evolución de las terapias contra el cáncer en colombia
TRANSCRIPT
Evolución en los tratamientos y últimas tecnologías para enfrentar el cáncer en Colombia
Mauricio Lema Medina MDClínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medellín
Barranquilla, 27.10.2016
@Onconerd
40%
65%
Cáncer:8 millones de muertes / año
20.000/día… 14/minuto…Aproximadamente la población de:
• Suiza• Israel • Bulgaria
30.000.000
69% 20.000.000
73%
10.000.000 2030
0 2008 Casos
Se predice que para 2030 aproximadamente 13 millones de personas van a fallecer por cáncer cada año
(toda
s la
s eda
des,
am
bos
sexo
s)
2008
2030
Núm
ero
de p
erso
nas
Muertes
• Se predice un incremento del 69% en el número de personas diagnosticadas con cáncer entre 2008 y 2030
• El número de personas que mueren por cáncer va a incrementar en 73% entre 2008 y 2030
All cancers (excluding non-melanoma skin cancer). Reference: WHO International Agency for Research on Cancer Globocan Cancer Fact Sheet, 2008. Accessed online at http://globocan.iarc.fr (04/05/2011)
Más de 200 tipos de Cáncer
Más de 200 tipos de Cáncer
Testículo Mama Hodgkin Próstata Vejiga Colon Ovario Pulmón PáncreasSupervivencia masculina
Supervivencia femenina
Muerte
No todos los cánceres son igualmente letales
Cirugía
Radioterapia
Oncología clínica
1890 1940 1990 2011
1882 - Halsted: Mastectomía
1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía
1932 – Braquiterapia con oro1935 – Coutard: Radioterapia fraccionadaPara cáncer de cabeza y cuello
1908 - Miles: Resección abdomino-perineal
1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas
1975 – Bonadonna: ABVD1976 – Bonadonna: CMF
1998 – Druker: Imatinib2001 – Slamon: Trastuzumab
2011 – Hodi: Ipilimumab1998 – NCI: IL-2
CirugíaRadioterapiaQuimioterapia: citotóxicosHormonoterapiaTerapia dirigidaInmunoterapia
1972 – Walpole: Tamoxifen
1890 1940 1990 2011
1882 - Halsted: Mastectomía
1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía
1932 – Braquiterapia con oro1935 – Coutard: Radioterapia fraccionadaPara cáncer de cabeza y cuello
1908 - Miles: Resección abdomino-perineal
CirugíaRadioterapiaQuimioterapia: citotóxicosHormonoterapiaTerapia dirigidaInmunoterapia
40% de curación
Terapia no personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico
Tratamiento estándar: todos tratados igualUna proporción de pacientes se benefician
Para los que no se benefician, además deben sufrir los efectos secundarios
Alquilantes, antraciclinas y platinosInterfieren con las funciones del ADN
Mecanismo de acción de agentes citotóxicos
Alquilantes, antraciclinas y platinosInterfieren con las funciones del ADN
Mecanismo de acción de agentes citotóxicosAntimetabolitosInterfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula
Alquilantes, antraciclinas y platinosInterfieren con las funciones del ADN
Mecanismo de acción de agentes citotóxicosAntimetabolitosInterfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula
Vinca y TaxanosInterfieren con la división celular
Alquilantes, antraciclinas y platinos
Mecanismo de acción de agentes citotóxicos
Antimetabolitos
Vinca y Taxanos
MUERTE CELULAR
Curación de más del 80% de los cánceres de testículo metastásicos con BEP (quimioterapia)
Williams, NEJM, 1987
Curación de más del 60% de los linfomas de Hodgkin avanzados con ABVD (quimioterapia)
Canellos, NEJM, 1992
Caída del cabello Náuseas Vómito Disminución de las defensas Fatiga Anemia Riesgo de infección Sangrado Daño a otros órganos…
Weisberg, Nature Reviews Oncology, 2007
Cómo el BCR-ABL causa cáncer?
Supervivencia en leucemia mieloide crónica en diferentes eras
Kantarjian, Blood, 2012
1890 1940 1990 2011
1882 - Halsted: Mastectomía
1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía
1932 – Braquiterapia con oro1935 – Coutard: Radioterapia fraccionadaPara cáncer de cabeza y cuello
1908 - Miles: Resección abdomino-perineal
CirugíaRadioterapiaQuimioterapia: citotóxicosHormonoterapiaTerapia dirigidaInmunoterapia
1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas
1975 – Bonadonna: ABVD1976 – Bonadonna: CMF
1972 – Walpole: Tamoxifen
Terapia dirigida a las dianas apropiadas
Terapia personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico
Slamon DJ, Science 235: 177-182, 1987
DFS
OS
Human Breast Cancer: Correlation of Relapse and Survival with
Amplification of the HER-2/neu Oncogene
1 2
Downstream signaling pathwaysCell proliferation Cell survival
21 1
TrastuzumabT
Erb receptors
Mechanism of Action of Trastuzumab
Trastuzumab:• Inhibits ligand-independent HER2 signaling• Activates ADCC• Prevents HER2 ECD shedding
P< 0.001
Trastuzumab + Paclitaxel (N=92)Paclitaxel (N=96)
Months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25
Paclitaxel
* Median follow-up: 35 mo (range: 30–51)..
Trastuzumab Combination Pivotal Trial: Subgroup Analysis–TTP*
Slamon. N Engl J Med. 2001;344:783.
1 2
Downstream signaling pathwaysCell proliferation Cell survival
21 1 2
TrastuzumabT
LapatinibL L L L L L
Erb receptors
Mechanism of Action of LapatinibCompared to Trastuzumab
Her2 monomerHer2/Her3
Active heterodimer
N-Lobe
C-Lobe
JM
C-terminus
No signaling Signaling
N-Lobe
C-Lobe
JM
C-terminusC-te
rmin
us
N-Lobe
C-Lobe
JM
CR1
L2
CR2
L1Her2
C-terminus
N-Lobe
C-Lobe
JM
CR1
L2
CR2
L1Her2 CR1
L2
CR2
L1Her2
CR1
L2
CR2
L1Her3
NRG
ErbB2/Her3 dimerization
Stepwise Her2/Her3 activation and tyrosine phosphorylation Y1146Crossphosphorylation
1Nrg
Her3 and Her2 monomers
TM
N
C
L1L2
CR2
CR1Her3
tethered,inactive
extended,active
TM
CR1L2
CR2
L1Her2
N
CHSP90
kinase inactive
2 predimer extended, symmetric, inactive
Nrg
TM
CR1
L2
CR2
L1
N
C
HSP90
extended,active
extended,active
kinase inactive
CR1
L2
CR2
L1
TM
N
C
3 dimer extended, asymmetric
activated kinase
activating kinase
TM TM
N
C
CR1
L2
CR2
L1CR1
L2
CR2
L1
Nrg
N
C
TM
4 dimer extended, asymmetric, active
TM
receptor kinase
donor kinase
CR1
L2
CR2
L1CR1
L2
CR2
L1
Nrg
N
CN
C
Y? Y?
Y?
Y1289
Y?
Y1328
Y?Y?Y?
Y?Y?Y?
TM
N
C
Y? Y?
Y?
Y1328
Y?
Y1289
5 dimer extended, asymmetric, active
Nrg
TM
auto-phosphorylation
Y1248Autophosphorylation
CR1
L2
CR2
L1CR1
L2
CR2
L1
N
C
Y1023Y?
Y?Y1139 Y877Y?
Y1221Y1222Y1248
CLEOPATRA: Significant improvement in median PFS1,2 (and OS)3 with pertuzumab
D, docetaxel; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
0 5 10 15 20 25 30 35 400
102030405060708090
100
PFS time (months)
HR = 0.6295% CI 0.51, 0.75
p < 0.001
12.4 18.5 Inde
pend
ently
-ass
esse
d PF
S (%
)
Number at risk402 345 267 139 83 32 10 0 0Ptz+T+D406 311 209 93 42 17 7 0 0Pla+T+D
Ptz+T+D Pla+T+D
1. Baselga J, et al. SABCS 2011 (Abstract S5-5);2. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366: 109–119;
3. Swain S, et al. SABCS 2012 (Poster P5-18-26).
3
Anatomy of an Antibody-Drug Conjugate (ADC)
Antibody targeted to tumor
Very potentchemotherapeutic drug• Tubulin polymerization inhibitors
• Maytansines (DM1, DM4)• Auristatins (MMAE, MMAF)
• DNA damaging agents• Calicheamicins• Duocarmycins• Anthracyclines (doxorubicin)
• Humanized monoclonal Ab (IgG1)• mAb with Fc modifications
(modulate ADCC, CDC activity)• Other mAb fragments
36
Linker stable in circulation
• Linker biochemistry• Acid labile (hydrazone)• Enzyme dipeptides (cleavable) • Thioether (uncleavable)• Hindered disulfide (uncleavable)
• Site of conjugation• Fc, HC, LC
Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
Nucleus
Trastuzumab-specific MOA• Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
• Inhibition of HER2 signaling• Inhibition of HER2 shedding
PP
P
Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action
Emtansine release
Inhibition of microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
T-DM1
Lysosome
Nucleus
PP
P
Trastuzumab-specific MOA• Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
• Inhibition of HER2 signaling• Inhibition of HER2 shedding
Burris HA, et al. J Clin Oncol, 2010
Phase II Trial of Trastuzumab-DM1 for the Treatment of HER2+ mBC After Prior anti-HER2 therapy
ALK-Positive NSCLC and Impact of ALK Inhibition with Crizotinib
Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)
Shaw AT, et al. ASCO 2011. Abstract 7507.
La FDA aprobó el crizotinib en 2011, basada en esta respuesta SIN PRECEDENTES en cáncer de pulmón…
El INVIMA no encontró mérito para aprobarlo basado en un estudio que no fuera fase 3 (comparativo)… Tampoco hubiera aprobado la penicilina.
Finalmente, luego del estudio comparativo que mostró lo mismo, se aprueba el crizotinib en Colombia en 2016
Ras GTP
Inhibition of MAPK signaling in biopsies of BRAFV600 melanoma from patients treated with vemurafenib (anti BRAF)
Baseline
pERK
cyclin D
Ki67
Day 15
Cyclin D
BRAFV600
MEK
ERK
P
P
Cell cycle(Ki67)
Anti BRAF
RTK
Y-PY-P
GF
Vemurafenib: Inhibidor de BRAF
Vemurafenib es activo en pacientes con melanoma metastásico con mutación del BRAF
Anti cdk4/6 en cáncer de mama hormonosensible metastásico
Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)
SABCS, 2012.
La FDA aprobó el medicamento en 2.2015…
En 10.2016 estamos a la espera de poder usarlo en Colombia… No registro INVIMA, aún
Blinatumomab en leucemia linfoide aguda CD19+
Otros ejemplos de terapia dirigida• Anti-EGFR en pacientes con cáncer de colon • Anti-EGFR en pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones del EGFR• Anti-CD20 en pacientes con linfomas y leucemias CD20+• Anti-CD30 en pacientes con linfomas CD30+• Anti-CD38 en pacientes con mieloma múltiple• Anti-PARP1 en cáncer de ovario• Anti-ROS1 en pacientes con cáncer del pulmón con mutación del ROS1• Anti-Her2 en pacientes con cáncer gástrico Her2+
1890 1940 1990 2011
1882 - Halsted: Mastectomía
1935 - Whipple: Pancreatoduodenectomía 1933 - Graham: Pneumonectomía
1932 – Braquiterapia con oro1935 – Coutard: Radioterapia fraccionadaPara cáncer de cabeza y cuello
1908 - Miles: Resección abdomino-perineal
CirugíaRadioterapiaQuimioterapia: citotóxicosHormonoterapiaTerapia dirigidaInmunoterapia
1946 – Goodman: Mostazas Nitrogenadas
1975 – Bonadonna: ABVD1976 – Bonadonna: CMF
1998 – Druker: Imatinib2001 – Slamon: Trastuzumab
2011 – Hodi: Ipilimumab1998 – NCI: IL-2
1972 – Walpole: Tamoxifen
65% de curación
Inmunoterapia en cáncer
Dos paradigmas para el avance del tratamiento en cáncer
Dirigida al huésped
Dirigida al tumor
Inmunoterapia Terapia dirigida
Slide by: Antoni Ribas
Dendritic cell
TUMOR
Activated T cell Resting T cell
LYMPH NODE
TCR CD28
MHCB7
Tumor antigen
A Roadmap of Immunotherapy Agents in the Cancer: Immune System Interaction
Release of cancer cell antigens: chemotherapy, radiation, targeted therapy
Cancer antigen presentation: vaccines
Priming and activation: anti–CTLA-4
Killing of cancer cells: anti–PD-1, anti–PD-L1
T Cell Activation by TCR and Co-stimulation Through CD28
Dendritic cellT cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation
Dendritic cellT cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
Dendritic cellT cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
CTLA4 Negatively ModulatesT-Cell Activation
Ipilimumab
Dendritic cellT cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
Blocking Antibodies to CTLA4 Allow Positive Signaling from Costimulatory Molecules to T Cells
Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.
Metastatic Melanoma Response to IpilimumabBefore Ipilimumab
04/22/11After Ipilimumab
08/05/11
Ipilimumab + gp100 (A)Ipilimumab alone (B) gp100 alone (C)
1 2 3 4Yrs
Comparison HR P Value Arms A vs C 0.68 .0004Arms B vs C 0.66 .0026Arms A vs B 1.04 .7575
Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
MDX010-20 Study of Ipilimumab, gp100, or Both in Advanced Melanoma: Survival
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Prop
ortio
n A
live
Anti-PD1 y Anti-PDL1
Anti PD1 + Ipilimumab en melanoma
Activity of ALK Inhibitor in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82)
NEJM, 2015
La FDA aprobó anti-PD1 en 2014, para melanoma…
En 7.2016 estamos a la espera de poder usarlo en Colombia… No registro INVIMA, aún
Anti-PD1
Anti-PD1
Anti-PD1
Patterns of response
Otros ejemplos de eficacia de terapia anti PD1/PDL1 en enfermedad metastásica
• Cáncer del pulmón escamocelular luego de quimioterapia con platino• Cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamocelular luego de quimioterapia
con platino• Cáncer de pulmón de células no pequeñas con alta expresión del PDL1 en primera línea• Cáncer de vejiga que progresó a otras terapias sistémicas• Cáncer de riñón luego de terapia con antiangiogénicos• Linfomas de Hodgkin refractarios a otros tratamientos• Cáncer hepatocelular• Cáncer de cabeza y cuello refractario a otros tratamientos• Y cada día son más…
ASCO 2014
ASCO 2015
ASCO 2016
ESMO 2016
El sistema de salud colombiano no permite la adopción oportuna de los avances
Medicamento Año aprobación FDA Año aprobación INVIMARomidepsin 2010 2014Cabazitaxel 2010 2012Denosumab 2010 2014Eribulin 2010 -Ipilimumab 2011 2012Pegintron 2011 2014Vandetanib 2011 -Abiraterona 2011 2012Vemurafenib 2011 2012Brentuximab 2011 2014Crizotinib 2011 2015Ruxolitinib 2011 2013Axitinib 2012 2013Vismodegib 2012 2014Carfilzomib 2012 2015Aflibercept 2012 -Enzalutamida 2012 2016Regorafenib 2012 -Omacetaxine 2012 -Cabozantinib 2012 -
20 medicamentos para el cáncer aprobados por la FDA entre 2010 y 2012, sólo 14 por el INVIMA (y sólo 4 en menos de 2 años)
Medicamentos oncológicos aprobados
recientemente
Medicamento Año aprobación FDA Año aprobación INVIMA
Pomalidomida 2013 -
Trastuzumab emtansina 2013 2014
Radio 223 2013 2014
Dabrafenib 2013 -
Afatinib 2013 2016
Pertuzumab 2013 2014
Obinotuzumab 2013 -
Ibrutinib 2013 2015
Trametinib 2014 -
Volasertib 2014 -
Ofatumumab 2014 -
Ramucirumab 2014 -
Ceritinib 2014 -
Nivolumab 2014 -
Olaparib 2014 -
Blinatumumab 2014 -
Pembrolizumab 2014 -
Alectinib 2015 -
Necitumumab 2015 -
Ixazomib 2015 -
Daratumumab 2015 -
Osimertinib 2015 -
Cobimetinib 2015 -
Otros aprobados FDA 2015:Trifluridina tipiracil, sonidegib, panobinostat, levantinib, palbociclib.
Otros aprobados FDA 2016:Atezolizumab, Venetoclax
30 medicamentos para el cáncer aprobados por la FDA desde el 2013, sólo 5 por el INVIMA (y sólo 2 en menos de 2 años)
Medicamentos oncológicos aprobados
recientemente
Nivolumab / Pembrolizumab y otrosSon agentes inmunológicos que atacan el cáncer al (re)activar la respuesta inmune antitumoral de los linfocitos del paciente
Eficaces en:Melanoma metastásicoCarcinoma de células renalesCarcinoma de pulmónTumores inducidos por inestabilidad microsatelitalCarcinoma hepatocelularCarcinoma de mama, triple negativoCarcinoma de vejigaCarcinoma de cabeza y cuelloMesoteliomaCarcinoma de anoTumor de células de Merkel
Ya con registro en otros países (FDA, EMA, etc)
Cardona AF et al. Unpublished data.
2010 2011 2012 2013 20140
50100150200250300350400450500
Time for approval of novel compounds in oncology (review com-mission)
PN (N)PN (R)
Year
Tim
e (d
ays)
PN (N) = Approval of novel compounds without special requirements.PN (R) = Approval of novel compounds with special requirements.
Novel therapies in Colombia: exorcism required
Time for novel compounds in oncology (review commission – Invima)
2010 2011 2012 2013 20140
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
SINO
Year
Tim
e (d
ays)
Oncologic (green)No oncologic (pink)
Cardona AF et al. Unpublished data.
Yes
Yes
Yes
No
Approved 2010 2011 2012 2013 20140
5
10
15
20
25
Number of novel compounds approved for non oncologic diseases versus oncologic compounds
APROBADONO APROBADO
Year
Num
ber o
f req
uire
men
ts to
Invi
ma
44%
20%
35%
Novel oncologic compounds approved in Colombia (2010-2014)
APROBADOSAPROBADOS CON RETRASONO APROBADOS
Cardona AF et al. Unpublished data.
Non-Onco approvedOnco approved
ApprovedNonapproved
Approved
Approved with delay
No approved55%Between 2012-2014 (novel compounds approved 20%)
InnovaciónRestricción
@Onconerd