowaskularyzację,takichjaknaczyniowo-śródbłonkowyczynnikwzrostu(VEGF),płytkowo-śród-błonkowamolekułaadhezyjna(PECAM1)orazmarkerakomórekśródbłonkalimfatycznego(D2-40)[37].Świadczytonietylkoopobudzeniuproliferacjinaczyńkrwionośnych,alerównieżlimfatycznych.Wiadomorównież,żepromie-niowanieUVzwiększaekspresjęVEGFnakeratynocytach,awrezultacieprzyczyniasiędopobudzeniaangiogenezyinasileniaobjawówchoroby[12].Badaniaeksperymen-talnewskazują,żerównieżkatelicydyna(białkowyczyn-nikprzeciwbakteryjny)działawspomagająconaprocesno-wotworzenianaczyńkrwionośnych.Obserwacjekliniczneprowadzonenamodeludoświadczalnymtrądzikuróżowa-tego,jakimjestskóramyszy,potwierdzająnaczynioroz-szerzającedziałaniejednegozbiałekkatelicydynyLL-37.Jejpodaniedoniedokrwionejtylnejłapykrólika,stano-wiącejmodeldoświadczalny,wyraźniezwiększa liczbę
naczyńkrwionośnych,takjaksiętodziejewrosacea[46].MediatoremangiogenezyzudziałembiałkaLL-37jestfor-mylpeptydreceptor-like1(FPRL1)abiałkiemreceptoro-wymnakomórkachśródbłonkajestG-proteina.Wreakcjitejdochodzirównieżdoaktywacjireceptoranaskórkowe-goczynnikawzrostu(EGFR)nakomórachepitelialnychinastępnieVEGFnakeratynocytach[28].Takwięckate-licydynaindukujekomórkiśródbłonkawróżnychmecha-nizmachimożeodpowiadaćzatworzenienowychnaczyńkrwionośnych.Ponadtoprzyczyniasię,podobniejakUViwolnerodnikitlenowe(ROS–reactiveoxygenspecies),dowzrostuekspresjimetaloproteinaz,któretakżesąza-angażowanewprocesieangiogenezy[51,59].
WRodzona odpoRność immunologiczna
Hipotezamówiącaowpływiedysregulacjiimmunologicznejmożewyjaśniaćrozwójwszystkichobserwowanychobrazówklinicznychchoroby.StymulacjareceptorówTLR(Toll-likereceptor)orazdomenNLR(nucleotide-bindingdomainandleucine-richrepeat-containing)przezczynnikiśrodowiskowe,np.promieniowanieUV,mikroorganizmy,urazychemiczneifizycznemożestanowićmechanizmspustowywieluobser-wowanychzaburzeń.Wwarunkachfizjologicznych,wodpo-wiedzinatakąaktywację,uwalnianesąwskórzelicznecy-tokiny,atakżebiałkoweczynnikiprzeciwbakteryjne,takiejakkatelicydyny.Niektóreznichwykazujązdolnośćzarów-noproangiogenną,jakiprozapalną.Uchorychnatrądzikró-żowatystwierdzononietylkoichzwiększonąekspresję,aletakżenieprawidłoweformy.Białkatedziałająsilniechemo-taktycznienaleukocyty,pobudzająnowotworzenienaczyńkrwionośnychorazaktywująelementymacierzypozako-mórkowej[59].Ichaktywnośćprozapalnaiproangiogennaprzyczyniasiędozwiększeniamiejscowegowytwarzaniaproteazykallikreiny5(KLK5)iwtórnieregulujewytwa-rzaniekatelicydynwnaskórku[85].Wstrzykiwaniewspo-mnianychbiałekorazenzymówprzezniewytwarzanychdoskóryzwierzątpowodowałogwałtownyrozwójzapalenia,podobniejakwtrądzikuróżowatym.Powyższaobserwacjawskazuje,żestymulacjawrodzonejodpowiedziimmuno-logicznejprzezczynnikiśrodowiskowemożeodpowiadaćzawzrostuwalnianianieprawidłowychkatelicydyniwna-stępstwieprowadzićdorozwojuchoroby[83].
Czynniki środowiskowe, np.: UV, drobnoustroje,czynniki chemiczne i �zyczne
TLR2 TLR2ROS Kathelicidiny VEGF,PECAM1
bFGF
TNF-a,IL-6,IL-1Aktywacja
monocytów
Uwalnianiechemokin
Aktywacjaneutro�lów
MMP-2
MMP-1MMP-2MMP-8
KKL5
Angiogeneza
Aktywacjalimfocytów
Aktywacjawrodzonej
odpowiedziimmunologicznej
Keratynocyty
Ryc.1. Patogeneza trądziku różowatego
Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…
441
Wwarunkachfizjologicznychukładimmunologicznyskó-rywykrywaczynnikiinfekcyjne,rozpadłewłasnetkan-kiorazskładnikimacierzyzewnątrzkomórkowej,którepotencjalniemogą indukowaćrozwój trądzikuróżowa-tego [18,76].ZwiększenieekspresjiTLR2,wzajętychprocesemchorobowymmiejscachskóry,aktywujewro-dzonąodpowiedźimmunologiczną[84].Takwięc,nale-żyprzyjąć,żeopacznaodpowiedźimmunologicznanaczynnikistymulujące,madominująceznaczeniewpa-togenezierosacea.
pRomienioWanie ultRafioletoWe
Promieniowanieultrafioletoweodgrywaogromną rolęzarównowwywoływaniu,jakrównieżzaostrzaniuobja-wówtrądzikuróżowatego.Wiadomo,żepodjegowpły-wemdochodzidowystąpieniarumienianaskórzespo-wodowanego rozszerzeniemnaczyńkrwionośnych.Zewzględunamożliwośćuwalnianiawielu czynnikówproangiogennych, takich jak:VEGF,bFGF(zasadowyczynnikwzrostufibroblastów)przezkomórkinaskórkawwynikustymulacjiUVrównieżwzmożonaangioge-nezaodgrywaistotneznaczeniewrozwojutrądzikuró-żowatego[7,28].
PromieniowanieUVprzyczynia się takżedowzrostuuwalnianiawolnychrodnikówtlenowych.Wwynikutejreakcjidochodzidoprzekazywaniasygnałumiędzyko-mórkaminaskórka, a takżewzrostuekspresji czynni-kamartwicynowotworówa(TNF-a)naludzkichkera-tynocytachoraz innychcytokinprozapalnych.Wzrastaponadtowytwarzaniechemokinprzez stymulowanezapośrednictwemTLR2monocyty.Spośród19metalopro-teinaz,którychekspresjęstwierdzasięwzdrowymna-skórku,wwynikudziałaniapromieniowaniaUVznacz-nemuzwiększeniuulegawytwarzanie trzech:MMP-1,MMP-3iMMP-9.Enzymyte,przenikająnastępniedogłębszychwarstwnaświetlanychokolicidegradująma-cierzzewnątrzkomórkowąnaczyńiskóry.Produktydegra-dacjigromadzącsięindukująreakcjęzapalną.Neutrofileimakrofagistymulowanezarównoproduktamirozpadutkanek,jakizwiększonymuwalnianiemcytokinproza-palnychzudziałemROS,gromadząsięwnaskórkuna-silającproceschorobowy[66].Takwięc,UVmożeod-powiadaćzarównozazamianynaczyniowejakizapalnewrozwojuchoroby.
WynikiostatnichbadańpodkreślająwpływmetaloproteinazicytokinstymulowanychpromieniowaniemUVnakomór-kiwrodzonejodpowiedzi immunologicznej.Wykazano,żewhodowliludzkichkeratynocytówpoddanychdziała-niupromieniowaniaUVdochodzidowzrostuuwalnianianajważniejszegomolekularnegoadaptoraaktywacjiTLRimarkerastarzeniaskóry-czynnikaMyD88(myeloiddif-ferentiationfactor)[52].Stwierdzonotakże,żeneutraliza-cjaMyD88przyczyniasiędoobniżeniawytwarzaniaIL-6iMMP-1przezludzkiekeratynocyty,podczasgdystymu-lacjategoczynnikawiążesięzewzrostemstężeniaIL-6iMMP-1.Połączeniezwiększonegowytwarzaniachemo-kin,wwynikustymulacjiTLR2przezROS,zewzrostemekspresjiMyD88możestanowićogniwo łącząceudziałpromieniowaniaUVwrozwojuzapalenia[51,86].Jednakżebylepiejpoznaćwzajemnezależnościpotrzebnesądal-szebadania.
dRobnoustRoje
Wpatogenezie trądziku różowategopodkreślasię rolędwóch drobnoustrojów. Są to: Demodex foliculorumiHelicobacter pylori.
PasożytDemodex foliculorumżyjewewnątrzgruczołówłojowychimożesięprzyczyniaćdorozwojustanuzapal-negowobrębiemieszkawłosowegoigruczołułojowego.Badaniaklinicznewskazująnazwiększenieliczbypasoży-tówwskórzechorychnatrądzikróżowatywporównaniudoludzizdrowych[11,31,33].Wykazanoponadto,żeroz-toczejestźródłembakteriiBacillus oleronius,któreznaj-dywanowewnątrzwspomnianegopasożyta.Antygenpa-łeczkiBacillus oleroniusmożebyćprzyczynąodpowiedzizapalnejmieszkawłosowego.Dowiedzionotakże,żebak-teriatastymulujeodpowiedźimmunologiczną,zwiększaproliferację,atymsamymliczbęlimfocytówTorazprzy-czyniasiędorozwojuzmiangrudkowo-krostkowych.ZaudziałemBacillus oleroniuswpatogenezie trądzikuró-żowategoprzemawia równieżodpowiedźklinicznaskó-rynaleczenieantybiotykiem,naktórybakteriesąwraż-liweibraktakiejodpowiedzinaleczeniepreparatami,naktórewrażliwościniewykazano.Istniejemożliwość,żeDemodex folliculorumbędącysaprofitemwskórzezdro-wej,namnażasięwprzypadkuchorobyiprzyczyniasiędojejrozwojuprzezprzenoszeniebakteriizmiejscnie-wrażliwychwokolicewrażliwe,reagującezapaleniemnaichobecność[48].Wgrupiechorychnatrądzikróżowa-tywykazano takżeobecnośćprzeciwciałskierowanychprzeciwantygenowibakteriiiichbrakwgrupiekontrol-nej[48].Wbakteriachzidentyfikowanobiałkoszokuciepl-negoorazlipoproteinybędącesilnymantygenemstymu-lującymTLRs[22,36].
UdziałHelicobacter pyloriwpatogenezierosaceajestkon-trowersyjny,adoniesieniawpiśmiennictwienatentematsąsprzeczne[1,84].Wsurowicykrwichorychnatrądzikróżowatystwierdzanoniejednokrotnieobecnośćprzeciw-ciałskierowanychprzeciwkoHelicobacter pylori,a tak-żepodwyższonestężenieROS,zwłaszczaNO,orazcy-tokinuwalnianychwskutekpobudzeniaTLR2 iTLR4.Poziomtychmarkerówwzrastatakżeuchorychnazapa-lenieżołądkawywołaneprzezHelicobacter pylori, jakowyrazstymulacjikomóreknabłonka.Wydajesię,żemogąonenasilaćwykwityskórne,stądteżzastosowanielecze-niaprzyczynowego(eradykacjabakterii)obniżaichstęże-nieiprzyczyniasiędoustępowaniazmianskórnych[84].JednakżewcelulepszegopoznaniaudziałuHelicobacter pyloriwpatogenezietrądzikuróżowategowskazanejestprowadzeniedalszychbadań.
ReaktyWne foRmy tlenu
Wpatogenezietrądzikuróżowategopodkreślanajesttak-żerolareaktywnychformtlenu.Ustępowaniezmiancho-robowychwwynikuleczeniapreparatamiogólnymii/lubmiejscowymi,którehamująwytwarzanieROSprzezneu-trofilepotwierdzaichudziałwrozwojurosacea[3,4,5,56].
Badaniaporównawczewycinkówskórychorejizdrowej,wskazująnapodwyższonestężenieROSwwykwitachskórnychobserwowanychwprzebiegurosacea.MimożenieokreślonoprecyzyjniemiejscaaktywacjiROS,wydaje
Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450
442
się,żeichźródłemmogąbyćleukocytynaciekająceskó-ręi/lubkeratynocyty[6].Wolnerodnikitlenoweaktywująrównieżfibroblastyizmieniająekspresjęmetaloproteinaz–nasilającekspresjęMMP-2orazhamującekspresjętkan-kowegoinhibitorametaloproteinaz1(TIMP-1).Badaniaeksperymentalnewskazują,żew trójwymiarowejho-dowliprawidłowe ludzkiefibroblastyskórnezwiększająekspresjęmRNAMMP-1iMMP-2podwpływemROS,podczasgdyzmniejszająekspresjęmRNAkolagenupro-alfa-1(I)ipro-alfa-2(III).StądteżwzrostaktywacjiROSwskórzeprzyczyniasiędorozwojustanuzapalnegoide-generacjikolagenówzarównowmacierzy,jakiwskórze[45,63,64,86,87].
pRoteazy
Mimożeudziałproteazwpatogenezietrądzikuróżowate-goniejestdobrzepoznany,obrazhistopatologicznyrosa-ceawskazujenaichudziałwrozwojuchoroby.Obserwacjezwiązanezustępowaniemzmianskórnychpozastosowa-niutetracykliny,którahamujewieleproteazserynowychimetaloproteinazmacierzyzewnątrzkomórkowejstanowiłypodstawędopodjęciabadańeksperymentalnych.Napod-stawieuzyskanychwynikówstwierdzono,żewprocesieaktywacjikatelicydynyważnąrolęodgrywaenzymKLK5(serineproteasekallikrein5),określanytakżejakoSCTE(stratumcorneumtrypticenzym)[83,85].Jegozwiększonestężeniestwierdzonowobrębiewykwitówchorobowych.Wskórzezdrowej,ekspresjęKLK5stwierdzasięfizjolo-giczniewgórnychwarstwachnaskórka(warstwaziarnistairogowa),podczasgdywskórzechorejenzymjestobecnywcałymnaskórku.KLK5trawidesmokolinę1idesmogle-inę1,którewchodząwskładpołączeńkomóreknaskórkaiprawdopodobniewtymmechanizmiepowodujezłusz-czaniekeratynocytównaskórka.Ponadtoenzymtentrawi
elementymacierzyzewnątrzkomórkowej(kolagenI,II,IIIiIV,fibronektynęilamininę).Zważywszy,żestwierdzasięwysokąekspresjęKLK5wwarstwiepodstawnejzaję-tegochorobąnaskórka,KLK5możeodgrywaćznaczącąrolęwpatogeneziezapalenia,wpływającnamacierzskó-ryiremodelingnaczyniowy[17,27].
Innaobserwacjawskazującanaudziałproteazwpatoge-nezie rosacea, tokorzystnedziałanie tetracykliny,którahamujezarównometaloproteinazymacierzyzewnątrzko-mórkowej,jakiproteazyserynowe.Chociażwpiśmien-nictwiebrakjestdoniesieńdotyczącychekspresjiMMPswnaskórkuchorychnarosacea,wiadomo,żesąonein-dukowanieprzezpromieniowanieUVorazROS.PonadtozwiększonestężenieMMP-8(kolagenoza)iMMP-9(żela-tynaza)jeststwierdzanewełzachludzichorychnatrądzikróżowatywodróżnieniuodłezosóbzdrowych.Stądteż,korzystnyefektterapeutycznymożebyćzwiązanyzaktyw-nościąantyproteazowąstosowanychleków[2,69,70,75].
obRaz kliniczny
KomitetEkspertówdziałającyprzyNationalRosaceaSocietywUSA,stworzył,woparciuomorfologięzmianskórnych,klasyfikacjęchoroby,dzielącjąnaczterypodtypy:• rumieniowo-teleangiektatyczny,• grudkowo-krostkowy,• guzkowyi• oczny(tabela1)[79].
Każdypodtypmożemiećprzebiegłagodny,umiarkowa-nylubciężki.Obecnośćobjawówpierwotnych(napado-wylubutrwalonyrumień,teleangiektazje,grudki,kro-sty)oceniasięwskali0–3(odpowiednio:brakobjawów,nasileniełagodne,umiarkowane,ciężkie).Wodniesieniu
Postać Cechy charakterystyczne Leczenie
Rumieniowo-teleangiektatyczna
1. Rumień w środkowej części twarzy: • nawracający, utrzymujący się >10 minut • rumień trwały2. Teleangiektazje
Unikanie czynników drażniących (kosmetyki, światło słoneczne, wahania temperatur, ostre przyprawy itd. tabela 3).
Grudkowo-krostkowa
1. Stały rumień i obrzęk twarzy2. Kopulaste grudki rumieniowo-obrzękowe3. Krostki w centralnej części twarzy4. Drobne guzki
Jak wyżej oraz:miejscowo: kwas azelainowy, metronidazol, klindamycyna, erytromycyna, 10% sulfacetamid sodu z 5% siarką;ogólnie: tetracyklina, minocyklina, erytromycyna, w przypadkach ciężkich i/lub opornych retinoidy
Guzowata
1. Stały rumień i obrzęk twarzy2. Grudki, krosty, guzy3. Pogrubienie i nierówna powierzchnia skóry twarzy4. Zajmowanie okolic: nosa (rhinophyma), łuków
jarzmowych, czoła, oczu, uszu
Jak wyżej oraz:retinoidy ogólnie w fazie wczesnejLeczenie chirurgiczne, elektrokoagulacja, dermabrazja, kriochirurgia, laseroterapia (CO2)
Oczna
1. Pieczenie, kłucie i świąd oczu2. Zapalenie spojówek3. Zapalenie brzegów powiek4. Nadwrażliwość na światło
Ochrona przed czynnikami drażniącymi (kosmetyki, promienie UV itd.), sztuczne łzy, glikokortykosteroidy miejscowe, opieka okulistyczna
Tabela 1. Postacie kliniczne trądziku różowatego
Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…
443
doobjawówwtórnych(pieczenie,kłucie,tarczki–ogni-ska rumieniowo-zapalnezobecnościąkrost i grudek,bezzmianwskórzeotaczającej,suchość,obrzęk,obja-wyoczne,lokalizacjapozatwarzowa,zmianyprzerosto-we)zaproponowanodwiemożliwościoceny:występu-jącelubnieobecne.Skalatajestszczególniepomocnawprzypadkuprowadzeniaklinicznychbadańporów-nawczychoceniających skuteczność leczenia trądzikuróżowatego[80].
Najczęściejobserwujesiępostaćrumieniowo-teleangiek-tatyczną,któracharakteryzujesięobecnościąwśrodkowejczęścitwarzysymetrycznego,nawracającegolubutrwa-lonegorumienia (ryc.2).Chorzyniezgłaszająświądu,mogąjednakodczuwaćkłującybóllubpieczenie,zwłasz-czawokresachzaostrzeńklinicznych.Wprzypadkunasi-leniaumiarkowanegolubciężkiegomogąbyćobecnete-leangiektazje[10,19,65].
Niektóredoniesieniawskazująnamożliwośćwystępowa-niazmianskórnychumiejscowionychpozatwarzą.Rumieńwpostacirumieniowo-teleangiektatycznejmożewystąpićnamałżowinachusznych,obrzeżachtwarzy,karku,górnychpowierzchniachklatkipiersiowejiwobrębieskóryowło-sionejgłowy.Topozatwarzoweumiejscowieniejestspoty-kanerzadkoiwiążesięznarażeniemnaświatłosłoneczneorazinneczynnikiindukującerumień[24].
Postaćgrudkowo-krostkowacharakteryzuje sięobec-nościągrudek ikrostwobrębieutrwalonegorumienia,wśrodkowychczęściachtwarzy(ryc.3).Grudkisązwyklemałe,czerwoneokopulastymkształcie.Niekiedybywają
ostrozakończone,anaichszczyciestwierdzasiękrosty.Przeważnieumiejscawiająsięnawypukłychczęściachtwarzy.Zmiany temogąbyć takżeobecnewokółczer-wieniwargowej,nosa,oczuprzypominająctrądzikzwy-kły.Czynnikiemróżnicującymwtychprzypadkachsąza-skórniki,którychbrakjestwprzypadkurosacea.Trądzikizwykłyiróżowatymogąjednakwspółistnieć,coutrudniarozpoznanieorazpostępowanieterapeutyczne.Wczęściprzypadkówwidocznesątakżeteleangiektazje.Nietypoweumiejscowieniewykwitówmożedotyczyćcentralnejczę-ściklatkipiersiowej,skóryowłosionejgłowy,karku,awy-jątkowokończyn[79,80].
Postaćguzkowa,pozawykwitamiobserwowanymiwpo-przednichdwóchpodtypach,charakteryzujesiępostępu-jącympogrubieniemskóryznieregularnąpowierzchniąorazformowaniemguzów.Najczęściejzajmujenos,przyj-mującpostaćokreślaną,jakorhinophyma(ryc.4).Guzymogąbyć takżeobecnewobrębieskórybrody,szczęk,czoła,policzkówiuszu.Mieszkiwłosowesąwyraźnie
Ryc. 3. Pojedyncze grudki i krosty
Ryc. 4. Nasilone zmiany o typie rhinophyma
Ryc. 2. Utrwalony rumień w przebiegu trądziku różowatego
Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450
444
uwidocznione,otwartezprzerostemgruczołówłojowych.Obrazzmianskórnychjestspowodowanyprzewagąmaga-zynowaniabiałekwydzielanychprzeztkankęłącznąnadichusuwaniemprzeznaczynialimfatyczne.Ponadtogro-madzącysiępłynpozakomórkowystymulujewłóknienietkanek,doprowadzającdostwardnienia,zanikudołkowa-niaipogrubieniaskóry[58].Pogrubieniemożemiećcha-rakterumiarkowany lubnasilonyprzypominającskórkępomarańczowąlubnawetchłoniaka[49,50].Postaćtajestdośćrzadkaiutożsamianaztzw.nosemalkoholika(„whi-skeynose”),określanymrównież,jako„kwiatginu”(„ginblossom”–wnazewnictwieanglosaskimtermintensłu-żydookreśleniarosacea).Występowanietejpostacirosa-ceajestczęstszeumężczyzn(20:1)[65].
Ostatniapostać–ocznadotyczy50%chorychztrądzikiemróżowatym.Jestczęstonierozpoznawalna,zwłaszczagdynasileniechoroby jestumiarkowane lubbrak jestzmianskórnychwobrębiepozostałychokolictwarzy.Możepo-przedzaćjednakwystępowaniewykwitówskórnychwin-nychmiejscach,aleniezawsze[65].Rozpoznanietejposta-cipowinnobyćrozważanewprzypadkuzgłaszaniaprzezpacjenta: łzawienia ikłuciaoczu,uczuciaciałaobcego,odczuciapiaskuwoczach,pieczenia,suchości,swędze-niainadwrażliwościnaświatłosłoneczne.Współistniejąceobniżonewytwarzaniełezprowadzidonasileniaobjawówchoroby[54].Dolegliwościmogąuniemożliwiaćnoszeniesoczewekkontaktowych,mogąbyćprzyczynąniewyraź-negowidzenialubteżdoprowadzaćdorozszerzeniana-czyńkrwionośnychspojówekiokolicypowiek.Niekiedystwierdzasięzapaleniebrzegówpowiek,spojówek,two-rzeniegradówek,wtórneprzewlekłeinfekcjegronkowco-we[79].Objawyocznemogąmiećprzebiegłagodnylubumiarkowany,jednakwprzypadkudużegonasileniawią-żąsięnawetzryzykiemutratywzroku.Wzrostunaczynie-niarogówkiijejrogowaceniechociażwystępująrzadko,mogąsięprzyczynićdozłuszczeniaiperforacjitrwaleza-burzającostrośćwidzenia.Pacjencichorującynatenpod-typrosaceapozostająpodopiekąokulistów,zewzględunaryzykopoważnychpowikłań[10].
Wprzytoczonejklasyfikacjinieznalazłysiędwie,rzadziejwystępującepostacierosacea.Pierwszaznichtotrądzikróżowatypiorunujący–rosaceafulminans.Charakteryzujesięobecnościądużejliczbygrudekrumieniowo-obrzęko-wych,guzkówirozpadającychsięcyst.CzasamitenrodzajtrądzikuróżowategomożetowarzyszyćchorobieCrohna,
wrzodziejącemuzapaleniujelitagrubego,nawracającemurakowijelitagrubegolubciąży.Wleczeniupostacipioru-nującejstosujesię:izotretinoinę(0,5–1,0mg/kgm.c./dobę)zglikokortykosteroidami(0,5–1,0mg/kgm.c./dobę).Wba-daniuhistopatologicznympostaćguzkowamożeprzypo-minaćsarkoidozęlubgruźlicę.
Drugą,rzadziejwystępującąjestpostaćguzkowauludzirasyczarnej, rzadziejżółtej,objawiającesięobecnościągrudekpowodującychprzebarwieniaskóry.Grudkibar-wyżółto-brązowejmogąsięumiejscawiaćwokolicyłu-kówjarzmowych,wokółustioczu.Tenrodzajrosaceawy-stępujezwykleuprzedstawicielirasyafroamerykańskiejiafrokaraibskiej.Obrazhistopatologiczny jestpodobnyjakwpostaciguzkowej[25].
pRzebieg choRoby
Trądzikróżowatyjestchorobąprzewlekłąinieuleczalną.Przebiegazokresamiremisjiizaostrzeń,którewymagająprzewlekłegostosowanialeków,zarównomiejscowych,jakiogólnych[10].Każdezaostrzenieprzyczyniasiędopo-stępującegouszkodzeniaskóryinasileniaobjawówcho-roby.Przebiegchorobyjestetapowyimożnagopodzie-lićna4okresy(okresprodromalny,fazaI,IIiIII),któreprzedstawionowtabeli2[35,39].
Wciąguwielulattrwaniachoroby,jejobrazklinicznyuza-leżnionyjestwdużymstopniuodstylużycia.Chociażnie-którzypacjenciwiążąobjawytrądzikuróżowategoznatu-ralnymprocesemstarzeniasięskóry,tojednakwystrzeganiesię,niezależnieodwieku,niektórychczynnikówendogen-nych,zarównospożywczych, jak i środowiskowych(ta-bela3),wistotnysposóbprzyczyniasiędozłagodzeniaobjawówklinicznych.Wpływatakżenapostępowaniete-rapeutyczneikształtujejakośćżyciachorych.
leczenie
Postępowanieterapeutycznewprzypadkutrądzikuróżo-wategojestzróżnicowaneiuzależnioneodfazychorobyoraz jejnasilenia.StwierdzeniedrThomasaBathemanaz roku1812mówiąceobrakumożliwościcałkowitegowyleczeniajestaktualnedodziś.Leczeniepolegaprzedewszystkimnauzyskiwaniuipodtrzymywaniuremisji,któ-raczęsto jestniestetyniepełna.Niemawyznaczonego,precyzyjnegoalgorytmuterapeutycznego,stanowiącego
Etap Wykwity i objawy
Pre-rosacea 1. Nadwrażliwość skóry na czynniki chemiczne i fizyczne2. Często nawracający rumień
Stadium II
1. Wybitna nadwrażliwość skóry2. Trwały, rozszerzający się rumień i obrzęk3. Występowanie grudek, krost, poszerzenie ujść gruczołów łojowych4. Zajęcie oczu
Stadium III1. Mnogie zapalne guzki i czyrak2. Przerost i włóknienie gruczołów łojowych3. Rhinophyma
Tabela 2. Etapy rozwoju trądziku różowatego (wg [24] – zmodyfikowano)
Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…
445
standardpostępowania.Najtrudniejsządo leczenia,za-równomiejscowego, jak iogólnego, jestpostać rumie-niowo-teleangiektatyczna.Wtejfaziechorobywiększośćpacjentówsłaboodpowiadanaterapię.Dużeogranicze-niadotycząrównieżpostaciguzkowej.Najłatwiejlecze-niupoddajesiępostaćgrudkowo-krostkowa.
AmerykańskaAgencjads.ŻywnościiLeków–USFDA(UnitedStatesFoodandDrugAdministration)zatwier-dziładoleczeniatrądzikuróżowategozarównopreparatymiejscowejakiogólne[25,47].Jednakżewpraktycesto-sujesię również inne leki,niezatwierdzoneprzezFDA,aleczęstoskuteczneidobrzetolerowane.Niejednokrotniezpowodubrakuodpowiedzinastandardowepostępowa-nieterapeutyczne,koniecznejestwłączenieleczenianie-standardowego.
leki miejscoWe zatWieRdzone pRzez fda W teRapii tRądziku RóżoWatego
Leczeniemiejscowemanaceluredukcjęstanuzapalnego,zmniejszenieliczbygrudekikrost,atakżezminimalizo-wanieczęstościinasileniazaostrzeńorazzłagodzenieto-warzyszącychodczuć,takichjak:kłucie,świądipieczenie.Standardowelekimiejscowedoleczeniarosaceazatwier-dzoneprzezFDAto[25,47,62]:1. Metronidazol–dostępnywPolsce,jakokrem(0,75i1%),
żel(0,75i1%)iemulsja(0,75%).WUSAdostępnesąrównieżpreparaty0,25%.Należyondochemiotera-peutykówzgrupypochodnychnitroimidazolu.Działabakteriobójczonadrobnoustrojebeztlenowe,zarównopierwotniakijakibakterie.Mechanizmdziałanialekupoleganaredukcjigrupnitrowych,coprowadzidopo-wstaniawolnychrodnikówtlenowych.Postacizreduko-wanewykazującedziałanieprzeciwbakteryjnepowstająwewnątrzkomórek.DziałającnaDNAdrobnoustro-jów,powodująprzerwaniełańcuchaiśmierćkomórki.Chociażdokładnymechanizmdziałanialekuwterapiitrądzikuróżowategoniejestwpełniwyjaśniony,przyj-mujesię,żedziałaonprzeciwzapalnie,porównywalnie
dotetracyklinypodawanejogólnie[57,60].Dostępnenarynkupolskimpreparatyto:Metronidazol®krem1%,Metronidazol®żel1%,Rozex®krem0,75%,Rozex®żel0,75%żel,Rozex®emulsja0,75%orazMetrosept®0,75%żel.Każdyzpreparatówaplikujesięnaskóręchorobowozmienioną2razydziennie.
2.Kwasazelainowy(AZC)–15%żelzostałzatwierdzo-nyprzezFDAwroku2002doleczeniarosacea.Wkra-jachUniiEuropejskiejrekomendowanyodroku2003,awKanadzieod2004.Częstojeststosowanywterapiimiejscowejtrądziku,wtymtakżemłodzieńczego.Jegoefektdziałaniaporównywanyjestdometronidazolu[47].Kwasazelainowypozadziałaniemprzeciwbakteryjnym,wykazujeaktywnośćkeratolitycznąiprzeciwzaskórni-kową.Dziękihamowaniumelanogenezy(poprzezwpływnasyntezęDNAioddychaniekomórkowemelanocy-tów),odgrywaistotnąrolęwredukcjiprzebarwieńpo-zapalnych.Mechanizmdziałaniakwasuazelainowego,ściślewiążesięzhamowaniemwytwarzaniaROSprzezneutrofile[13,40].Dostępnenarynkupolskimprepara-tywpostaciżelutoSkinoren®15%żeliFinacea®15%żel.
3.Sulfacetamidsodu10%isiarka5%–naświeciedo-stępnewpostacizarównożeli,kremów,jakilotionówstosowanychmiejscowoterapeutycznie,aletakżepro-filaktycznie(Rozac®krem),zewzględunaobecnefil-tryochronne.Mechanizmdziałaniapreparatuniejestdokładniepoznany.Zasadnicząrolęodgrywasulfaceta-midjakoskładowaprzeciwbakteryjnaorazsiarkajakoskładowaprzeciwgrzybicza,keratolitycznaiskierowa-naprzeciwkoDemodex folliculorum[60,71].WPolscepreparatyzawierającesulfacetamidsodusądostępnewpostacikroplidooczu.
Wbadaniachklinicznychoceniającychskuteczność le-czeniapreparatamimiejscowymiwykazanoichprzewagęwporównaniuzplacebo.Elewskiiwsp.[30]porównującskutecznośćdziałaniametronidazolu ikwasuazelaino-wegowbadaniachrandomizowanych,wykazaliprzewa-gęAZCwpostaci15%żelunad0,75%metronidazolem
Czynniki wyzwalające/ nasilające objawy Przykłady
Fizyczne Słońce, upał, silny wiatr, zimno, sauna, gorące powietrze, lampy słoneczne, wilgotność, gorąca kąpiel
Chemiczne Kosmetyki, w tym zawierające aceton, alkohole: etylowy, benzylowy, glikol propylenowy, laurylosiarczan sodu, alfa-hydroksykwasy (AHA), środki zapachowe, mentol, mydła, środki ściągające i złuszczające
Środki spożywczePokarmy: sery (wyj. sery domowe) i inne produkty mleczne, czekolada, wanilia, wątróbka, ostre przyprawy – curry, chili (kapsaicyna), pieprz, sos winegret, sos pomidorowy, sos sojowyNapoje: gorące/ lub mocne - herbata, kawa, czekolada, alkohole (czerwone wino, piwo, burbon, gin, wódka)
Leki
Ogólne: witamina PP, leki rozszerzające naczynia krwionośne (nitrogliceryna, glikokortykosteroidy), kwas nikotynowy, blokery kanału wapniowego, inhibitory acetylocholiny, leki obniżające poziom cholesterolu (statyny)Miejscowe: glikokortykosteroidy, retinoidy
Inne
Emocje: gniew, stres, wzmożone napięcieAktywność: gimnastyka, wysiłek fizyczny, saunaStan kliniczny: gorączka, grypa, katar, reakcje alergiczne, migrena, przewlekły kaszel, odstawienie kofeiny, menopauza (uderzenia gorąca), miesiączka
Tabela 3. Czynniki nasilające objawy trądziku różowatego
Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450
446
wżelu.Stwierdzonojednak,żeAZCwtymstężeniudziałabardziejdrażniąconiż0,75%metronidazol,comaistotneznaczeniewprzypadkupacjentówchorującychnatrądzikróżowaty.Jednakżelzawierającymetronidazolwstężeniu1%drażniłpodobniejakAZC,ponadtou3osóbwywołałkontaktowąreakcjęalergiczną[21,55].
leczenie ogólne tRądziku RóżoWatego zatWieRdzone pRzez fda
Podstawowymantybiotykiem, tzw.„kamieniemwęgiel-nym”,zalecanymw leczeniu trądziku różowatego jesttetracyklinazalecanawdawce500mgdwarazydzien-nie.WPolscedostępnesąjedynietabletkipo250mg,naświeciestosowanyjestpreparatSumycin®tabletkipo500mg.Przyjmowanieantybiotykuwczasieposiłkuzmniej-szawchłanianie leku,a tymsamymjegoskuteczność.Wterapii rosaceawykorzystujesię także inneantybio-tykizgrupytetracyklin,takiejakdoksycyklinawdawce50–100mgnadobę,limecyklinawdawce300–600mgnadobęiminocyklinawdawce50–100mg1–2razynadobę(Minocin®–lekniezarejestrowanywPolsce).WostatnimokresiewUSAwprowadzononaryneknowąpostaćmino-cykliny–Solodyn®(tabletkipo45,90i135mg;wPolscelekjestniezarejestrowany).Znajdujezastosowaniewle-czeniupostacizapalnej trądzikuróżowatego,bezobec-nościguzkóworazwumiarkowanymiciężkimtrądzikuzwykłymuchorychpowyżej12rokużycia,wprzypad-kubrakuskutecznościinnychantybiotyków.Dawkowaniewszystkichwymienionychlekówzależyodstopnianasi-leniazmianskórnychitolerancjipacjenta.WśródlekówzatwierdzonychprzezFDAwymieniasięrównieżdoksy-cyklinęwdawce40mg(Oracea®–lekniezarejestrowa-nywPolsce),zalecanąwleczeniuzmianzapalnychgrud-kowo-krostkowych.Preparatzawiera30mgdoksycyklinyonatychmiastowymuwalnianiui10mguwalnianejwspo-sóbopóźniony.Tapostaćidawkalekumożebyćalterna-tywądlawiększych,przeciwbakteryjnychdawekdoksy-cykliny[8,25,77].
leki miejscoWe stosoWane W teRapii Rosacea, niezatWieRdzone pRzez fda
1. Klindamycyna–DalacinT®wpostacipłynu,emulsjiorazżelu(wszystkiepostaci1%);Clindacne®żel1%,KlindacinT®1%żel,Zindacin®1%żel,CleocinT®1%roztwór,1%lotion,1%żel(wPolsceniezarejestrowa-ne).Ponadtodostępnyjestpreparatskojarzonyznad-tlenkiembenzoilu(DuacOnceDailyGel®).
2.Erytromycyna–cyklicznywęglanerytromycyny–Davercin®2,5%płyn,2,5%żel;2%erytromycyna–Aknemycin®maśćipłyn,A/T/S®2%żel,Erygel®2%żel,Engel®2%żel,EryDerm®2%roztwór,Ermax®2%roz-twór,TheramycinZ®2%roztwór,Erycette®2%roztwórw60wacikachlubchusteczkach,T-Stat®2%roztwórw60wacikachlubchusteczkach[47].PozaDavercinem®orazAknemycinem®,pozostałepreparatyniesązareje-strowanewPolsce.Ponadtopodejmowanesąrównieżpróbystosowaniapreparatówzłożonychzawierającycherytromycynę,np.:AknemycinPlus®płyn(erytromycy-na+tretinoina),Isotrexin®żel(erytromycyna+izotre-tinoina),Zineryt®płyn(erytromycyna+octancynku),Benzamycin®żel(erytromycyna+nadtlenekbenzoilu)–preparatniezarejestrowanywPolsce[14,25].
3.Inhibitorykalcyneuryny:pimekrolimuswpostacikremu(Elidel®)stosowany2razynadobęprzez4–8tygodninamiejscachorobowozmienione.Wbadaniachklinicznychuzyskiwanorozbieżnewyniki.Niektórzybadaczeprzy-równująskutecznośćleczeniaElidelem®doskutecznościpodłoża,inniw7-tygodniowym,pilotażowymbadaniuwskazująnadobrąodpowiedźu50%pacjentówbiorącychudziałwbadaniu,jednakwłaściwościdrażniącewyka-zanou20%leczonych[20,25,78].Niekiedydobreefek-typrzynosirównieżstosowanietakrolimusu(Protopic®0,03kremi0,1%krem).Należyjednakpamiętać,żein-hibitorykalcyneurynymogąwywoływaćodczynymiej-scowegopodrażnienia(pieczenie,świąd,zaczerwienie-nie,suchośćskóry)iwtórnienasilaćobjawyrosacea.
4.Oksymetazolina – selektywny agonista receptoraa1-adrenergicznego.Wykazujekorzystnedziałaniuwle-czeniutrwałegorumieniaorazznoszeniutakichobja-wówjak:pieczenieikłucie[73].WPolscedostępnesąpreparaty:krople,żel,aerozolzalecanedonosaioczu.
5.Sólchlorkowa1-metylnikotinamidu–0,25%MNA+sto-sowany2razynadobęprzez4tygodniewykazałsku-tecznośćznamiennąlubumiarkowanąu26z34cho-rychpoddanychleczeniutympreparatem[82].ObecnienarynkudostępnesąpreparatyThermi®żel,wykazują-cynietylkodziałaniekojące,alerównieżnawilżająceiochronneorazAccos®–żel,płyn,krem,kostkamyją-ca,tonik.
6.10%kremzawierającykrotamiton (Eurex®) lub5%permetrynawkremie(Elimite®)–mogąbyćprzydat-newzwalczaniuodczynuzapalnegowywołanegoza-każeniempasożytemDemodex folliculorum.Równieżmiejscowaiogólnaiwermektynamożebyćskutecznawniektórychprzypadkach[16,25].Preparatyztejgru-pyniesązarejestrowanewPolsce.
7. Innemetodyeksperymentalneto: • wyższestężeniakwasuazelainowego(20%krem
Hascoderm®,kremAcne-Derm®,kremSkinoren®,kremAzelex®–niezarejestrowanywPolsce).
• Adapalenkremlubżel(Differin®).8.Leki,któreteoretyczniemogąbyćstosowanewlecze-
niutrądzikuróżowategozewzględunaichwpływnaczynnikipatogenetycznetrądzikuróżowategoto:lindan1%krem(Jacutin®–wPolsceniedostępny),tretynoinawpostaci0,05%kremu(RetinA®,Locacid®)lubżelu(wPolsceniezarejestrowany),tazarotenżel(Zorac®)[29].
leki ogólne stosoWane W teRapii Rosacea, niezatWieRdzone pRzez fda
Sątopreparaty,którestosowaneupacjentówopornychnaleczeniestandardowe,wpływałynapoprawęstanuklinicz-nego.Stąd teżwwybranych,uzasadnionychsytuacjachmożnapodjąćpróbęichwykorzystania.
antybiotyki
1. Azytromycyna– tabletkia250mg,przyjmowanepojednejtabletcenadobę3razywtygodniu.Wleczeniurosaceawykorzystywanejestprawdopodobnedziałanieantyoksydacyjneleku[6,32].
2.Klarytromycyna–250–500mg1–2razydziennie.3.Erytromycyna–250–500mg2–4razydziennie.4.Amoksacylinalubampicylina–100–500mg1–2razy
dziennie.
Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…
447
5.Penicylina–2,4mlnj,1razdziennie.6.Metronidazol250mg2–3razydziennie.7. Dapson–50–200mgraznadobę[25,67].8.EradykacjaH. pylori–wgobowiązującychschematów,
np.:zzastosowaniemklarytromycyny,metronidazoluorazblokerapompyprotonowej.
pRepaRaty nieantybiotykoWe
1. Izotretinoinawdawce0,15–2mg/kgm.c./dobę.Jużpo2tygodniachleczeniaobserwujesięwidocznąreduk-cjęliczbygrudek.Lekmożebyćstosowanywleczeniurhinophyma.PochodnewitaminyAwykazująwiększąskutecznośćuludzimłodych.
2.Acitretinwdawce25–50mg/dobę.3.Ketoconazol400mg1razdziennieprzez1–4tygodni.4.Spironolakton50mg1raznadobęprzez4tygodnie.5.Iwermektyna(Stromectol)250µg/kgm.c.1razwty-
godniu6.Prednison1mg/kgm.c./dobę–lekzalecanytylkowprzy-
padkutrądzikupiorunującego[62].
Wterapiimiejscowejtrądzikumłodzieńczegocorazczę-ściejsąstosowaneretinoidy.Narynkusądostępnepre-paratyzawierające:tretinoinę(kwasretinowy,kwasrety-nowy,kwasretinolowy,kwaswitaminyA,kwasall-transretinowy), izotretynoinę (stereoizomerkwasuall-trans-retinowego,kwas13-ciswitaminyA)orazostatniowpro-wadzoneadapalenitazaroten.Pozakorzystnymwpływemnagruczoły łojowe(normalizacjaprocesówzłuszczaniawobrębieprzewodówwyprowadzających iumożliwie-nieewakuacjiwydzielinygruczołówprowadzącychdoograniczeniatworzeniazaskórników),retinoidywykazująrównieżdziałanieprzeciwzapalne.Ztegopowodupodej-mowanesąpróbyichwykorzystaniawleczeniurosacea.Należyjednakpamiętaćomożliwościwpływudrażniące-gozewzględunaobserwowaneobjawyniepożądane,takiejakwysuszenie,złuszczanieskóry,zaczerwienienie,miej-scowyodczynzapalny.Najczęściejsąoneobserwowanepozastosowaniutretynoiny(Atrederm®,RetinA®,Airol®–wPolsceniezarejestrowany),rzadziejpodczasleczeniaizotretinoiną,szczególniepreparatamiwkremie.Ostatnionarynekświatowywprowadzonodwienowepostacietre-tinoiny–Retin-AMicro®0,1%żel (preparatniezareje-strowanywPolsce)orazAvita®0,025%lubżel(wPolsceniezarejestrowany). Ichbudowachemicznaumożliwiapowolneuwalnianieleku,atymsamymzmniejszaryzy-kowystąpieniaobjawówniepożądanych.Ztegowzględumogąbyćlepiejtolerowaneprzezpacjentówchorującychnatrądzikróżowaty[71,87].DostępnewPolscelekiolep-szymprofilutolerancjitożele:adapalen(pochodnakwa-sunaftalenokarboksylowegoodziałaniupodobnymdore-tinoidów)itazaroten(acetylenowapochodnaretinoidów).Szczególniezalecanesąwterapiitrądzikumłodzieńczego.Jednakzewzględunaznacznąaktywnośćprzeciwzapal-ną,wydająsiępotencjalnieskutecznymipreparatami,wle-czeniurosacea.Tazarotenjestskuteczniejszywwyższychstężeniach.Wodróżnieniuodtretynoinyniewywołujere-akcjinadwrażliwościnaświatłosłoneczne[9,38,43,53].
leczenie Rumienia napadoWego
Leczeniarumienianapadowego(„flushing”)stanowidużyproblemterapeutyczny.Pozaodpowiednimpostępowaniem
polegającymnaunikaniuekspozycjinaczynnikirumie-niotwórcze,wtymjatrogenne,wśródlekówwykazującychkorzystnedziałanieograniczającerumieńwymieniasięna-stępującepreparaty[23,42,44,81]:1. Doustnelekihormonalne:octanchlormadinonu,prepa-
ratyantyandrogenowe:octancyproteronu.2.Lekipsychotropowe(amitryptylina,klonidyna,pimo-
zide).3.Kwasacetylosalicylowy.4.Beta-blokery.5.Chlorowodorekondasteronu.6.InhibitoryCOX-2.
Korzystnedziałaniepowyższychpreparatówobserwowa-nopodczasprowadzeniaterapiizinnychprzyczychupa-cjentówwykazującychrównieżobjawyrosacea.Zewzglę-dunawpływtychlekównazłożoneprocesymetaboliczneiliczneobjawyniepożądane,wykorzystanieichwleczeniuizolowanegotrądzikuróżowategowydajesięograniczone.
leczenie złożone
Bardzokorzystnedziałanieterapeutycznemożnaosiągnąćkojarzącmiejscoweleczeniemetronidazolemzogólnąte-rapiąantybiotykami.Włagodnejiumiarkowanejpostacitrądzikuróżowategodoustneleczeniedoksycyklinąwdaw-kachprzeciwzapalnychz1%miejscowymmetronidazo-lemwykazujebardzodobryefektprzeciwzapalnyprzyjed-noczesnejdobrejtolerancjiogólnej[34].Przyjmowanesątakżeinnekombinacjeterapeutyczneowyborze,którychdecydujezarównoefektterapeutyczny,jakiindywidual-natolerancjachorego.
fototeRapia
Wpiśmiennictwieistniejewieledoniesieńwskazującychnakorzystnedziałanieterapeutyczneświatłalaserowegowle-czeniuteleangiektazjiorazrumienia,zarównonapadowego,jakiutrwalonego.Wterapiiwykorzystujesiępulsacyjnylaserbarwnikowy(long-pulsedyelaser)orazintensywneświatłoimpulsowe(intensepulselighttherapy–IPL).Wtejdrugiejmetodziestosujesięszerokizakresfaliświetlnejozróżnicowanejdługości(515–1200nm).Wzależnościodtypuskórypacjentaorazodgłębokościzmianistniejemożliwośćzastosowaniaodpowiednichfiltrów.IPLsłużynietylkodoleczeniazmianskórnychwprzebiegurosacea,alerównieżdousuwaniaprzebarwień,głównieposłonecz-nych[15,61].Wprzypadkurosaceazobecnościądużegouszkodzeniaposłonecznego,podejmowanesątakżepró-byprowadzeniaterapiifotodynamicznejzużyciemkwasuaminolewulonowego,metodystosowanejobecniewlecze-niurogowaceniasłonecznego[61].Tradycyjniewleczeniurumienia,związanegozzaburzeniaminaczyniowo-rucho-wymi,znajdujezastosowanierównieżlampasolluxznie-bieskimfiltrem.Ponadtowterapiizmianprzerostowych–rhinophyma–stosujesięlaserCO2,równieżwpołączeniuzpulsacyjnymlaserembarwnikowym.Możliwesątakżeinnemetody,np.:kriochirurgia.
podsumoWanie
Trądzikróżowatyjestchorobąprzewlekłą,którejetiopatoge-nezajestzłożonainiedokońcawyjaśniona.Ztegopowo-duniemajeszczerekomendowanejterapii,któramogłaby
Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450
448
spowodowaćpełnewyleczenie.Obrazklinicznychorobyjestzróżnicowanyiuzależnionywdużymstopniuodsty-lużycia.Równieżmodeleterapeutycznesąróżnorodneza-leżnieodpodtypuchorobyiosobniczejodpowiedzi.Wle-czeniuwykorzystujesięzarównopreparatymiejscowe,jakiogólne.Algorytmpostępowaniazatwierdzonegoprzez
FDAstanowizwyklepierwsząlinięleczeniauwiększościchorych.Istotneznaczeniemaświadomośćchoregoonie-korzystnymdziałaniuwieluczynnikówegzogennych,za-równopokarmowych,jakiśrodowiskowych,którychuni-kaniemożewistotnysposóbsięprzyczynićdozłagodzeniaobjawówklinicznychorazpoprawićjakośćżyciachorych.
piśmiennictWo
[1]AcharyaM.R.,VenitzJ.,FiggW.D.,SparreboomA.:Chemicallymo-difiedtetracyclinesasinhibitorsofmatrixmetalloproteinases.DrugResist.Updat.,2004;7:195–208
[2]AkamatsuH.,AsadaM.,KomuraJ.,AsadaY.,NiwaY.:Effectofdoxycyclineonthegenerationofreactiveoxygenspecies:apossiblemechanismofactionofacnetherapywithdoxycycline.ActaDerm.Venereol.,1992;72:178–179
[3]AkamatsuH.,KomuraJ.,AsadaY.,MiyachiY.,NiwaY.:Inhibitoryef-fectofazelaicacidonneutrophilfunctions:apossiblecauseforitsef-ficacyintreatingpathogeneticallyunrelateddiseases.Arch.Dermatol.Res.,1991;283:162–166
[4]AkamatsuH.,OguchiM.,NishijimaS.,AsadaY.,TakahashiM.,UshijimaT.,NiwaY.:Theinhibitionoffreeradicalgenerationbyhu-manneutrophilsthroughthesynergisticeffectsofmetronidazolewithpalmitoleicacid:apossiblemechanismofactionofmetronidazoleinrosaceaandacne.Arch.Dermatol.Res.,1990;282:449–454
[5]BakarO.,DemircayZ.,YukselM.,HaklarG,SanisogluY.:Theef-fectofazithromycinonreactiveoxygenspeciesinrosacea.Clin.Exp.Dermatol.,2007;32:197–200
[6]BallaunC,WeningerW.,UthmanA.,WeichH.,TschachlerE.:Humankeratinocytesexpressthethreemajorspliceformsofvascularendo-thelialgrowthfactor.J.Invest.Dermatol.,1995;104:7–10
[7]Berman B., Perez O.A., Zell D.: Update on rosacea and anti-inflammatory-dosedoxycycline.DrugsToday,2007;43:27–34
[8]BittencourtC.,AccioniroverP.,FilhoA.B.,CintraM.L.,YpirangaS.:Rhinophymainanadolescent.J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,2006;20:603–605
[9]BlountB.W.,PelletierA.L.:Rosacea:acommon,yetcommonlyover-looked,condition.Am.Fam.Physician,2002;66:435–440
[10]BonnarE.,EustaceP.,PowellF.C.:TheDemodex mitepopulationinrosacea.J.Am.Acad.Dermatol.,1993;28:443–448
[11]BrauchleM.,FunkJ.O.,KindP.,WernerS.:UltravioletBandH2O2arepotentinducersofvascularendothelialgrowthfactorexpressioninculturedkeratinocytes.J.Biol.Chem.,1996;271:21793–21797
[12]BreathnachA.S.:Azelaicacid:potentialasageneralantitumouralagent.Med.Hypotheses,1999;52:221–226
[13]BrenemanD.,SavinR.,VandePolC.,VamvakiasG.,LevyS.,LeydenJ.:Double-blind,randomized,vehicle-controlledclinicaltrialofon-ce-dailybenzoyleroxide/clindamycintopicalgelinthetreatmentofpatientswithmoderatetosevererosacea.Int.J.Dermatol.,2004;43:381–387
[14]ButterwickK.J.,ButterwickL.S.,HanA.:Laserandlighttherapiesforacnerosacea.J.DrugsDermatol.,2006;5:35–39
[15]CallenderV.D.:Acneinethnicskin:specialconsiderationsforthera-py.Dermatol.Ther.,2004;17:184–195
[16]CaubetC.,JoncaM.,BrattsandM.,GuerrinM.,BernardD.,SchmidtR.,EgelrudT.,SimonM.,SerreG.:Degradationofcorneodesmoso-meproteinsbytwoserineproteasesofthekallikreinfamily,SCTE/KLK5/hK5andSCCE/KLK7/hK7.J.Invest.Dermatol.,2004;122:1235–1244
[17]ChenC.J.,KonoH.,GolenbockD.,ReedG.,AkiraS.,RockK.L.:Identificationofakeypathwayrequiredforthesterileinflammatoryresponsetriggeredbydyingcells.Nat.Med.,2007;13:851–856
[18]CheungM.J.,TaherM.,LauzonG.J.:Acneiformfacialeruptions:aproblemforyoungwomen.Can.Fam.Physician,2005;51:527–533
[19]ChuC.Y.:Anopen-labelpilotstudytoevaluatethesafetyandeffica-cyoftopicallyappliedpimecrolimuscreamforthetreatmentofstero-id-inducedrosacea-likeeruption.J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,2007;21:484–490
[20]ColónL.E.,JohnsonL.A.,GottschalkR.W.:Cumulativeirritationpo-tentialamongmetronidazolegel1%,metronidazolegel0.75%,andazelaicacidgel15%.Cutis,2007;79:317–321
[21]CostaC.P.,KirschningC.J.,BuschD.,DürrS.,JennenL.,HeinzmannU.,PrebeckS.,WagnerH.,MiethkeT.;Roleofchlamydialheatshockprotein60inthestimulationofinnateimmunecellsbyChlamydia pneumoniae.Eur.J.Immunol.,2002;32:2460–2470
[22]CraigeH.,CohenJ.B.:Symptomatictreatmentofidiopathicandro-sacea-associatedcutaneousflushingwithpropranolol.J.Am.Acad.Dermatol.,2005;53:881–884
[23]CrawfordG.H.,PelleM.T.,JamesW.D.:Rosacea:I.Etiology,patho-genesis,andsubtypeclassification.J.Am.Acad.Dermatol.,2004;51:327–341
[24]CulpB.,ScheinfeldN.:Rosacea:areview.P.T.,2009;34:38–45
[25]DeBersaquesJ.:Thehistoryof rosacea. J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,1995;5(Suppl.1):39
[26]DescarguesP.,DeraisonC.,ProstC.,FraitagS.,Mazereeuw-HautierJ.,D’AlessioM.,Ishida-YamamotoA.,BodemerC.,ZambrunoG.,HovnanianA.:Corneodesmosomalcadherinsarepreferentialtargetsofstratumcorneumtrypsin-andchymotrypsin-likehyperactivityinNethertonsyndrome.J.Invest.Dermatol.,2006;126:1622–1632
[27]DetmarM.,BrownL.F.,ClaffeyK.P.,YeoK.T.,KocherO.,JackmanR.W.,BerseB.,DvorakH.F.:Overexpressionofvascularpermeabi-lityfactor/vascularendothelialgrowthfactoranditsreceptorsinpso-riasis.J.Exp.Med.,1994;180:1141–1146
[28]Dressler-CarreM.:Acnevulgarisandrosacea.W:ArcangeloV.P.(red.),PharmacotherapeuticsforAdvancedPractice:APracticalApproach.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2005
[29]ElewskiB.E.,FleischerA.B.Jr.,PariserD.M.:Acomparisonof15%azelaicacidgeland0.75%metronidazolegelinthetopicaltreatmentofpapulopustularrosacea:resultsofarandomizedtrial.Arch.Dermatol.,2003;139:1444–1450
[30]ErbağciZ.,OzgöztaşiO.:ThesignificanceofDemodexfolliculorumdensityinrosacea.Int.J.Dermatol.,1998;37:421–425
[31]Fernandez-ObregonA.,PattonD.L.:TheroleofChlamydia pneumoniaeintheetiologyofacnerosacea:responsetotheuseoforalazithromy-cin.Cutis,2007;79:163–167
[32]FortonF.,SeysB.,MarchalJ.L.,SongA.M.:Demodex folliculorumandtopicaltreatment:acaricidalactionevaluatedbystandardizedskinsurfacebiopsy.Br.J.Dermatol.,1998;138:461–466
[33]FowlerJ.F.Jr.:Combinedeffectofanti-inflammatorydosedoxycycli-ne(40-mgdoxycycline,USPmonohydratecontrolled-releasecapsu-les)andmetronidazoletopicalgel1%inthetreatmentofrosacea.J.DrugsDermatol.,2007;6:641–645
[34]GessertC.E.,BamfordJ.T.:Measuringtheseverityofrosacea:are-view.Int.J.Dermatol.,2003;42:444–448
[35]GobertA.P.,BambouJ.C.,WertsC.,BalloyV.,ChignardM.,MoranA.P.,FerreroR.L.:Helicobacter pyloriheatshockprotein60media-tesinterleukin-6productionbymacrophagesviaatoll-likereceptor(TLR)-2-,TLR-4-,andmyeloiddifferentiationfactor88-independentmechanism.J.Biol.Chem.,2004;279:245–250
[36]GomaaA.H.,YaarM.,EyadaM.M.,BhawanJ.:Lymphangiogenesisandangiogenesisinnon-phymatousrosacea.J.Cutan.Pathol.,2007;34:748–753
[37]GrønhøjLarsenF.,JakobsenP.,GrønhøjLarsenC.,HeidenheimM.,HeldE.,Nielsen-KudskF.:Themetabolismandpharmacokineticsofisotretinoininpatientswithacneandrosaceaarenotinfluencedbyethanol.Br.J.Dermatol.,2009;161:664–670
[38]GuptaA.K.,ChaudhryM.M.:Criticalreviewofthemannerinwhichtheefficacyoftherapiesforrosaceaareevaluated.Int.J.Dermatol.,2003;42:909–916
[39]GuptaA.K.,GoverM.D.:Azelaicacid(15%gel)inthetreatmentofacnerosacea.Int.J.Dermatol.,2007;46:533–538
[40]Guzman-SanchezD.A.,IshiujiY.,PatelT.,FountainJ.,ChanY.H.,YosipovitchG.:Enhancedskinbloodflowandsensitivitytonoxiousheatstimuliinpapulopustularrosacea.J.Am.Acad.Dermatol.,2007;57:800–805
Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…
449
[41]IziksonL.,EnglishJ.C.III,ZirwasM.J.:Theflushingpatient:dif-ferentialdiagnosis,workup,andtreatment.J.Am.Acad.Dermatol.,2006;55:193–208
[42]JamesK.A.,BurkhartC.N.,MorrellD.S.:Emergingdrugsforacne.ExpertOpin.Emerg.Drugs,2009;14:649–659
[43]KademianM.,BechtelM.,ZirwasM.:Casereports:newonsetflu-shingduetounauthorizedsubstitutionofniacinfornicotinamide.J.DrugsDermatol.,2007;6:1220–1221
[44]KawaguchiY.,TanakaH.,OkadaT.,KonishiH.,TakahashiM.,ItoM.,AsaiJ.:TheeffectsofultravioletAandreactiveoxygenspeciesonthemRNAexpressionof72-kDatypeIVcollagenaseanditstis-sueinhibitorinculturedhumandermalfibroblasts.Arch.Dermatol.Res.,1996;288:39–44
[45]KoczullaR.,vonDegenfeldG.,KupattC.,KrötzF.,ZahlerS.,GloeT.,IssbrückerK.,UnterbergerP.,ZaiouM.,LebherzC.,KarlA.,RaakeP.,PfosserA.,BoekstegersP.,WelschU.,HiemstraP.S.,VogelmeierC.,GalloR.L.,ClaussM.,BalsR.:Anangiogenicroleforthehumanpep-tideantibioticLL-37/hCAP-18.J.Clin.Invest.,2003;111:1665–1672
[46]KortingH.C.,SchöllmanC.:Currenttopicalandsystemicapproachestotreatmentofrosacea.J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,2009;23:876–882
[47]LaceyN.,DelaneyS.,KavanaghK.,PowellF.C.:Mite-relatedbacte-rialantigensstimulateinflammatorycellsinrosacea.Br.J.Dermatol.,2007;157:474–481
[48]LandowK.:Rosacea: thebattlegoeson.Compr.Ther.,2005;31:145–158
[49]LandowK.:Unravelingthemysteryofrosacea.Keystogettingtheredout.Postgrad.Med.,2002;112:51–58
[50]LeeH.M.,ShinD.M.,KimK.K.,LeeJ.S.,PaikT.H.,JoE.K.:Rolesof reactiveoxygenspecies inCXCL8andCCL2expression in re-sponsetothe30-kDaantigenofMycobacterium tuberculosis.J.Clin.Immunol.,2009;29:46–56
[51]LeeY.,KimH.,KimS.,ShinM.H.,KimY.K.,KimK.H.,ChungJ.H.:Myeloiddifferentiationfactor88regulatesbasalandUV-inducedexpressionsofIL-6andMMP-1inhumanepidermalkeratinocytes.J.Invest.Dermatol.,2009;129:460–467
[52]LeydenJ.J.,DelRossoJ.Q.,WebsterG.F.:Clinicalconsiderationsinthetreatmentofacnevulgarisandotherinflammatoryskindisorders:focusonantibioticresistance.Cutis,2007;79(Suppl.6):9–25
[53]LindowK.B.,WarrenC.:Understandingrosacea.Aguidetofacilita-tingcare.Am.J.Nurs.,2001;101:44–51
[54]MadsenJ.T.,ThormannJ.,KerreS.,AndersenK.E.,GoossensA.:Allergiccontactdermatitistotopicalmetronidazole–3cases.ContactDermatitis,2007;56:364–366
[55]McClellanK.J.,NobleS.:Topicalmetronidazole.Areviewofitsuseinrosacea.Am.J.Clin.Dermatol.,2000;1:191–199
[56]MeylanE.,TschoppJ.,KarinM.:Intracellularpatternrecognitionre-ceptorsinthehostresponse.Nature,2006;442:39–44
[57]MillikanL.:Theproposedinflammatorypathophysiologyofrosacea:implicationsfortreatment.Skinmed,2003;2:43–47
[58]MiyachiY.,YoshiokaA.,ImamuraS.,NiwaY.:Effectofantibioticsonthegenerationofreactiveoxygenspecies.J.Invest.Dermatol.,1986;86:449–453
[59]NallyJ.B.,BersonD.S.:Topical therapies for rosacea. J.DrugsDermatol.,2006;5:23–26
[60]PapageorgiouP.,ClaytonW.,NorwoodS.,ChopraS.,RustinM.:Treatmentofrosaceawithintensepulsedlight:significantimprove-mentandlong-lastingresults.Br.J.Dermatol.,2008;159:628–632
[61]PelleM.T.,CrawfordG.H.,JamesWD.:Rosacea:II.Therapy.J.Am.Acad.Dermatol.,2004;51:499–512
[62]PeusD.,VasaR.A.,BeyerleA.,MevesA.,KrautmacherC.,PittelkowM.R.:UVBactivatesERK1/2andp38signalingpathwaysviareactiveoxygenspeciesinculturedkeratinocytes.J.Invest.Dermatol.,1999;112:751–756
[63]PeusD.,VasaR.A.,MevesA.,BeyerleA.,PittelkowM.R.:UVB-inducedepidermalgrowthfactor receptorphosphorylation iscriti-calfordownstreamsignalingandkeratinocytesurvival.Photochem.Photobiol.,2000;72:135–140
[64]PowellF.C.:Clinicalpractice.Rosacea.N.Engl.J.Med.,2005;352:793–803
[65]QuanT.,QinZ.,XiaW.,ShaoY.,VoorheesJ.J.,FisherG.J.:Matrix-degradingmetaloproteinases inphotoaging.J. Investig.Dermatol.Symp.Proc.,2009;14:20–24
[66]ReboraA.:Themanagementofrosacea.Am.J.Clin.Dermatol.,2002;3:489–496
[67]RollestonJ.D.:Anoteontheearlyhistoryofrosacea.Proc.R.Soc.Med.,1933;26:327–329
[68]RundhaugJ.E.:Matrixmetalloproteinasesandangiogenesis.J.Cell.Mol.Med.,2005;9:267–285
[69]SapadinA.N.,FleischmajerR.:Tetracyclines:nonantibioticproper-tiesandtheirclinicalimplications.J.Am.Acad.Dermatol.,2006;54:258–265
[70]SauderD.N.,MillerR.,GrattonD.:.Thetreatmentofrosacea:thesa-fetyandefficacyofsodiumsulfacetamide10%andsulfur5%lotion(Novacet) isdemonstrated inadouble-blindstudy.J.Dermatolog.Treat.,1997;8:79–85
[71]ScheinfeldN.:Schoolsofpharmacology: retinoidupdate. J.DrugsDermatol.,2006;5:921–922
[72]ShanlerS.D.,OndoA.L.:Successfultreatmentoftheerythemaandflu-shingofrosaceausingatopicallyappliedselectivea1-adrenergicre-ceptoragonist,oxymetazoline.Arch.Dermatol.,2007;143:1369–1371
[73]SielskaH.,SeneczkoM.:Trądzikróżowaty-postacienietypowe.PostępyDermatol.Alergol.,2003;6:374–379
[74]SorsaT.,LindyO.,KonttinenY.T.,SuomalainenK.,IngmanT.,SaariH.,HalinenS.,LeeH.M.,GolubL.M.,HallJ.,SimonS.:Doxycyclineintheprotectionofseruma-1-antitrypsinfromhumanneutrophilcol-lagenaseandgelatinase.Antimicrob.AgentsChemother.,1993;37:592–594
[75]TaylorK.R.,YamasakiK.,RadekK.A.,DiNardoA.,GoodarziH.,GolenbockD.,BeutlerB.,GalloR.L.:Recognitionofhyaluronanre-leasedinsterileinjuryinvolvesauniquereceptorcomplexdependentonToll-likereceptor4,CD44,andMD-2.J.Biol.Chem.,2007;282:18265–18275
[76]TheobaldK.,BradshawM.,LeydenJ.:Anti-inflammatorydosedoxy-cycline(40mgcontrolled-release)confersmaximumanti-inflammatoryefficacyinrosacea.Skinmed,2007;6:221–226
[77]WeissenbacherS.,MerklJ.,HildebrandtB.,WollenbergA.,BraeutigamM.,RingJ.,HofmannH.:Pimecrolimuscream1%forpapulopustu-larrosacea:arandomizedvehicle-controlleddouble-blindtrial.Br.J.Dermatol.,2007;156:728–732
[78]WilkinJ.,DahlM.,DetmarM,.DrakeL.,FeinsteinA.,OdomR.,PowellF.:Standardclassificationofrosacea:reportoftheNationalRosaceaSocietyExpertCommitteeontheClassificationandStagingofRosacea.J.Am.Acad.Dermatol.,2002;46:584–587
[79]WilkinJ.,DahlM.,DetmarM.,DrakeL.,LiangM.H.,OdomR.,PowellF.:Standardgradingsystemforrosacea:ReportoftheNationalRosaceaSocietyExpertCommitteeontheclassificationandstagingofrosacea.J.Am.Acad.Dermatol.,2004;50:907–912
[80]WilkinJ.K.:Effectofsubdepressorclonidineonflushingreactionsinrosacea.Changeinmalarthermalcirculationindexduringprovokedflushingreactions.Arch.Dermatol.,1983;119:211–214
[81]WozniackaA.,WieczorkowskaM.,GebickiJ.,Sysa-JedrzejowskaA.:Topicalapplicationof1-methylnicotinamideinthetreatmentofrosa-cea:apilotstudy.Clin.Exp.Dermatol.,2005;30:632–635
[82]YamasakiK.,DiNardoA.,BardanA.,MurakamiM.,OhtakeT.,CodaA.,DorschnerR.A.,BonnartC.,DescarguesP.,HovnanianA.,MorhennV.B.,GalloR.L.:Increasedserineproteaseactivityandca-thelicidinpromotesskininflammationinrosacea.Nat.Med.,2007;13:975–980
[83]YamasakiK.,GalloR.L.:Themolecularpathologyof rosacea.J.Dermatol.Sci.,2009;55:77–81
[84]YamasakiK.,SchauberJ.,CodaA.,LinH.,DorschnerR.A.,SchechterN.M.,BonnartC.,DescarguesP.,HovnanianA.,GalloR.L.:Kallikrein-mediatedproteolysisregulatestheantimicrobialeffectsofcathelici-dininskin.FASEBJ.,2006:20;2068–2080
[85]YangC.S.,ShinD.M.,LeeH.M.,SonJ.W.,LeeS.J.,AkiraS.,Gougerot-PocidaloM.A.,El-BennaJ., IchijoH.,JoE.K.:ASK1-p38MAPK-p47phoxactivationisessentialforinflammatoryresponsesduringtuber-culosisviaTLR2-ROSsignalling.Cell.Microbiol.,2008;10:741–754
[86]YoungC.N.,KoepkeJ.I.,TerleckyL.J.,BorkinM.S.,BoydSavoyL.,TerleckyS.R.:Reactiveoxygenspeciesintumornecrosisfactor- a-activatedprimaryhumankeratinocytes:implicationsforpsoriasisandinflammatoryskindisease.J.Invest.Dermatol.,2008;128:2606–2614
[87]ZouboulisC.C.:Retinoids–whichdermatologicalindicationswillbe-nefitinthenearfuture?SkinPharmacol.Appl.SkinPhysiol.,2001;14:303–315
Autorkideklarująbrakpotencjalnychkonfliktówinteresów.
Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450
450