Evo -Devoalle frontiere

del pensierobiologicoDall'integrazione tra biologia dello sviluppo

e biologia evoluzionistica emerge

un nuovo paradigma per comprendere la vita

IL MOSCERINODELLA FRUlTA

ADrosophilaMelanogasted,

modello animaleclassico della

biologia molecolare, uno dei primi

organismi complessidi cui statosequenziato

il genoma.di Carlo Alberto Redi, Maurizio Zuccotti e Silvia Garagna

n famoso detto di Theodor Dobzhansky afferma che niente in bio-logia ha un senso se non nella prospettiva evolutiva. Peter BrianMedawar, Nobel per la medicina nel 1960, sostenne che per unbiologo l'alternativa a non pensare in termini evolutivi non pensa-re del tutto. Alla luce delle attuali conoscenze biologiche, GabrielDover dice ora che niente in evoluzione ha un senso se non nellaprospettiva della biologia dello sviluppo e dello studio del geno-

ma. I risultati dei progetti di sequenziamento di vari genomi hanno infatti prodottocambiamenti nei paradigmi concettuali che impieghiamo per spiegare la comples-sit del vivente ai diversi livelli organizzativi e funzionali.

i

CHE COSA FA IL DNA NON CODIFICANTE

DNA strutturale

stabilit delle origini di replicazione del DNA e dei telomeri organizzazione dei centromeri e dell'appaiamento

meiotico dei cromosomi

DNA eurigenicocoordina l'espressione di geni non vicini, degli attivatori e

dei silenziatori genici regola l'espressione genica nel corso dello sviluppo

LE DIMENSIONI DEL GENOMAvariano fortemente tra i diversiorganismi. Il numero di coppiedi basi corrisponde alla massa di DNAin picogrammi (pg) moltiplicatoper 0,978 x 10 9. O, anche,1 Mbp = 1 milione di coppie di basi(1Gbp = 1000 Mbp).

Piante

Mammiferi

Rettili

Uccelli

Anfibi

Pesci

Echinodermi

Insetti

Homo = 3200 Mbp

Drosophila = 165 Mbp

Nematodi

Alghe e funghi

Virus e batteri

E. Coli = 4,2 Mbp

10 810? 108 109 1010 1011

Dimensione del genoma aploide(coppie di basi)

Crossing over ineguale

-LL 1. -I I-Retrotrasposizione

Trascrizione

mRNA maturo

Trascrizioneinversa

-

Inserzione nel genoma

Uno dei paradigmi concettuali pi nuovi e promettenti co-nosciuto con l'acronimo Evo-Devo, che sta per biologia evolu-tiva dello sviluppo (Evolutionary Developmental Biology), e de-riva dalla fusione di due approcci: quello che studia i meccani-smi (genetici) dell'evoluzione e la formazione di nuovi organi-smi e quello che studia come i geni controllano lo sviluppo degliesseri viventi.

Quando, verso la fine degli anni ottanta, inizi l'era del se-quenziamento dei genomi, i ricercatori pensavano di poter tro-vare quali geni producono i diversi organismi grazie alla cono-scenza di tutte le basi del DNA che compongono un genoma.Ora la nostra visione cambiata, grazie a una fondamentalesorpresa: la genomica comparata mette in evidenza non tantogeni diversi tra i vari organismi, quanto piuttosto una grandeconservazione di intere famiglie geniche.

In altre parole, emerso che ci che fadi una rana una rana o di una mosca unamosca ha poco a che vedere con la pre-senza di geni specifici dell'uno o dell'altroorganismo: in realt, determinato dalmodo in cui regolata l'espressione deglistessi geni presenti nei diversi organismi.Inoltre, il semplice numero dei geni non in rapporto con la complessit degli orga-nismi, cos come intuitivamente possiamovalutarla: il moscerino della frutta Dro-sophila melanogaster ha meno geni delvermicello nematode Caenorhabditis ele-gans (geni, peraltro, molto simili, omolo-ghi). Insomma, gran parte della vita ani-male sul pianeta Terra impiega in diffe-renti modi la stessa collezione (serie) dibase di geni per produrre organismi mol-to diversi grazie alla modulazione dell'e-spressione di quei geni. Ai fini della di-versit animale, quando e dove (anatomi-camente) un gene si attiva nel corso dellosviluppo di un organismo pi rilevantedella sostituzione di un amminoacido inuna sua proteina.

Da questo tipo di considerazioni nasce l'esigenza di conosce-re la composizione e il significato funzionale del DNA regolati-vo, di quel DNA, cio, che non codifica per proteine e che a vol-te ancora definito DNA spazzatura o DNA ignorante oDNA egoista, poich il suo ruolo si pone al di fuori di una ri-stretta visione gene-centrica.

r-he cos' un genomaIl termine genoma fu coniato nel 1920 da Hans Winkler

(1877-1945), nella versione tedesca genom, mentre studiava lapartenogenesi nelle piante e negli animali, riferendosi a esso co-me l'insieme (quantificabile) dei cromosomi, intesi come i solivettori dei fattori ereditari.

La quasi totalit dei genomi composta di DNA. Solo pochivirus hanni genomi costituiti da RNA. I genomi si presentano indiverse dimensioni (GS, da genome size), e i GS aumentano gros-so modo con l'evolversi dei taxa zoologici, variando negli euca-rioti da meno di 10 Mbp (milioni di coppie di basi) a pi di100.000 Mbp (si veda la figura in alto), anche se questo aumentonon si correla bene con l'aumento della complessit degli orga-nismi (per esempio, vertebrati = massima complessit). Infatti ilGS umano, con circa tre miliardi di coppie di basi, simile aquello di molti anfibi, rettili, crostacei e insetti; il GS dei tritoni addirittura di circa 15 miliardi di coppie di basi, come quello dialcuni pesci cartilaginei e di alcuni protozoi. Se le dimensioni dei

Ora che disponiamo di una buona quantit di genomicompletamente sequenziati, il dato pi sorprendenteche emerge non costituito dalle differenze, quantodalle somiglianze tra le composizioni dei diversi genomi. Nasce cos l'esigenza di conoscere la composizionee il significato funzionale del DNA regolativo, che non codificaper proteine, per affrontare lo studio dei fenomeni biologicidello sviluppo degli organismi e della loro evoluzioneal di fuori di una ristretta visione gene-centrica. Varie modalit e diversi meccanismi molecolari produconoun continuo rimaneggiamento della composizionee dell'organizzazione dei genomi, a partire da proprietmetaboliche intrinseche alle sequenze di DNA. In tal modo, i genomi si plasmano su diverse dimensionifisiche e su diversi corredi di DNA ripetitivo a significatoregolativo capaci di modulare variamente l'espressionedei geni che codificano proteine. Viene cos generata una grande diversit geneticache si traduce in variabilit fenotipica selezionatadal mondo darwiniano nella variabilit biologica di specieanimali e vegetali.

GLI AUTORI

CARLO ALBERTO REDI docente di zoologia all'Universit di Pavia.Si occupa di citochimica del DNA, dello sviluppo e della differen-ziazione delle cellule germinali e del loro impiego per saggi di eco-tossicologia.SILVIA GARAGNA insegna biologia dello sviluppo all'Universit diPavia, dove si dedica allo studio dei processi gannetogenetici edelle prime fasi dello sviluppo in diversi modelli animali.MAURIZIO ZUCCOTTI insegna istologia ed embriologia all'Univer-sit di Parma. Assieme a Ryuzo Yanagimachi, dell'Universit diHawaii, ha sviluppato gli studi che hanno portato, nel 1998, alladonazione della topolina Cumulina.

IL GENOMA DEL PESCEPALLA GIAPPONESE(Fugu rubripes),contiene un numerodi geni simile a quelloumano, ma solopochissimi dei suoigeni sono dotatidi lunghi introni.Nel disegno in basso,i due principalimeccanismimolecolari diduplicazione genica.

genomi sono cos diverse, la loro compo-sizione simile, e il genoma umano permolti aspetti un buon modello dei genomidegli eucarioti. Una rassegna della suacomposizione e organizzazione gi statapresentata (si veda L'altro genoma, in LeScienze n. 421, settembre 2002); qui ri-cordiamo i dati di base utili per capire co-me evolvono i genomi e per attuare con-fronti con quelli degli altri taxa animali

il genoma umano composto da circatre miliardi di coppie di basi distribuite inmolecole lineari di DNA, la pi corta di55 Mbp e la pi lunga di 250 Mbp, conte-nute nei 24 diversi cromosomi (22 auto-somi e due cromosomi sessuali). Ciascunadelle circa 10 13-10 15 cellule (un milionedi miliardi !) che compongono il corpoumano contiene una copia del genoma(l'unica eccezione rappresentata da cel-lule terminalmente differenziate quali iglobuli rossi, privi di nucleo). Il genomaumano contiene circa 30.000 geni, checostituiscono meno del due per cento del-le sue dimensioni; il restante 98 per cento composto da diverse classi di DNA, lecui variazioni quantitative sono responsa-bili dei diversi GS tra i taxa animali Que-sto tipo di DNA sempre presente in tutti igenomi studiati, anche se a volte in quan-tit ridotte, e ci depone a favore di unsuo significato funzionale, per quanto an-cora poco svelato.

Oggi si riconosce che gli elementi diDNA ripetitivo interagiscono con i geniche si trovano nelle vicinanze e possonoessere integrati nelle sequenze codificantiper proteine. Le sequenze di DNA che locompongono hanno in comune la carat-teristica strutturale di presentare sempreripetizioni di una sequenza di basi pi omeno lunga (il monomero di ripetizio-ne), sebbene il grado di ripetizione possavariare (alto, medio, basso e ripetizioniuniche). Si possono distinguere sequenzeripetute che si trovano intersperse (sparse)nel genoma, o sequenze che sono rag-gruppate in serie, in tandem. Le modalitattraverso cui si originano le sequenze ri-petute si basano su diversi meccanismimolecolari. Questi meccanismi sono sem-pre attivi, e originano variazioni quanti-tative delle varie famiglie di DNA ripetiti-vo, promuovendo cos un costante rima-neggiamento, (turnover) della composi-zione qualitativa e quantitativa del geno-ma. La loro azione differenziale contri-buisce alla diversificazione e all'evoluzio-ne dei genomi dei diversi taxa animali.

Il turnover de,Due sono i principali meccanismi mo-

lecolari che assicurano la genesi delle fa-miglie di DNA ripetuto: il crossing overineguale e la trasposizione di sequenze di

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b ia

L1 inserzione L1 inversione

3' trasduzione 5' trasduzione

Delezione

e

U6RNA

f 1=1Trans 1->

I

SINE

U6/L1 chimera

Ricombinazione omologa illegittima

C

N 7Ricombinazione

illegittima

h

DNA dette mobili. 11 primo origina sequenze disposte in tandemo duplicazioni di interi segmenti cromosomici, pi o meno lun-ghi; si originano cos i mini e i microsatelliti (circa il tre percento del genoma), blocchi di DNA ripetitivo il cui monomero ripetuto in tandem poich gli eventi di duplicazione che lo han-no prodotto si sono verificati con una successione lineare. Il se-condo origina sequenze di DNA ripetitivo intersperse qua e lnel genoma.

crossing over ineguale il meccanismo pi attivo ed effica-ce nel generare cambiamenti nel numero di geni per duplicazio-ne di singoli geni o di interi segmenti cromosomici. La risoluzio-ne di un appaiamento cromosomico non perfettamente simme-trico porta alla formazione di un cromosoma con un segmentodi DNA in pi (duplicato) mentre l'omologo erediter un seg-mento in meno (deleto). Se l'evento si ripete pi volte a carico diuna certa sequenza, in un certo cromosoma si origina un sitoche porta segmenti di DNA ripetuti in tandem. Nel corso deltempo si possono poi accumulare mutazioni nelle sequenze ri-petute cos generate. Lo studio del tasso di divergenza nucleoti-dica nelle sequenze ripetute permette una stima del tempo pas-sato dall'origine della duplicazione: duplicazioni recenti sarannocaratterizzate da una alta omologia di sequenza, quelle pi anti-che da un minor grado di omologia. Una serie di duplicazionigeniche e divergenze nelle sequenze nucleotidiche quella chenel corso di milioni di anni ha portato un ancestrale gene per laglobina - la parte proteica dell'emoglobina - a diversificarsi ne-gli attuali geni della globina alfa (sul cromosoma 16) e dellaglobina beta (cromosoma 11).

La trasposizione invece il movimento di una sequenza diDNA, detta elemento genetico mobile o trasposone, da un sito aun altro di una molecola di DNA, capace di generare famigliedi DNA ripetuto intersperse qua e l nel genoma. La trasposi-zione pu avvenire in modo diretto o indiretto (retrotrasposi-zione); e in quest'ultimo caso richiede l'intermediazione di mo-lecole di RNA. La trasposizione pu generare nuove copie ditrasposoni (replicativa) o semplicementespostare il sito di integrazione dell'ele-mento mobile (conservativa).

Le sequenze intersperse nel genomaappartengono a due grandi famiglie, iDNA trasposoni e gli RNA trasposoni, oretroelementi. Questi ultimi sono a lorovolta distinti in LTR (Long Terminal Re-peat) trasposoni o retrotrasposoni e non-LTR trasposoni o retroposoni dei tipo SI-NE (Short Interspersed Nucleotide Ele-ment) o LINE (Long Interspersed Nucleo-tide Element: si veda lo schema in alto).

I DNA trasposoni (tre per cento del ge-noma umano) sono stati i primi elementimobili scoperti agli inizi degli anni cin-quanta da Barbara McClintock, premiatacon il Nobel nel 1983 appunto per lascoperta degli elementi genetici mobilinel mais. chiaro per che la scoperta stata a lungo ignorata dalla comunitscientifica; ci sono voluti trent'anni per realizzarne la rilevanzaai fini della nostra comprensione del funzionamento dei geno-mi. La capacit di trasposizione diretta da un sito all'altro delgenoma dovuta al fatto che all'interno della sequenza di DNAche costituisce il DNA trasposone si trovano i geni che codifica-no per gli enzimi (trasposasi) necessari al taglio e alla reintegra-zione dell'intero elemento genetico.

Ci assicura ai DNA trasposoni anche la capacit di trasferir-si dal genoma di un organismo a quello di un altro, ovvero direalizzare il trasferimento genico orizzontale: un DNA trasposo-

5 LTR gag poi env 3' LTR

illio- I 1110-

5' LTR

Retrovirus

gag pol 3' LTR

010.- I o-

pol

LTR retrotrasposoni

ORF1 ORF2

>I i Il i AAAAAA 1100.Non - LTR retroposoni

pol III

(LINE)

(SINE)A B AAAAAANon - LTR retroposoni

I RETROVIRUS SONO AGENTI INFETTIVI che sfruttano lunghe sequenzenucleotidiche poste agli estremi 3' e 5' del proprio genoma (LTR) perfornire segnali capaci di far trascrivere RNA di tre proteine coinvolte nellaretrotrasposizione: gag (antigeni di specificit), poi (trascrittasiinversa), env (proteine dell'involucro virale). Il loro RNA genomico convertito in una molecola di DNA prima dell'integrazione nel genomadell'ospite. I retrotrasposoni LTR hanno una struttura simile a quella deiretrovirus, solo mancano del gene env, e quindi non sono capaci diprodurre particelle infettive in grado di lasciare la cellula. I retrotrasposoninon-LTR, per esempio quelli della famiglia LINE, usano un promotore dellaRNA polimerasi II per trascrivere RNA che codifica per due proteine: ORF1per una proteina di legame con l'RNA e ORF2 per una endonucleasie per la trascrittasi inversa. Quelli della famiglia SINE impieganoun promotore per la RNA polimerasi III (A e B) per produrre un piccolo RNAcapace di cooptare l'attivit di retrotrascrizione di elementi LINE.

ne chiamato mariner (lungo 1250 bp) si ritrova in diversi taxaanimali, dalla Drosophila melanogaster all'uomo. I retroelemen-ti si spostano e si moltiplicano grazie a un meccanismo detto diretrotrasposizione, che si attua in tre passaggi: a) la produzio-ne di una copia di mRNA del trasposone nel corso del regolareprocesso di trascrizione del DNA; b) la conversione della copiadi RNA in una molecola di DNA per opera di un enzima chia-mato trascrittasi inversa, il cui gene di solito presente all'inter-no della sequenza di DNA che costituisce il retroelemento; c) lacopia di DNA del retroelemento si integra il pi delle volte nello

stesso cromosoma, nello stesso sito, ove si trova la copia origi-nale del retroelemento. Il risultato finale la produzione di duecopie del trasposone, a volte in siti diversi del genoma. Le fami-glie di retroelementi pi rappresentate nel genoma umano, 16per cento e 10 per cento rispettivamente, sono le sequenze Li (ditipo LINE) e quelle Alu (di tipo SINE; cos chiamate perch pre-sentano siti di taglio per l'enzima Alu I). Quelle LTR costituisco-no l'otto per cento del genoma, e hanno una struttura nucleoti-dica molto simile a quella dei retrovirus (il pi noto dei quali 11-11V, responsabile dell'AIDS) con lunghe sequenze di ripetizio-ne alle estremit del retroelemento.

Le sequenze neoduplicate possono spontaneamente acquisirefunzionalit genica, dare origine a nuovi geni, tramite un pro-cesso che si dice di esonizzazione (trasformazione in esoni disequenze ripetute); questo fenomeno accade di frequente nellesequenze Alu. Se ci accade, la proteina prodotta dall'esone Alupu acquisire una nuova funzione fisiologica, a volte in gradodi favorire l'adattabilit dell'organismo, mentre la proteina codi-ficata dall'esone originale continua a svolgere il proprio ruolofisiologico. Sequenze ritenute ignoranti sono quindi in grado diinfluire sull'espressione genica e sulla diversit genetica di unapopolazione, fattore quest'ultimo su cui si basa l'impianto con-cettuale darwiniano per spiegare l'evoluzione delle specie.

Le sequenze SINE costituiscono circa il 14 per cento del geno-ma, e sono prevalentemente localizzate in regioni ricche di geni edi basi GC. probabile che derivino dalle sequenze LINE di tipoLi. Le sequenze Li, localizzate in regioni povere di geni e di basiGC, rappresentano circa il 20 per cento del genoma, e sono unadelle 12 famiglie di non-LTR retroposoni (da sola ne costituiscecirca 1'80 per cento) dotate di una grande attivit di rimaneggia-

DIVERSI RIMANEGGIAMENTI DEL GENOMA dovutia retroelementi: a) inserzione in un nuovo sitogenomico di un elemento L1 troncato, pibreve; b) inserzione con inversione di unsegmento dell'elemento L1; c) inserzione in unnuovo sito con trasduzione di piccole porzionigenomiche; d) inserzione di un elemento L1 condelezione di sequenze genomiche; e) durantel'inserzione, altri RNA possono essere integrati;f) elementi SINE possono inserirsi grazie allamacchina enzimatica di L1; g) duplicazioni edelezioni cromosomiche per crossingoverineguale; h) elementi mobili possono generareeventi di ricombinazione illegittima.A fronte: con 15 miliardi di coppie di basi,il genoma dei tritoni ha una dimensione cinquevolte maggiore di quello umano.

PER APPROFONDIREDOVER G., How genomic and develop-menta! dynamics affect evolutionaryprocesses, in BioEssays, n. 22, pp.1153-1159, 2000.BONCINELLI E., Biologia dello sviluppo,Carocci Editore, 2001.REDI C. A., GARAGNA S., ZUCCOTTI M., L'al-tro genoma, in Le Scienze n. 409, pp.36-42, settembre 2002.SHAPIRO J. A., A 21 st century view ofevolution. in Journal of Biological Phy-sics, n. 28, pp. 745-764, 2002.GOULD S. J., La struttura della teoria del-l'evoluzione, Codice Edizioni, 2003.

mento del genoma. I tipi di DNA ora ricordati sono anche chia-mati DNA intergenico, e rappresentano circa il 75 per cento delgenoma. Il 25 per cento circa di DNA genico quasi totalmenterappresentato da introni (23 per cento), considerando che solocirca il due per cento del genoma codifica per proteine e l'unoper cento costituto da pseudogeni. La comparazione della com-posizione di genomi appartenenti a diversi taxa animali permet-ter di chiarire ulteriormente i meccanismi di amplificazione edelezione degli elementi di DNA ripetitivo e come essi siano ingrado di generare variabilit funzionale che si esprime in diver-sit genetica della popolazione, una diversit suscettibile di sele-zione (ed qui che entra in scena il mondo darwiniano)

Identificare il genoma vertebrato essenziale potrebbe aiutarea risolvere problemi cruciali in biologia. Fugu rubripes, il pescepalla giapponese, ha un genoma di dimensioni ridotte, ma unnumero di geni stimato simile a quello umano. 11 genoma di Fu-gu contiene solo pochissimi geni dotati di lunghi introni, mentrecirca un quarto del genoma umano costituito di sequenze in--Ironiche non codificanti. Circa il 10 per cento delle sequenze diDNA del pesce palla sono di tipo ripetitivo, e ci suggerisce cheanche il pi piccolo genoma dei vertebrati richieda un minimo diDNA ripetitivo per regolare correttamente l'espressione genica.

Scolpire il genomaLe sequenze di DNA ripetitivo sono il miglior candidato per

costituire l'elemento fisico capace di collegare il mondo del nu-cleo (il genoma, il livello molecolare) con quello extra-nucleo(l'ambiente, il livello sovracellulare). Il loro studio permetter dicapire come si attui il dialogo tra i segnali che la complessit

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PICCOLO MEGLIO. La piccola dimensionedel genoma pi adatta a soddisfare leesigenze metaboliche del volo, comedimostra il caso del genoma dei pipistrelli.

dell'ambiente in grado di rappresentare ed il genoma. Si fasempre pi strada l'idea che esistano dei sistemi di ingegneriagenetica naturali, basati su sistemi di trasduzione dei segnaliextragenomici (extracellulari, ambientali in senso lato) al geno-ma, capaci di provocare rimaneggiamenti nella composizionedei genomi stessi. Diversi esempi sostengono questa visione. Ilrimaneggiamento del genoma del mais in risposta a genomeshock e le funzioni cataboliche inducibili in Escherichia coliconfermano l'esistenza di sistemi genomici capaci di integrare isegnali ambientali. Anche le risposte di ricerca della luce e di fu-ga dall'ombra nelle piante (Arabidopsis thaliana), risposte me-diate dai fitocromi, si basano su elementi ripetitivi con capacitregolatoria capaci di rispondere direttamente a specifici segnaliambientali. Un altro chiaro esempio del dialogo esistente tra idue mondi il recentissimo dato che la retrotrasposizione di ele-menti Alu nell'uomo pu essere indotta dalla esposizione all'e-toposide (uno xenobionte inibitore della topoisomerasi II) ed mediata da elementi LINE. Il fatto che la retrotrasposizione dielementi Alu possa essere indotta da agenti genotossici unaprova che i rimaneggiamenti del genoma possono essere scate-nati anche da segnali ambientali: le conseguenti variazioni ge-nomiche entrano quindi nel mondo darwiniano

La dimensione stessa del genoma, imponendo vincoli fisici al-le dimensioni cellulari, pu avere un ruolo di collegamento tra idue mondi, e quindi un significato informazionale: quantosembrano suggerire i piccoli genomi dei pipistrelli. Essi sono do-vuti alle variazioni quantitative delle sequenze ripetitive non co-dificanti, poco rappresentate nei genomi di tutti i pipistrelli. Poi-ch le dimensioni del genoma si correlano positivamente con ilvolume nucleare e cellulare, genomi piccoli sono pi adatti per

soddisfare le esigenze metaboliche richieste dal volo, prima fratutte la necessit di scambi gassosi altamente efficienti per l'ossi-geno e l'anidride carbonica (mediati dalla membrana cellulare,che in una cellula piccola presenta un rapporto superficie/volu-me a favore della superficie). A conferma di questo, gli uccellivolatori hanno genomi pi piccoli di quelli corridori.

Da tutti questi dati emerge chiaro il concetto che le sequenzedi DNA ripetitivo non sono inutili, e oggi meglio riferirisi a es-se come a un vero e proprio scalpello genomico, capace dimodellare il genoma conferendogli la capacit di rispondere anuove richieste funzionali, quali quelle che un organismo puincontrare nell'esplorare nuove nicchie ecologiche o quelle chesorgono dal mutamento continuo dell'ambiente. Le variazioninella composizione e nell'organizzazione del genoma (cos comesono prodotte incessantemente dal metabolismo del DNA) ven-gono cos esposte al mondo darwiniano: solo quelle variazioniche assicurano vantaggiose propriet fenotipiche saranno sele-zionate a favore e quindi conservate nel genoma (grazie a unmeccanismo di selezione tipicamente darwiniano).

Semplificando quanto brevemente esposto, si pu considera-re la composizione e organizzazione del genoma come il pontedi dialogo tra i due mondi, e suggerire che la relazione genoma-sviluppo-fenotipo sia il nuovo paradigma concettuale capace dispiegare in modo pi esauriente lo sviluppo e l'evoluzione deldisegno animale con la comparsa delle diverse specie cos comeoggi le apprezziamo. E ribadire che se anche la generazione del-le novit genomiche non sotto il diretto controllo dei meccani-smi darwiniani, proprio il meccanismo di selezione del fenoti-po pi adatto quello che in ultima analisi controlla la sopravvi-venza delle novit genomiche.

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